Gällande vårdprogram matstrups- ooch magsäckscancer

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2012-03-23

13. Endoskopisk behandling av höggradig dysplasi och intramukosal cancer

Av Anders Edebo, Göteborg

Endoskopiska resektioner/ablationer av slemhinna

Vid utformandet av denna behandlingsöversikt för endoskopisk behandling av höggradig dysplasi och intramukosal cancer i esofagus och ventrikel har ej några prospektiva randomiserade och kontrollerade studier mellan endoskopisk och kirurgisk behandling kunnat påträffas vid litteraturgenomgång. Nedanstående behandlingsöversikt baseras därför huvudsakligen på retrospektiva och fall-kontroll studier. 

Neoplastiska förändringar i gastrointestinal kanalen anges som ytliga när det endoskopiska utseende talar för att invasivitetsdjupet är begränsat till mukosa eller submukosa. Initialt utvecklade the Japanese Gastric Cancer Association en klassificering mellan typ 1-5 för avancerad cancer i magsäcken. Senare kompletterades denna med typ 0 för ytlig cancer. Typ 0 är ytterligare indelad i upphöjda (0-I), flacka (0-II) och nedsänkta (0-III) förändringar. Typ 0-I och 0-II är ytterligare subindelade i 0-Ip och 0-Is respektive 0-IIa, 0-IIb och 0-IIc. Endoskopisk klassificering av en förändring kan bestå av en kombination av ovanstående beroende på dess utseende. I retrospektiva studier på resektionsmaterial har man värderat risken för submukosal invasion vid de olika subtyperna av ytliga neoplastiska förändringar. Vid typ 0-I är diametern på förändringen avgörande för submukosal invasion. För typ 0-II ökar risken vid lätt nedsänkta förändringar och hos typ 0-III är denna risk hög [328].

Figur 12. Endoskopisk klassificering av tumörförändringar. 

figur 12

Endoskopisk behandling av tidiga neoplastiska förändringar i övre GI-kanalen kan utföras på principiellt 2 olika sätt dvs. resektion eller ablation. Vid resektion avlägsnas ett ytligt slemhinnestycke medtagande slemhinna ned till submukosanivå genom s.k. endoskopisk mukosa resektion (EMR) eller endoskopisk submukosal dissektion (ESD) och medför därför även möjlighet till PAD. De ablativa teknikerna innebär istället destruktion av de ytliga slemhinnelagren genom tillförsel av energi av olika modaliteter. Gemensamt för bägge teknikerna är att om läkningsprocessen därefter sker i en syrafri miljö restitueras ordinarie slemhinnetyp som dock i esofagus är ett enklare skivepitel utan förekomst av körtelstrukturer.

Endoskopisk behandling av höggradig dysplasi (HGD) eller intramucosal cancer (IMC) i esofagus

Vid Barrett esofagus med svår dysplasi eller intramukosal cancer har esofagektomi varit den behandlingsmetod som allmänt rekommenderats. Esofagektomi är dock ett ingrepp som medför betydande morbiditet och även viss mortalitet och nyligen publicerade data talar för en mer nyanserad bild. De patienter som diskuterats i litteraturen avseende lokal endoskopisk behandling har varit höggradig dysplasi och intramukosal cancer (T1m1-m3). Det kan vara svårt eller omöjligt att särskilja dem i en initial tångbiopsi men de förefaller bete sig biologiskt lika med låg risk för utveckling av lymfkörtel metastaser (1,3 %) [329]. Vid ytlig submukosal invasion (T1sm1) uppskattas lymfkörtel metastas risken till 0-8 % medan vid djupare invasion (T1sm2-3) är denna betydligt högre (26-67 %). Andra histopatologiska faktorer av betydelse för lymfkörtelmetastas risk är även differentieringsgrad samt invasion av lymfkärl [330, 331]. 

Tidigare studier har visat förekomst av synkront adenocarcinom i esofagusresektat om ca 40 % hos patienter som preoperativt erhållit diagnosen HGD [332, 333], men dessa siffror förefaller övervärderade utan frekvensen submukosalt invaderande cancer uppfattas enligt nyligen publicerade data vara ca 12,7 % [334]. 

Även vid höggradig dysplasi eller ytlig cancer av skivepitel typ förekommer såväl synkron som metakron cancer [335]. Endoskopisk behandling av mukosala cancrar har uppvisat 5-års överlevnad på upp till 95 % med mycket ringa lymfkörtelmetastas risk för T1m1-2 cancer [336]. 

Esofagektomi har tidigare uppfattats erbjuda möjlighet till komplett avlägsnande av metaplastisk slemhinna men nyligen påvisades recidiv av metaplastisk slemhinna efter resektion hos ca 18 % [337].

Endoskopisk behandling i esofagus kan ske genom resektion eller ablation. Endoskopisk mukosaresektion där slemhinnestycken upp till drygt 2 cm diameter avlägsnas med diatermislynga kan utföras på flera olika sätt. För utbredda neoplastiska lesioner utan invasivitet har man i Japan även utvecklat en endoskopisk submukosal dissektionsteknik (ESD). Det recesserade materialet som erhålles vid EMR eller ESD innebär bättre möjlighet till stadieindelning av den neoplastiska förändring avseende såväl lokal utbredning som invasivitet baserat på det större och oftast mindre skadade material som en sådan makro biopsi innebär. Ingreppet är ej heller särskilt invasivt och utesluter inte heller andra möjligheter till definitiv behandling [338]. Ell et al har publicerat resultatet av 100 konsekutiva EMR genomförda pga. höggradig dysplasi, intramukosal eller låg-risk Barrett cancer. Man redovisar i denna artikel fullständig lokal remission i 99 % med uppföljningstid på 36,7 månader samt enbart 11 fall med lindrigare komplikation i form av blödning [339]. 

Ablativa endoskopiska tekniker innebär att slemhinna destrueras lokalt. Deras säkerhet vid avlägsnande av höggradig dysplasi eller tidig cancer är avhängigt penetrationsdjupet. Vid ablativa åtgärder för tidig cancer i Barrett slemhinna har man sett att under det restituerade skivepitelet har djupa körtlar funnits kvar ur vilka adenocarcinom utvecklats.Det finns principiellt 3 olika former av ablativa metoder: 1: Termisk destruktion med laser, multipolär elektrokoagulation (MPEC), argon plasma koagulation (APC) och radiofrekvens ablation (RFA) 2: Kryoterapi 3: Fotodynamisk terapi (PDT). 

Frekvensen kvarvarande metaplasi efter endoskopiska behandlingsalternativ varierar dock betydligt mellan de olika metoderna enligt tillgängliga uppföljningsserier. 

Eradikationsfrekvensen är särskilt betydelsefull då patienter som redan påvisats med HGD eller tidig cancer har en ökad risk för ytterligare malign transformation i kvarvarande metaplastisk slemhinna. Schnell har visat att risken för cancerutveckling från HGD efter ett år var 16 % i en grupp på 75 patienter som följdes under 7 år [340]. May har också visat att i en grupp av 115 patienter med HGD eller tidig cancer utvecklade 30 % metakron cancer efter endoskopisk lokalbehandling utfört med EMR, PDT eller APC under 34 månaders uppföljning [341]. I flera rapporter diskuteras risken för att särskilt PDT medför ökad risk för kvarvarande djup körtel vävnad (buried glands) under det nybildade skivepitelet och invasiv cancer utveckling finns rapporterad. I senare rapporter anses dock dessa begravda körtlar vara förenad med låg malign potential och kan atrofiera med tiden [342]. I en sham-kontrollerad och randomiserad multicenterstudie mellan radiofrekvensablation eller sham behandling visade Shaheen att RFA var associerat med en hög frekvens komplett avlägsnande av både metaplasi och dysplasi samt minskad risk för progress av sjukdomen och dessutom med endast ett fåtal allvarliga biverkningar [343].
Flera författare har därför föreslagit kombinationsbehandling med EMR för korrekt stadieindelning och därefter uppföljande ablation för minskande av risk för metakron cancer utveckling [344]. 

Endoskopisk terapi har huvudsakligen rapporterats vara effektiv och säker. De vanligaste komplikationerna vid EMR består av smärta, blödning och perforation men även strikturering av esofagus. Smärtan som oftast är av molande karaktär kan dämpas genom potent syrahämning när ingreppet har skett i övre GI-kanalen. Blödning kan vara fördröjd och uppstå upp till 12 timmar postoperativt men stillas oftast genom diatermi eller applicering av clips. Stora perforationer kan kräva operativ åtgärd men mindre har även kunnat slutas med anbringande av klipps eller stent [345, 346]. Strikturrisken beskrivs vara störst vid cirkumferentiell EMR men om behandling utförs i flera seanser där ej hela cirkumferensen tas vid samma tillfälle beskrivs risken som låg [347, 348]. Ablativa tekniker är också förenade med samma komplikationsbild där dock strikturrisken synes vara den övervägande om än i låg frekvens. Vad gäller PDT finns det visat att det ablativa djupet kan variera avsevärt i olika lokaler hos samma individ och samma behandling vilket således kan vara en källa till utveckling av strikturer (djup ablation) och kvarstående djupa körtlar (ytlig ablation). RFA beskrivs också associerat med strikturrisk om än i låg frekvens [343]. Uppkomna strikturer har generellt kunnat behandlas endoskopiskt med gott resultat. PDT har också rapporterats vara förenat med fotosensitisering. 

Sammanfattningsvis för alla olika typer av ablativa terapier i esofagus, men sannolikt även vid behandling av dysplasier eller tidiga cancrar i andra organ, är att kvarvarande slemhinna kan innehålla dysplastisk vävnad samt körtelslemhinna kan kvarligga under restituerat epitel varför dessa patienter ändå måste fortsätta i kontroll program innan prospektiva studier kunnat motivera ett annat förhållningssätt [349].

Greenstein har i en register studie på 166 patienter jämfört sjukdomsspecifik överlevnad med hjälp av Kaplan-Meier och multivariat Cox-regression hos patienter som erhållit endoskopisk behandling med obehandlade patienter och funnit förbättrad 4-års överlevnad avseende esofaguscancer i den endoskopiskt behandlade gruppen på 84 % jämfört 64 % [350]. 

Dessvärre finns i nuläget ej några randomiserade och kontrollerade studier publicerade som jämför endoskopisk behandling med kirurgi för behandling av tidig cancer eller höggradig dysplasi i esofagus. Det finns enbart sex retrospektiva och icke randomiserade studier som jämför överlevnad efter esofagektomi med endoskopisk behandling (PDT, PDT+EMR, kryo, APC) uppföljning 17 – 60 månader utan signifikant skillnad i överlevnad trots selektions bias. De som behandlats endoskopiskt i dessa studier har uppvisat en tendens till högre ålder och man har i en studie även angivit att endoskopisk behandling initialt reserverades för patienter som är dåliga kirurgiska kandidater [333, 351-355].

Endoskopisk behandling av tidig cancer i ventrikel

Endoskopisk behandling av tidig cancer i ventrikeln har utförts i Japan under drygt 30 år och tillgängliga behandlingsresultat härstammar företrädesvis från studier utförda i Asiatiska länder. Trots denna långa behandlingstradition föreligger ej några randomiserade kontrollerade studier mellan endoskopisk och kirurgiskt resektiv behandling som stöd för detta förhållningssätt. Nedanstående sammanställning baseras därför på publicerade restrospektiva undersökningar och fall-kontroll studier.

Histopatologiska data från resektionsmaterial vid tidig ventrikel cancer har visat på låg förekomst av metastatiska förändringar vilket tolkats som att gastrektomi för avlägsnade av regionala lymfkörtelstationer inte alltid är nödvändigt [356]. I en studie på resektionsmaterial från 1196 patienter med pre-operativ förekomst av endast en enskild intramukosal cancer fann man med multivariat analys att risken för lymfkörtel metastasering var 0,36 % om riskfaktorerna <57 års ålder, makroskopiskt nedsänkt tumör-typ, tumör >30 mm diam, lågt differentierad grad, histologisk ulceration av tumören och histologisk lymfkärlsinvasion undveks [357]. 

The Japanese Gastric Cancer Association fastställde 1998 baserat på tumörens utseende och utbredning kriterier för endoskopisk behandling av tidig cancer i ventrikeln [358, 359]. 1. Högt till medelhögt differentierad cancer. 2. Tumör <20 mm diameter vid upphöjd typ. 3. Tumör <10 mm diameter vid flack typ. 4. Ej förekomst av ulceration. 5. Invasion begränsad till mukosa [359]. Dessa strikta kriterier har dock börjat ifrågasättas baserat på resultat från en studie av Gotoda där man studerat förekomsten av lymfkörtel metastaser hos 5265 patienter som genomgått gastrektomi med lymfkörtel dissektion. Man fann i denna studie att inga lymfkörtelmetastaser kunde ses hos någon av de 1230 patienterna med högt differentierad intramukosal cancer och <30 mm diameter oberoende av om ulceration förelåg samt ej heller hos någon av de 929 patienterna utan ulceration oberoende av storlek. Lymfkörtel metastaser sågs ej heller vid de adenocarcinom med <30 mm diameter som invaderade <500 mm i submukosan [356]. 

I en retrospektiv studie av Uedo på 124 patienter som genomgått endoskopisk resektion inkluderade enligt kriterierna från the Japanese Gastric Cancer Association sågs en sjukdomsspecifik fem- och tioårs överlevnad på 99 % [360]. 

I en fransk studie från 1999 rapporteras att frekvensen av komplett recesserade små intramukosala tumörer varierar mellan 70-90 % medan vid större diameter (21-40 mm) var den kompletta resektionsfrekvens endast ca 46 % [361] även om man med kompletterande resektion och uppföljande endoskopi med biopsi ej kunde fastställa någon kvarvarande tumörsjukdom. På senare år har sedermera rapporterats att ESD minskar risken för lokal kvarvarande eller recidiverande tumörförekomst jämfört med EMR [362]. 

Femårsöverlevnaden vid tidig ventrikelcancer i Japan rapporteras vara ca 90 % oberoende av om gastrektomi och fullständig utrymning av primära och sekundära lymkörtelstationer eller om endoskopisk mukosa resektion utförts [338]. 

Efter genomförd endoskopisk behandling rekommenderas till skillnad från efter kirurgisk resektion fortsatt endoskopisk surveillance för upptäckt av metakron cancerutveckling var 6:e månad under 5 år eller var 3:e-6:e månad första året och därefter årligen upp till 5 års tid [363, 364]. 

Komplikationer i samband med EMR i ventrikeln anses låga och består av blödningar eller perforation. Blödningsfrekvens respektive perforationsfrekvens i samband med ingrepp rapporteras mellan 1,2–20,5 % respektive 0,4-5,2 % med ökande frekvens vid större förändringar och piecemeal resektioner. En RCT jämförande pre-operativ behandling med och utan PPI indikerade minskad blödningsfrekvens och snabbare sår läkning efter EMR under pågående behandling [365]. I en 10 års uppföljning av 1832 behandlade patienter hade inga terapiassocierade dödsfall rapporterats [358]. 

Retrospektiva uppföljningsstudier jämförande EMR och kirurgisk behandling har visat liknande resultat. I en retrospektiv studie av Fukase rapporteras Kaplan-Meier beräknad överlevnad initialt efter 10 års uppföljning och senare även efter 20 års uppföljning. Man beskriver där 5-års överlevnad hos patienter yngre än 65 år i EMR-gruppen på 92,8 % jämfört med kirurgi på 100 % medan 10-års överlevnaden var 92,8 % respektive 91,7 %. Hos patienter äldre än 65 år var 5-års överlevnaden i EMR-gruppen 80,8 % jämfört med kirurgiskt opererade på 100 % medan 10-års överlevnaden var 80,8 % respektive 75,0 %. Vid 20-års uppföljning kvarstod samma trend. Liknande resultat har beskrivits även av Kim et al Nishida [366] har visat att endoskopisk behandling har uppvisat bättre resultat hos patienter äldre än 75 år jämfört med kirurgisk behandling efter 2 år men närmast identiska resultat efter 3 års uppföljning [367]. 

Faktaruta

Kriterier för endoskopisk behandling av tidig cancer i esofagus och ventrikel:

  • Vid höggradig dysplasi i esofagus eller ventrikel
  • Vid intramukosal cancer om följande kriterier är uppfyllda:

Esofagus

  • Paris 0-I, 0-IIa & 0-IIb
  • M1-M3 adenocarcinom
  • M1-M2 skivepitelcarcinom
  • Högt eller meddelhögt differentierad cancer
  • Avsaknad av lymfkärlsinvasion

Ventrikel

  • Paris 0-I, 0-IIa <20mm & 0-IIb <10mm
  • M1-M3 adenocarcinom
  • Högt eller medelhögt differentierad cancer
  • Avsaknad av lymfkärlsinvasion