Gällande vårdprogram bukspottkörtelcancer

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2014-03-05

9. Behandling

9.1 Kurativt syftande behandling

9.1.1 Preoperativ stentbehandling

Patienter med malign koledokusobstruktion där resektion bedömts som möjlig bör opereras tidigt, eftersom avlastande preoperativ stentbehandling ökar morbiditeten [97, 98]. Preoperativ avlastande stentbehandling reserveras för patienter som får neoadjuvant terapi, har kolangit eller besvärande klåda, eller som inte kan opereras inom rimlig tid. Om endoskopisk retrograd kolangiopankreatografi (ERCP), oavsett indikation, utförs på dessa patienter måste avlastning ske för att förhindra kolangit [99]. Täckta eller icke täckta självexpanderande metallstentar är lika kostnads­effektiva som plastendoproteser. Metallstentar försvårar vanligen inte resektion [100, 101]. PTC-avlastning bör övervägas om ERCP inte går att genomföra [102].

PTC (transhepatisk kolangiografi) ger likvärdig gallvägsavlastning som ERCP men är förenat med lägre lyckandefrekvens, högre morbiditet och högre mortalitet.

Eftersom ERCP och punktion av levern vid PTC kan inducera artefakter som försvårar diagnostik och stadieindelning vid en efterföljande DT/MR, bör adekvat bilddiagnostik göras före eventuell gallvägsavlastning. 

9.1.2 Preoperativ utredning, bedömning och behandling

Rekommendationer

Patienten bedöms som operabel vid:

  • hög funktionsnivå och högst moderata kardiovaskulära riskfaktorer
  • låg funktionsnivå och högst minimala kardiovaskulära riskfaktorer
  • låg funktionsnivå och högst moderata kardiovaskulära riskfaktorer utan några som helst icke-kardiovaskulära funktionsinskränkningar. (⊕⊕)

Den preoperativa utredningen, som avgör om tumören är resektabel, granskas vid en multidisciplinär konferens tillsammans med opererande klinik.

Den preoperativa bedömningen, som fastställer om patienten är operabel, summerar patientens kardiovaskulära riskfaktorer och icke-kardiovaskulära funktionsinskränkningar samt funktionsnivå.

Den preoperativa behandlingen, som kan omfatta onkologisk neoadjuvant terapi och nutritionsbehandling, syftar till att optimera patientens prognos på kort och lång sikt.

Funktionsnivå

Patientens funktionsnivå, som är central vid den preoperativa bedömningen, definieras av vilken fysisk aktivitet patienten klarar.

Vid hög funktionsnivå klarar patienten rask gång, att springa en kortare sträcka, dansa, simma, cykla eller gå två trappor upp.

Vid låg funktionsnivå klarar patienten endast aktiviteter i hemmet, att gå korta sträckor utomhus på plan mark [103].

Icke-kardiovaskulära funktionsinskränkningar

Nedsatt lungfunktion, njurfunktion, diabetes mellitus och reducerad kognitiv förmåga (demens, psykisk sjukdom) vägs in i helhetsbedömningen [104-106].

Till kontraindikationer till operation räknas avancerad levercirrhos eller trombos i vena porta.

Kardiovaskulära riskfaktorer

Till maximala riskfaktorer räknas instabil eller svår angina, hjärtinfarkt för mindre än sex veckor sedan, icke kompenserad hjärtsvikt, signifikanta arytmier och avancerad klaffsjukdom.

Till moderata riskfaktorer räknas ischemisk hjärtsjukdom, hjärtsvikt eller cerebrovaskulär sjukdom.

Till minimala riskfaktorer räknas hjärtrytm annan än sinusrytm, ålder över 70 år samt hypertoni [107, 108].

9.1.3 Kirurgi

9.3.1.1 Klassisk Whipple’s vs. pylorussparande operation

Rekommendation

Inga kliniskt signifikanta skillnader mellan PD och PPPD har observerats varför båda metoderna kan användas. (⊕⊕⊕⊕)

De kurativt syftande standardoperationerna vid periampullär cancer eller pankreascancer är en klassisk Whipple (pankreatoduodenektomi PD) som inkluderar borttagande av del av pankreas, gallblåsan, koledokus, duodenum och distala ventrikeln respektive en pylorussparande pankreatoduodenektomi (PPPD) där ventrikel och pylorus lämnas intakta. 

I en Cochranegenomgång av 1 364 studier (varav sex randomiserade) fann man ingen skillnad mellan ingreppen avseende radikalitet, postoperativa komplikationer eller postoperativt välbefinnande. Studierna var publicerade 2006–2011 och omfattande totalt 465 patienter [109]. Den pylorussparande tekniken tycks medföra kortare operationstid och mindre peroperativ blodförlust [110-112]

9.1.3.2 Teknik för pankreato-gastrointestinal anastomos

Rekommendationer

Ingen av de vanligaste anastomosteknikerna mellan pankreasrest och magtarmkanalen är ingen signifikant bättre eller behäftad med mindre komplikationer än de övriga. (⊕⊕⊕)

Kirurgens erfarenhet med respektive anastomosteknik verkar vara av störst betydelse. (⊕)

Fibrinlim och stent över anastomosen verkar inte minska risken för anastomoskomplikationer. (⊕⊕)

De två dominerande metoderna för anastomos mellan pankreasresten och mag-tarmkanalen vid pankreatoduodenektomi är pankreatojejunostomi (vanligen duct till mucosa-teknik) och pankreatogastrostomi med vissa tekniska variationer inom respektive metod.

Det finns inga övertygande bevis för att någon av metoderna är överlägsen de övriga [113-117]. Kirurgens erfarenhet verkar vara av större betydelse än typen av anastomos. En lovande variant av pankreatojejunostomi är så kallad ”binding pancreatojejunostomy” [118] som dock kräver ytterligare utvärdering innan den kan rekommenderas för rutinbruk. Det finns heller inga övertygande bevis för att fibrinlim [119, 120] eller transanastomotisk pankreasgångstent [121-126] minskar risken för anastomosläckage. I en nyligen publicerad metaanalys kunde heller ingen skillnad påvisas mellan stent eller ingen stent, men man rapporterade en tendens till mindre läckage vid extern anastomosstent jämfört ingen stent [122].

9.1.3.3 Lymfkörteldissektion vid pankreasresektion

Rekommendationer

Standard PD (inklusive alla körtlar i hepatoduodenalligamentet) respektive standard DP rekommenderas. (⊕⊕⊕)

Biopsi av de aorto-cavala körtlarna nedanför vänstra njurven bör tas i stagingsyfte. (⊕)

Omfattningen av lymfkörteldissektion vid pankreasresektion och definitionen på denna är omdiskuterad. Den nu gällande klassifikationen av dissektions­tekniken vid pankreatoduodenektomi (PD) är standard, radikal och utvidgad radikal resektion och vid distal pankreatektomi (PD), standard och radikal resektion [127, 128]. Segmentell venresektion och begränsad resektion av närliggande organ kan också ingå i denna klassifikation.

Standard PD innebär resektion av ventrala och dorsala pankreatoduodenala körtlar samt lymfkörtelstationerna inom högra omfånget av hepatoduodenalligamentet, till höger om art mesenterica superior (SMA) från dess avgång från aorta till avgången för arteria pankreatoduodenale inferior (APDI) en bloc. Dessutom avlägsnas körtlarna vid a hepaticus communis separat.

Radikal PD innebär utöver ovan även resektion av lymfkörtlarna längs art hepaticus communis ner till truncus celiacus, inom vänstra omfånget av hepatoduodenalligamentet, runt hela SMA fram till avgången för APDI samt körtlarna framför och mellan vena cava inferior och aorta från nivån för truncus celiacus ner till art mesenterica inferior (IMA).

Utvidgad PD innebär, utöver ovan, dessutom en mer omfattande retroperitoneal dissektion med resektion av vävnad från ventrala omfånget av aorta och vena cava från diafragmanivå ner till IMA. Då ingår aortocavala körtlar ovan och nedför vänstra njurven/SMA. De aortocavala körtlarna betraktas som distanskörtlar.

Vid jämförelser mellan standardresektion och de mer utvidgade resektionerna kan man inte påvisa några fördelar beträffande långtidsöverlevnad för någon av varianterna. I enstaka studier framkommer i stället en tendens till ökad morbiditet vid utvidgad resektion [129-131]. I praktiken tillämpas ofta en resektionsomfattning mellan standard och radikal resektion där körtlar runt hela omfånget av hepatoduodenalligamentet avlägsnas liksom de aortocavala körtlarna nedanför vänstra njurven. Värdet av dissektion av de senare är omdiskuterad. Körtelmetastaser här verkar vara förenade med försämrad prognos varför dissektion av dessa körtlar kan ha betydelse för tumörstaging [132-134].

Standard DP innebär resektion av körtlar vid truncus celiacus, längs art lienalis, längs corpus-caudas nedre kant och vid mjälthilus inklusive splenektomi. Inte heller vid DP finns vid lokaliserad tumör övertygande bevis för att mer extensiv resektion innebär förbättrad prognos [135-137].

9.1.3.4 Kärlresektion och utvidgad resektion vid pankreaskirurgi

Rekommendationer

Venresektion ska göras vid påvisad eller misstänkt tumörinfiltration. (⊕⊕⊕)

Artärresektion är associerad med hög perioperativ mortalitet och dålig överlevnad och kontraindicerar därmed i princip pankreasresektion. (⊕⊕⊕)

Distal pankreatektomi med resektion av truncus coeliacus respektive pankreasresektion med samtidig multiorganresektion kan göras med låg mortalitet vid högvolymscentra. (⊕⊕)

Patienter med ett gott funktionsstatus och gränsresektabla eller i vissa fall även lokalt avancerade tumörer bör diskuteras på en multidisciplinär konferens vid ett högvolymscenter med erfarenhet av kärlresektion och utvidgad resektion. Inom ramen för prospektiva protokoll kan artärresektion övervägas hos yngre individer med ett gott funktionsstatus. (⊕)

Synkrona metastaser av pankreascancer och periampullär cancer kontraindicerar resektion. (⊕⊕)

Kurativ kirurgi syftar till komplett borttagande av all tumörvävnad (dvs. frånvaro av residualtumör vid resektionsränderna, så kallad R0-resektion) vilket ibland kan kräva kärlresektion eller utvidgad resektion, ibland båda. Syftet är att öka andelen patienter med potentiellt kurativ behandling. Det finns i dag inga prospektiva randomiserade studier, endast retrospektiva observationsstudier [96, 138-140].

Venresektion

Resektion av vena mesenterica superior/vena porta kan i dag vid högvolyms­centra göras med likartad morbiditet och mortalitet som pankreasresektion utan venresektion [141-144]. Komplett resektion uppnås i majoriteten av fallen; notera dock att s.k. mikroskopisk residualtumör (R1) vanligen är underrapporterad [145]. Intraoperativt försvåras bedömningen av peritumoral inflammation som kan te sig som tumörinfiltration. I litteraturen rapporteras sålunda veninväxt i ca 60 procent av resekerade fall [140, 146]. Veninfiltration anses i sig inte vara en negativ prognostisk faktor om inte tumören växer djupare in i eller genom venväggen [147, 148] eller engagerar venen mer än 3 cm [149]. Överlevnaden är jämförbar med icke venresekerade patienter och bättre än palliativ kemoterapi varför det i dag råder konsensus om att venresektion ska göras vid påvisad eller misstänkt tumörinfiltration [139, 140, 146].

Artärresektion

Pankreasresektion med samtidig i artärresektion är behäftad med en kraftigt ökad perioperativ mortalitet (> 5 ggr) och halverad 1-års överlevnad jämfört med motsvarande patienter resekerade med eller utan venresektion [96]. Någon skillnad i R- eller N-stadium har inte observerats men hypotetiskt innebär artärengagemang tumörväxt i periarteriell neural och lymfatisk vävnad vilka utgör systemiska spridningsvägar för cancer [135]. Dock har icke-kontrollerade studier påvisat en signifikant bättre 1- resp. 2-års­överlevnad, inklusive perioperativ mortalitet, hos artärresekerade patienter jämfört med icke-resekerade patienter, dock huvudsakligen på distala resektioner (se nedan) [150-152]. Artärresektion får i princip anses som en kontraindikation för pankreasresektion. Dock kan, hos yngre patienter (under 55 år) med gott funktionsstatus och inom ramen för prospektiva protokoll, pankreasresektion med artärresektion erbjudas på högvolymscentra med erfarenhet av sådana kärlresektioner [96].

Distal pankreatektomi med resektion av truncus coeliacus (DP-TC)

Tumörer i corpus/cauda upptäcks ofta sent och vid ett gränsresektabelt eller lokalt avancerat stadium med inväxt framför allt mot truncus coeliacus och dess grenar. Smärta är vanligt förekommande. Distal splenopankreatektomi med resektion av truncus coeliacus innebär att levern ska försörjas från SMA via pankreasarkaderna och arteria gastroduodenale. Total gastroektomi som beskrevs initialt av Appelby [153], är inte alltid nödvändig [152]. Vid denna procedur har en något förhöjd perioperativ morbiditet men låg mortalitet rapporterats. Medianöverlevanden beskrivs som bättre än vid palliativ behandling och jämförbar med sedvanlig distal splenopankreatektomi. Postoperativ smärtlindring ses hos en mycket hög andel av patienterna. Distal splenopankreatektomi med resektion av truncus coeliacus bör således övervägas hos patienter med ett gott funktionsstatus [150, 152, 154].

Multiorganresektion i samband med pankreaskirurgi

Multiorganresektion (MOR) för att uppnå en R0-situation har beskrivits från högvolymscentra med förhöjd perioperativ morbiditet men låg mortalitet. Överlevnaden har beskrivits som likartad med matchade resektioner utan multiorganresektion [155] och som bättre än efter palliativ bypass [156]. MOR kan övervägas när radikal resektion bedöms vara möjlig och när patienten har ett gott funktionsstatus [135].

Pankreasresektion vid synkron metastaserad (M1) sjukdom

Kirurgisk resektion av metastaserad pankreascancer eller periampullär cancer vid högvolymscentra har visat en acceptabel perioperativ morbiditet och mortalitet samt i dessa selekterade fall en viss förbättrad överlevnad jämfört med levermetastaser generellt. Övertygande överlevnadsvinster har inte redovisats och synkron metastastektomi kan i dag inte rekommenderas [157]. Icke-regional lymfkörtelmetastasering aortocavalt förefaller inte ha en lika ogynnsam prognos varför sådan i dag inte anses som en kontraindikation [138, 158].

Distal pankreatektomi – stapling eller handsydd stängning av transektionsranden?

Rekommendation

Förslutning av transektionsrand mot kvarvarande pankreas efter distal pankreatektomi kan göras antingen med stapling eller för hand med likartad pankreasfistelfrekvens. (⊕⊕⊕)

Hur resektionsranden mot kvarvarande pankreashuvud ska förslutas för att undvika pankreasfistel har debatterats länge. I en nyligen genomförd multicenter-RCT mellan handsydd teknik och stapling på 21 europeiska sjukhus, påvisades ingen skillnad i fistelfrekvens mellan stapling (32 procent) och handsydd (28 procent) förslutning [159]. Även om en nyligen publicerad single-center-RCT påvisat en uppmuntrande låg fistelfrekvens med hjälp av nätförstärkt stapling behöver dessa resultat upprepas innan denna teknik kan rekommenderas generellt [160].

9.1.3.6 Komplikationer vid pankreaskirurgi

Rekommendationer

Postoperativa komplikationer är vanligt vid pankreaskirurgi.(⊕⊕⊕⊕)

Försenad magsäckstömning är den vanligaste komplikationen och denna kan korreleras till långvarig dränanvändning. (⊕⊕⊕)

Dränamylas kan användas för att förutse pankreasläckage. (⊕⊕)

Allvarliga komplikationer är anastomosinsufficens och blödning. Allvarliga blödningar föregås ofta av ”sentinel bleeding.” (⊕⊕)

Omhändertagande av komplikationer kräver en väl fungerande vårdkedja dygnet runt. (⊕)

Postoperativa komplikationer efter pankreaskirurgi är vanliga och inträffar i 30–50 procent av fallen [161, 162]. De vanligaste komplikationerna är fördröjd magsäckstömning (DGE) och infektion i operationssnittet och intraabdominellt. Postoperativa bukinfektioner är mer vanligt vid långvarigt användande av drän och är den vanligaste orsaken till DGE [163, 164].

De mest allvarliga komplikationerna är pankreasanastomosläckage och intraabdominell blödning. Pankreasanastomosläckage är vanligare vid en icke-dilaterad pankreasgång, mjuk pankreas samt högt BMI [165-168]men är oberoende av om anastomosen utförs mot ventrikel eller jejunum.

Vid distal pankreasresektion är förekomsten av pankreasfistel korrelerad till långvarigt användande av drän men inte till metoden för förslutning av pankreasstumpen [159, 169]. Dränamylas kan användas för att förutse pankreasläckage och utvecklingen av fistel [170].

Om octreotid-behandling påskyndar förslutningen av pankreasfistlar är inte helt klarlagt [171, 172]. Behandling av läckage och fistlar bör hanteras av erfarna pankreaskirurger och inkludera aggressivt dränage, adekvat nutritions­stöd och eventuellt kirurgi [173]. Sen postoperativ blödning förekommer hos ca 3 procent och föregås i över hälften av fallen av en så kallad ”sentinel bleeding” som måste undersökas noggrant och där tillgång till angiografisk intervention kan vara av stort värde [174]. Omhändertagande av post­operativa komplikationer kräver en väl fungerande vårdkedja med van personal dygnet runt. 

9.1.3.7 Onkologi – neoadjuvant, preoperativ, adjuvant terapi

Rekommendationer

Neoadjuvant terapi vid pankreascancer rekommenderas inte utanför kliniska studier p.g.a. avsaknad av kontrollerade resultat. (⊕)

Preoperativ onkologisk terapi kan övervägas till patienter med gränsresektabla tumörer och gott allmäntillstånd, men bör utvärderas ytterligare i randomiserade studier. (⊕⊕)

Adjuvant cytostatika efter radikaloperation är klinisk rutin vid pankreascancer och periampullär cancer. (⊕⊕⊕⊕)

Det saknas data från kontrollerade adjuvantstudier vid duodenalcancer. 

Det är inte belagt att lokoregional terapi t.ex. kemoradioterapi, är effektiv vid lokalt avancerad pankreacancer, men terapiformen kan övervägas för till exempel smärtlindring. (⊕⊕)

Neoadjuvant terapi innebär onkologisk behandling före operation för patienter med resektabla pankreastumörer i syfte att nedbringa frekvensen recidiv och förbättra överlevnaden. Strategin är hittills inte utvärderad i kontrollerade studier. Den används rutinmässigt vid ett fåtal centra i världen, exempelvis MD Anderson Cancer Center i USA [175], men rekommenderas inte utanför kliniska studier i Sverige p.g.a. otillräckligt dokumenterad effekt.

Preoperativ terapi, dvs. kemoradioterapi alternativt enbart kemoterapi före resektionsförsök för patienter med gränsresektabla tumörer, har studerats i ett flertal fas 2-studier [176]. Resultaten av dessa antyder att man till rimlig toxicitet uppnår en måttlig andel radikala resektioner och en relativt god medianöverlevnad, och metoderna bör därför utvärderas ytterligare i kontrollerade studier. Då den nyligen presenterade LAP07-studien ej påvisade överlevndasvinst för konsoliderande kemoradioterapi vid lokalt avancerad, icke-resekabla tumörer har det vetenskapliga stödet för behandlingsformen dock försvagats (ASCO 2013). Metoderna bör enbart användas vid centra med stor erfarenhet av radiologisk stadieindelning av pankreastumörer, kemoradioterapi/kemoterapi av övre buktumörer och kirurgi efter onkologisk behandling och framför allt inom ramen för studier.  

Adjuvant terapi, dvs. onkologisk behandling efter radikal operation av primärt resektabla tumörer, kan ges antingen som kemoradioterapi eller enbart kemoterapi.

Postoperativ kemoradioterapi anses i Sverige inte vara standardterapi p.g.a. bristande dokumentation och påtaglig toxicitet. Kemoterapi med antingen gemcitabin [177] eller 5-Fu/lv [178] under sex månader har däremot visat sig vara av värde med en överlevnadsvinst på ca 10 procentenheter. Denna kemo­terapi är också standard efter radikalkirurgi för periampullär cancer [179]. Under ASCO 2013 redovisades också data från Japan där drogen S-1 jämförts mot standard gemcitabin och utfallit som mer effektiv än standardarmen. På grund av etniska skillnader avseende toxicitet och eventuellt i effektivitet, så bör S-1 dock utvärderas också i en västerländsk population innan den introduceras som ny standard.

Flera svenska kliniker deltar i den pågående ESPAC-4-studien, som jämför sex månaders adjuvant monoterapi (gemcitabin) med kombinationen gemcitabin/capecitabin efter radikal kirurgi för pankreascancer eller periampullär cancer. Patienter bör tillfrågas om deltagande i denna studie, som har som mål att ytterligare förbättra prognosen.

 Man bör följa patienterna noggrant under den adjuvanta terapin via en fast vårdkontakt (patientansvarig sjuksköterska eller läkare) och ge nutritions­behandling med hjälp av dietist, för att minimera toxicitet och undvika behandlingsrelaterad mortalitet. Det saknas kontrollerade studier om värdet av adjuvant terapi vid duodenalcancer, varför detta inte rekommenderas rutinmässigt i Sverige.

9.2 Palliativ tumörspecifik behandling

9.2.1 Palliativ kirurgi vid icke resektabel tumör

 

 

 

Rekommendationer

Om patienten är irresektabel vid explorativ laparotomi kan kirurgisk gallvägsavlastning vara att föredra, eftersom den ger färre problem med recidiv av ikterus och kräver färre reinterventioner än endoskopisk
stent. (⊕⊕)

Hepaticojejunostomi är att föredra framför kolecystojejunostomi, eftersom den ger effektivare gallvägsavlastning. (⊕⊕)

Profylaktisk gastrojejunostomi (GJ) bör göras vid lång förväntad överlevnad, medan endoskopisk duodenalstent vid ev. senare behov kan vara ett gott alternativ vid kort förväntad överlevnad. (⊕)

Tillägg av profylaktisk gastrojejunostomi (GJ) ökar inte den postoperativa morbiditeten eller mortaliteten. (⊕)

 

Då det vid operation visar sig att tumören inte är resektabel kan palliativ kirurgi övervägas för patienter med en förväntad överlevnad som är längre än genomsnittet. Faktorer som indikerar förkortad överlevnad inkluderar lever­metastaser, ASA klass 3 eller WHO klass 3–4 [180, 181]. När förväntad överlevnad väntas överstiga 6 månader kan bypasskirurgi för gallvägar och duodenum vara att föredra framför endoskopisk åtgärd [182-184]. Profylaktisk gastrojejunostomi bör utföras [185, 186]. Gallvägsanastomosen ska göras till hepaticus communis alternativt till koledokus och inte till gallblåsan [187].

9.2.1.1 Palliativa åtgärder vid explorativ laparotomi

Gallvägsavlastning

Även med modern diagnostik finner man irresektabel sjukdom hos 8−33 procent av de patienter som laparotomeras med sikte på kurativ operation [184], och dessa har oftast behov av åtgärd mot ikterus och eventuell gastric outlet obstruktion (GOO). För patienter med en lång förväntad överlevnad ger kirurgisk gallvägsavlastning färre problem med recidiv av ikterus som kräver reintervention än endoskopisk stent [188]. Faktorer som indikerar kort överlevnad är levermetastaser, ASA klass 3 eller WHO klass 3–4 [180, 181]. För patienter med en förväntad överlevnad längre än sex månader kan bypasskirurgi för gallvägar och duodenum vara att föredra [182, 183, 189]. Hepaticojejunostomi är att föredra framför kolecystojejunostomi eftersom den ger effektivare gallvägsavlastning [187, 190].

Duodenalobstruktion

Det har föreslagits att gallvägsavlastning alltid ska kombineras med profylaktisk gastrojejunostomi (GJ) vid lång förväntad överlevnad, eftersom upp till 28 procent senare utvecklar GOO [185, 185, 190-195]. Tillägg av GJ till gallvägsavlastning ökar inte den postoperativa morbiditeten eller mortaliteten [185, 192, 193], och den har visats minska incidensen av senare GOO [185, 192]. Ett problem med GJ är dock bristande effekt och symtom­lindring hos upp till en tredjedel av patienterna [185, 192]. En alternativ strategi, särskilt vid kort förväntad överlevnad, är att bara avlasta de patienter som har en överhängande risk för GOO. Duodenal stent är ett alternativ, för de patienter som senare utvecklar GOO [194-197]. Stentöverlevnaden är dock relativt kort, cirka 3 månader, och objektiva data saknas avseende Quality of life (QoL), och stentfunktion [198, 199]. Randomiserade jämförelser mellan GJ och endoskopisk stent saknas också [199], men icke-randomiserade data talar för att stent är ett fullgott alternativ [194, 200-203].

9.2.1.2 Endoskopi            

Ikterus, ERC plaststent eller metallstent

Vid behov av gallvägsavlastning för symtomgivande ikterus är ERCP med inläggande av stent i ductus koledokus förstahandsval [204]. Om patientens förväntade överlevnad är mindre än 4 månader kan man välja en endoprotes av plast [205, 206]. Vid längre förväntad patientöverlevnad bör metallstent väljas [207]. Vid val av plastendoproteser bör man välja endoprotes av polyetylen med en diameter på 10 Fr [206, 208]. Viss modifikation (yta, avsaknad av sidohål etcetera, kan eventuellt förlänga plastendoprotesens funktion [209]. Försök att med antibiotika och ursodeoxycholsyra förlänga endoprotesens funktion har inte varit framgångsrika [210]. Täckta och icke-täckta metallstentar med diameter på 10 mm uppvisar samma stentöverlevnad [211]. Metallstentar med mindre lumen har kortare stentöverlevnad [212] och bör om möjligt undvikas.

PTC

Lyckad perkutan transhepatisk kolangiografi (PTC) ger likvärdig gallvägs­avlastning som endoskopisk retrograd kolangiopankreatografi (ERCP) men är förenlig med lägre lyckandefrekvens, högre morbiditet och mortalitet [102]. PTC-avlastning bör övervägas om ERCP inte går att genomföra. Om PTC utförs bör man sträva efter samtidig inläggning av metallstent.

Duodenal obstruktion

Om patienten har ventrikelretention på grund av duodenalobstruktion är läggande av en duodenalstent att föredra framför operativ gastroentero­anastomos om överlevnaden är kort [198, 199]. Endoskopisk stentbehandling innebär kortare sjukhusvistelse, mindre kostnader och mindre morbiditet jämfört med operativ avlastning [213]. Självexpanderande stentar finns både för anläggande genom endoskopet (”Through the scope” = TTS) och vid sidan av endoskopet (”Over the wire” = OTW). Hållpunkter finns som talar för att TTS-stentar är att föredra [213]. Om man bedömer att det finns risk för tumörpåverkan på ductus koledokus, bör man överväga stentning av gallgången innan duodenalstenten sätts.

För gastrojejunostomi se nästa stycke om explorativ laparotomi.

Om inte stentbehandling av duodenalobstruktionen kan genomföras är en PEG (Perkutan Endoskopisk gastrostomi), satt i avlastande syfte, ett mycket bra palliativt alternativ. Man bör välja den tillgängliga PEG:en med störst lumendiameter [214].

Smärta

Smärtan vid pankreascancer är vanligen inte åtgärdbar med endoskopi. Undantag är smärta beroende på ocklusion av pankreasgången. Det har i vissa fall visats att smärtan, åtminstone delvis, kan åtgärdas med stentning av pankreas.

Coeliakusblockad ger inte sällan framgångsrik smärtlindring. Detta kan utföras med hjälp av endoskopiskt ultraljud [215, 216].

9.2.2 Palliativ onkologisk behandling

Rekommendationer

Systemisk cytostatikaterapi i palliativt syfte är klinisk rutin vid lokalt avancerad eller metastatisk pankreascancer, (⊕⊕⊕) och kan också övervägas vid periampullär cancer eller duodenalcancer.

Lokal palliativ strålbehandling kan rekommenderas vid exempelvis smärtande skelettmetastaser eller hotande kutant tumörgenombrott. (⊕⊕⊕⊕)

 

Onkologi – lokalt avancerad tumör, systemisk sjukdom

Flertalet av patienterna som insjuknar i pankreascancer har en tumör som inte är tillgänglig för kirurgi. De viktigaste insatserna för dessa är s.k. ”best supportive care” (BSC), t.ex. via anslutning till avancerad hemsjukvård, och att patienterna erbjuds en fast vårdkontakt (PAS/PAL) på den ansvariga kliniken.

Lokalt avancerad pankreascancer 

Det är inte belagt att patienter med lokalt avancerade tumörer, t.ex. omfattande överväxt på regionala kärl, har en fördel av lokoregional terapi, dvs. kemoradioterapi [217]. Metoden kan övervägas om patienten har svårbehandlade smärttillstånd p.g.a. tumörinväxt i exempelvis plexus coeliacus. Resultatet från den nyligen avslutade europeiska LAP07-studien påvisade ingen överlevnadsvinst för tillägget av kemoradioterapi eller erlotinib för gruppen som helhet, varför dessa terapier rutinmässigt inte ska erbjudas denna patientgrupp.  

Systemiskt spridd pankreascancer

Ett flertal mindre, kontrollerade studier har påvisat en kliniskt betydelsefull överlevnadsvinst och en längre bibehållen livskvalitet för patienter som erhöll palliativ cytostatika än kontrollgrupperna som enbart erbjöds BSC [218]. Behandlingen rekommenderas därför i Sverige till patienter som har avancerad cancersjukdom och är i kliniskt gott skick. Ett stort antal studier har undersökt om nyttan av kombinationscytostatika är större än för monoterapi, utan att detta tidigare har kunnat beläggas [219]. Det väckte därför stort intresse när de första kontrollerade data om effekten av trippletten FOLFIRINOX [220] på respons och överlevnad presenterades 2010 (mer än 3 månaders överlevnadsvinst jämfört med gemcitabin-monoterapi). Dessvärre är detta behandlingsalternativ behäftat med påtaglig toxicitet varför förstahandsrekommendationen till normalpatienten fortfarande är, i fallande ordning, gemcitabin, 5-Fu/lv eller capecitabin [221] som monoterapi, eller deltagande i en av många pågående utvärderingarna av nya läkemedel. För patienter som är bärare av BRCA [222] eller PALB2-mutationer [223] kan platinumtillägg övervägas och till symtomfria och mycket behandlingsmotiverade kombinationen gemcitabin/capecitabin [224] eller den tidigare omnämnda FOLFIRINOX-trippletten. Användandet av FOLFIRINOX i rutinsjukvården bör i nuläget begränsas till centra med stor erfarenhet av administration av högdoscytostatika och med en högt utvecklad logistik för akut omhändertagande av patienter med svår toxicitet. Den första presentationen av MPACT-studien, som utvärderat nab-paklitaxel, talar för att också denna drog kan komma att spela en roll vid pankreascancer (GI-ASCO 2013). Ett flertal av de nyare läkemedlen, s.k. targeted therapies, är redan utvärderade vid pankreastumörer utan påvisad nytta för denna sjukdomstyp, som t.ex. TKI, EGFR- och VEGFR-hämmare.

Få patienter är lämpliga kandidater för andralinjesterapi, men det finns visst stöd för att för att erbjuda oxaliplatin/5-Fu/lv efter gemcitabinsvikt, för dem som trots sjukdomsprogress fortsatt har ett gott allmäntillstånd [225]. Behandlingseffekt och toxicitet ska alltid följas noggrant vid systemisk terapi av spridd cancer och behandlingen ska avbrytas eller modifieras vid uttalad toxicitet, behandlingssvikt eller tumörprogress.

Kontrollerade data för behandling av avancerat periampullärt adenocarcinom är begränsade. För opåverkade och behandlingsmotiverade patienter kan kombinationen gemcitabin/platinum-analog vara ett förstahandsval [226], men ofta rekommenderas dessa patienter att starta med en relativt atoxisk monoterapi (gemcitabin; 5-Fu/lv eller capecitabin). 

Kontrollerade data för palliativ terapi saknas helt för avancerad duodenal­cancer. I första hand behandlas dessa med cytostatika som vid spridd koloncancer.

Lokal strålbehandling kan rekommenderas vid t.ex. smärtande skelett­metastaser eller hotande tumörgenombrott.

9.3 Organisation av cancerbehandlingen - nivåstrukturering

Rekommendationer

Det föreligger ett omvänt förhållande mellan sjukhusvolym och postoperativ mortalitet respektive långtidsöverlevnad. (⊕⊕⊕)

Sjukhusvolym är en strukturell egenskap som speglar sjukhusets samlade erfarenhet och kompetens där kirurgens erfarenhet och mängdträning är en viktig faktor för resultatet. (⊕⊕⊕)

Det är i dag oklart vilken minsta volym per år som rekommenderas, men om ett center för behandling av pankreascancer och periampullär cancer rekommenderas ett upptagningsområde på 2-4 miljoner invånare skulle detta innebära åtminstone 50** pankreasingrepp per år. (⊕)

** Ca 1 200 fall per år i Sverige varav cirka 20 % är resektabla = 240/9 milj =           ~25 st /miljon.

Pankreaskirurgi är tekniskt krävande och associerad med en betydande postoperativ morbiditet med därtill behäftad mortalitet. Registerstudier under de senaste åren från USA och Europa talar för att högre volymer i verksamheten kan förbättra resultaten avseende mortalitet men även överlevnad. Således har centra med större volymer av ingrepp lägre postoperativ mortalitet [227-235] och bättre långtidsöverlevnad [236, 237] än institutioner med ett mindre antal ingrepp per år. En viktig faktor är den individuella kirurgens erfarenhet och tekniska mängdträning, och flera studier framhåller detta som en dominerande faktor [238-240]. Data tyder på att det krävs ca 60 ingrepp för att uppnå expertis, men kirurgens resultat fortsätter att förbättras under karriären [241]. Även den perioperativa handläggningen är en viktig förklaring till bättre resultat; centra med högre volym tycks intervenera mer aktivt mot postoperativa komplikationer, där av lägre mortalitet [242, 243].

Det finns även andra mer svårvärderade faktorer som också påverkar resultaten [244-246]. Det föreligger en kontinuerlig utveckling mot bättre utfall med högre volymer och genom kategorisering av dessa volymer har man använt begreppet högvolymscentra i olika studier, som exempelvis mer än 20–25 resektioner per år i Nederländerna [230, 233]. Det är i dag oklart vilken volym per år som ska rekommenderas dvs. var kurvan planar ut och större volymer inte ger ytterligare mortalitets- eller överlevnadsvinster. Noteras bör att volym inte ska ses som en formell indikator på kvalitet utan snarare en som strukturell egenskap dvs. i urvalet av patienter, preoperativ tumörstaging (och senare patologisk analys), det kirurgiska teamets kompetens samt multidisciplinärt postoperativt omhändertagande inom intensivvård, interventionell radiologi, endoskopi med flera, dvs. hela sjukhusets samlade erfarenhet och kompetens [247]

En utvärdering av en rikstäckande centralisering av pankreatduodenektomier i Nederländerna har påvisat minskad sjukhusmortalitet som sannolikt kan minska ytterligare genom denna fortsatta process [248]. Konsekvensen av ovanstående har blivit att flera länder arbetar för att skapa ”Centers-of-excellence” med ett upptagningsområde på 2–4 miljoner invånare, där navet i verksamheten är en multidisciplinär terapikonferens [233, 249, 250].

Utöver detta kan man förmoda att tumörer som exempelvis gränsresektabel eller lokalavancerad cancer, där kärl- eller multiorganresektioner kan vara indicerade, sannolikt kräver än större upptagningsområden. I detta sammanhang är det viktigt att poängtera att majoriteten av patienterna befinner sig i en palliativ situation där närhet till vård, omsorg och anhöriga är av stor vikt. Nivåstrukturering gäller således alla delar av vården och är ett begrepp som har lyfts fram inför implementeringen av den nationella cancerstrategin i Sverige. Vad som ska göras var och av vem är viktiga frågor som behöver besvaras inom en snar framtid [251].