Gällande vårdprogram bukspottkörtelcancer

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2014-03-05

6. Symtom, kliniska fynd, diagnostik

Pankreascancer ger vaga och ospecifika symtom vilket bidrar till sen diagnos. Malignitetsgraden är dessutom oberoende av tumörstorlek, så även små tumörer kan uppvisa systemisk sjukdom [26]. Till de tre vanligaste kardinal­symtomen vid debut räknas viktnedgång, smärta och ikterus [27-30]. De kliniska fynden vid debut är få då tumören oftast inte är palpabel, men om gallvägarna är helt obstruerade kan ibland en utspänd gallblåsa palperas (Courvoisiers tecken). Ofrivillig viktnedgång är det vanligaste debut­symtomet, men det är samtidigt mycket ospecifikt. Smärta är vanligast vid tumör i corpus och cauda, och beskrivs som molande i epigastriet, och radierar ofta ut mot ryggen. Vid tumör i caput är ikterus, ofta tillsammans med klåda, det vanligaste symtomet, och kallas ofta ”tyst ikterus” p.g.a. avsaknaden av kolikartad smärta, men är samtidigt förenad med en bättre prognos, då tumörer i caput ger symtom tidigare än mer distalt belägna tumörer [31].

Med tiden kan även ikterus uppstå vid caput- och corpustumörer, men det beror då ofta på levermetastasering. Vid periampullär cancer är ikterus ofta det enda symtomet. Även vid utredning av akut insättande pankreatit utan kända predisponerande faktorer samt vid diabetesdebut utan känd hereditet bör pankreascancer finnas med som differentialdiagnos då detta kan vara debutsymtom. Paramaligna symtom som extrem trötthet, aptitlöshet, ascites, kräkningar och illamående är ofta tecken på spridd sjukdom. 

6.1 Bilddiagnostik

Transabdominell ultraljudundersökning har hög tillgänglighet och låg kostnad och används därför ofta som initial undersökningsmetod vid misstanke om sjukdom i gallvägar och pankreas [32, 33]. Metoden kan förvisso påvisa dilaterade gallvägar, metastaser i levern och tumörer i pankreas men värdet av ultraljud begränsas dock ofta av tekniska faktorer som skymmande tarmgaser, och diagnostiken är starkt undersökarberoende [34]. Att utesluta pankreas­tumör med en transabdominell ultraljudundersökning är svårt och vid klinisk misstanke om pankreastumör bör därför alltid multidetektor datortomografi (DT) utföras.

DT är den metod som ger den mest heltäckande informationen för diagnos och stadieindelning av malignitet i pankreas och är den primära undersöknings­tekniken vid misstanke om pankreascancer [32, 35-37].

DT-tekniken har nästan isotropisk avbildning (minsta undersökta volym­element är lika stort i alla plan), tunna snitt och kort scanningstid som möjliggör 3D och multiplanara rekonstruktioner, även i böjda plan för krökta strukturer som kärl. Därmed kan eventuellt kärlengagemang fastställas med hög säkerhet [38-41]. Undersökningen bör utföras före stentning av gall­vägarna, eftersom ingreppet kan orsaka inflammatoriska förändringar som kan förväxlas med tumörvävnad och eftersom stentar kan ge upphov till störande artefakter [34].

Inför bedömning på multidisciplinär konferens är ett minimikrav att det utförts en inriktad DT-undersökning med tvåfasteknik enligt ett särskilt pankreasprotokoll [37, 42].

Detta innebär scanning i pankreasfas och i venös leverfas. I pankreasfasen är nämligen kontrastskillnaden mellan tumören och det normala pankreas­parenkymet som störst. Däremot är kontrastförstärkningen av de portala venerna och möjligheten att detektera levermetastaser som bäst i den venösa fasen. Det typiska fyndet av en pankreascancer är en i pankreasfasen lågattenuerande, diffust avgränsad expansivitet med dilatation uppströms av pankreas- eller gallgångarna [32, 34, 35, 42]. Även om DT har hög sensitivitet för påvisande av pankreascancer kräver oklara fynd vid DT kompletterande utredning med andra bildgivande metoder. Orsaker till diagnostiska svårigheter kan vara små eller isoattenuerande tumörer, atypiska tumörer samt differentiering mot neuroendokrina tumörer och fokal, kronisk pankreatit [34, 43, 44].

I den mån endoskopisk ultraljudundersökning finns tillgänglig rekommenderas denna undersökning p.g.a. dess dokumenterade förmåga att påvisa små pankreascancrar och p.g.a. möjligheten att karakterisera förändringarna med hjälp av biopsi [32, 45, 46]. Om även endoskopisk ultraljudundersökning skulle vara inkonklusiv är ett logiskt nästa steg att utföra magnetkameraundersökning (MR) [42]. Magnetkameraundersökning har en teoretisk fördel jämfört med DT genom sin högre inneboende mjukdelskontrast [47]. I en studie kunde MR påvisa tumören i 79,2 procent av fallen efter en initial negativ DT [44].

Även positronemissionstomografi (PET-DT) kan vara av värde i den här situationen genom att fynd med högt, fokalt isotopupptag i pankreas tyder på att det finns en tumör [44, 48]. Magnetkameraundersökning har även fördelar vid cystiska tumörer och vid behov av kartläggning av gångsystemen.

”Double-duct sign” (intilliggande strikturer på såväl pankreas som gallgång) talar för malignitet medan det s.k. ”duct penetrating sign” talar för att orsaken till förstoring av caput pancreatis är en fokal kronisk pankreatit snarare än cancer [49, 50]. Även den nya MR-tekniken med diffusionsviktade sekvenser kan vara till hjälp i den här differentialdiagnostiken, men det finns en över­lappning mellan fynden vid cancer och vid inflammatoriska tillstånd [51, 52]. Kontrastförstärkt transabdominellt ultraljud för lokal stadieindelning kan användas som komplement men dess additiva värde är inte klarlagt.

6.1.1 Detektion av metastaser

Spridning till paraceliakala eller paraaortala lymfknutor är lika med metastatisk sjukdom, men konventionella bildgivande metoder har låg specificitet för att diagnostisera förstorade lymfknutor som maligna. Positronemissions­tomografi (PET-DT) kan vara användbart i denna situation eftersom fokalt isotopupptag i lymfkörteln talar starkt för metastas [48]. PET-DT har i övrigt en begränsad roll i den kliniska stadieindelningen, men eftersom det finns studier som pekar på att rutinmässig PET-DT kan vara kostnadseffektiv p.g.a. förmågan att påvisa fjärrmetastaser bör värdet av PET-DT undersökas i prospektiva multicenterstudier [53, 54].

Detektion av levermetastaser är en viktig uppgift för bilddiagnostiken, men ett vanligt problem är att DT inte kan karaktärisera små (< 10 mm) fokala förändringar som benigna eller maligna [55]. Magnetkameraundersökning är användbart i den här situationen och har visats kunna karakterisera mindre än centimeterstora förändringar korrekt i 91,5 procent av fallen [56]. I fall med enstaka och lätt tillgängliga lesioner kan även undersökning med kontrast­förstärkt ultraljud vara ett fullgott alternativ [57, 58]. Peritoneal carcinomatos kan påvisas med DT i avancerade fall men sensitiviteten för små peritoneala metastaser, t.ex. på leverns yta, är låg med alla bildgivande metoder [34].

Trots användande av optimal teknik visar sig mer än 10 procent av patienterna med normala fynd vid preoperativ bilddiagnostik ha små metastaser i levern eller på peritoneum vid laparoskopi eller laparotomi [59, 60]. DT av thorax är den bästa metoden för att påvisa lungmetastaser [61]. Det är dock vanligt med små benigna noduli i lungorna [62]. Det finns en risk att ospecifika noduli diagnostiseras som metastaser, vilket bör undvikas eftersom det kan medföra att patienten undandras en potentiellt kurativ behandling. Det har även noterats att det relativt sällan finns lungmetastaser utan att det samtidigt föreligger andra kontraindikationer mot pankreasresektion [63]. Radiologiskt protokoll – var god se bilaga 2.

6.2 Tumörmarkörer och neuroendokrin screening

Många tumörmarkörer har utvärderats för tidig diagnostik av pankreascancer, men ingen markör har visat tillräckligt hög sensitivitet och specificitet för att kunna användas som screeningverktyg [64, 65]. Cancerantigen 19−9 (CA 19−9) är den tumörmarkör som hittills visat sig vara bäst lämpad för diagnostik av pankreascancer hos patienter med symtom [66, 67]. Alla tumörer uttrycker dock inte CA 19-9 och låga värden utesluter därför inte malignitet. Dessutom kan höga värden förekomma vid alla typer av gallvägsstas [68], vilket minskar den kliniska användbarheten av CA 19-9 som diagnostisk markör. Däremot har CA 19-9 en roll vid monitorering av behandlade patienter för att tidigt diagnostisera recidiv och för att bedöma utfall och prognos efter behandling [69-72] hos patienter med tumörer som initialt uttryckt CA 19-9. För att differentiera mellan en neuroendokrin tumör i pankreas (PNET) och duktal pankreascancer kan Chromogranin A (CgA) användas. CgA är en generell markör för neuroendokrina tumörer [73, 74]

6.3 Endoskopisk diagnostik och biopsi

Endoskopisk retrograd kolangiopankreatografi (ERCP) är primärt inte indicerat vid diagnostik för tumörer, men om man utför ERCP bör borstcytologi utföras, liksom biopsi av synlig tumörvävnad. När det gäller tumörer som är lokalt avancerade eller metastaserade, dvs. där patienten befinner sig i en palliativ situation, kan biopsin tas på enklast möjliga sätt, vanligtvis perkutant av exempelvis en levermetastas. Resekabla tumörer bör inte punkteras preoperativt eftersom malignitet inte kan uteslutas och en cancerdiagnos inte förändrar behandlingen. Det bör endast ske om man misstänker alternativa diagnoser som inte ska opereras (t.ex. autoimmun pankreatit, lymfom) eller sådana som ska få annan behandling innan en eventuell resektion (t.ex. GIST, NET, metastaser) [75].

Hos gränsresekabla tumörer där patienten planeras för kurativt syftande preoperativ onkologisk behandling (s.k. downstaging), med efterföljande resektion vid icke-progredierande sjukdom, är endoskopiskt ultraljudsledd finnålsbiopsi (EUS-FNA) ett bra alternativ för morfologisk diagnostik [76, 77]. Så kallad ”seeding” av tumörceller i biopsikanalen efter EUS-ledd punktion är sällsynt men finns beskriven [78]. Den är dock lägre än vid perkutan punktion [79]. Biopsikanalen tas dessutom vanligtvis bort vid en eventuell senare resektion. Således rekommenderas i första hand EUS-ledd punktion som morfologisk diagnostik inför neoadjuvant terapi eller vid misstänkt differentialdiagnos enligt ovan [80]. Perkutan mellannålspunktion kan övervägas i de fall där EUS-ledd punktion inte ger konklusiv diagnos [81].

6.4 Differentialdiagnostisering

6.4.1 Kronisk pankreatit och autoimmun pankreatit

Den typiska patienten med såväl kronisk pankreatit som autoimmun pankreatit är oftast lätt att känna igen, men ibland är anamnes och utrednings­fynd förvillande lika dem som ses vid pankreascancer.

Vanliga symtom vid kronisk pankreatit är smärta i övre delen av buken med utstrålning till rygg, viktnedgång, diarré, obstruktiv ikterus samt diabetes. Radiologiska undersökningar kan inte alltid skilja sjukdomarna åt, speciellt inte när segmentell kronisk pankreatit föreligger i caput pancreatis, t.ex. vid ”groove pancreatitis”. Typiska röntgenfynd såsom dilaterad pankreasgång, atrofi av parenkymet och förkalkningar, saknas i tidiga stadier av sjukdomen. Bedömningen försvåras av att pankreascancer är vanligare hos patienter med kronisk pankreatit än hos normalbefolkningen. Man måste alltid ha pankreas­cancer i åtanke när anamnes och utredningsfynd inte helt överensstämmer med kronisk pankreatit. Man får heller inte glömma det faktum att en akut pankreatitattack kan vara det första symtomet på pankreascancer.

Autoimmun pankreatit är en benign behandlingsbar, IgG4-associerad sjukdom som även den uppvisar stora likheter med pankreascancer. Smärta, anorexi, viktnedgång samt obstruktiv ikterus är vanliga symtom liksom diabetes. Ca 80 procent av dessa patienter diagnostiseras genom att en tumör i huvudet upptäcks vid bilddiagnostik[82]. Om EUS utförs ses ofta en ”korvliknande” förstoring av pankreas [83]. Höga titrar av IgG4 talar med hög specificitet för autoimmun pankreatit men då sensitiviteten är lägre och sjukdomen kan gå med normala IgG-nivåer ställs i ca hälften av fallen diagnosen med hjälp av cytologi eller px [82]. Över två tredjedelar av patienterna svarar på steroidbehandling [84]. Vid misstanke om autoimmun pankreatit bör patienten föredras på multidisciplinär behandlingskonferens.