Gällande vårdprogram akut myeloisk leukemi (AML)

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2016-09-13

10. Akut Promyelocytleukemi (APL) Page

APL skiljer sig från övriga AML subtyper dels patogenetiskt genom förekomsten av fusionsgenen PML-RARA som kodar fusionsproteinet PML-RARA, dels genom att behandlingsresultaten har genomgått en dramatisk förbättring under de senaste decennierna. Förbättringen sammanhänger med introduktionen av all-trans-retinoic acid (ATRA) och arseniktrioxid (ATO) vid behandling av APL.

Samtliga patienter med konstaterad t(15;17) bör erbjudas remissionssyftande behandling. Hög ålder är ingen kontraindikation då behandlingsalternativ med rimlig toxicitet finns tillgängliga (+++).

Val av initial behandling styrs av riskgrupp. Enligt gällande riskindelning vid APL indelas patienterna enligt följande (”Sanz risk”):

  • Lågrisk: LPK≤10; TPK>40
  • Intermediärrisk: LPK≤10; TPK<40
  • Högrisk: LPK>10 oavsett TPK

Denna riskindelning har i huvudsak förlorat sin relevans i ATO-eran eftersom låg- och intermediärrisk nu nästan alltid hanteras som en grupp. Den gamla indelningen i tre riskgrupper är dock fortfarande i bruk och har därför använts i detta vårdprogram. En framtida riskindelning kommer sannolikt att separera APL i två grupper, lågrisk (även benämnd standardrisk) och högrisk baserat på om LPK är under eller över 10x109/L vid diagnos.

Beträffande handläggning av APL som diagnostiseras under graviditet - se 11.5 AML som debuterar under graviditet.

10.1 Hög tidig dödlighet vid APL

I takt med att behandlingsresultaten förbättrats dramatiskt vid APL så är nu ”tidig död” den dominerande dödsorsaken. I det svenska populationsbaserade registermaterialet är akutmortaliteten (död inom 30 dagar från diagnos) 20 % för patienter <60 år (14 % < 40 år) respektive > 50 % hos patienter > 60 år. PETHEMA-gruppen visar, i ett mer selekterat material, att minst 3 % av alla APL-patienter dör av blödning innan terapi har hunnit startas och ytterligare 2 % under första behandlingsveckan (71). Detta illustrerar vikten av tidigt insatta åtgärder för att normalisera koagulopatin, framförallt genom trombocyttransfusioner och fibrinogenkoncentrat alt. plasma, samtidigt som APL-specifik terapi startas (++). Patienter med leukocytos löper högst risk för komplikationer, främst p. g. a. koagulopati.

10.2 Akut omhändertagande vid misstanke om APL

P.g.a. den initialt höga mortalitet i framförallt i blödningar ska patienten handläggas som en ”medical emergency” så snart diagnosen APL misstänks. Patienten bör snarast möjligt remitteras till hematologisk enhet med tillgång till hematologijour dygnet-runt; se även 22. Underlag för nivåstrukturering. Vid behov bör intensivvårdsavdelning kontaktas.

Rekommendationer:

  • Vid minsta kliniska misstanke om APL ska behandling med ATRA startas omedelbart (++++). Vesanoid® finns som akutförpackning på alla större apotek/hematologienheter. När APL uteslutits kan ATRA terapi avslutas och standardbehandling av AML med cytostatika fortsätta.
  • Tidiga insatser för normalisering av koagulopati kan vara livräddande. Behandling med fibrinogenkoncentrat (t ex Riastap 2 gram iv) eller färskfrusen plasma ska pågå tills alla tecken på koagulopati försvunnit och målvärdet för fibrinogen skall då vara > 1,5 g/L(+++). Vid svår koagulopati ges fibrinogenkoncentrat (Riastap®) 2 gram iv
  • Vid koagulopati kontrolleras blodstatus och koagulationsstatus (PK, APTT, fibrinogen, TPK) 2-4 gånger varje dygn
  • Trombocytvärdet får under induktionsbehandlingsfasen aldrig ligga < 30 vilket säkrat uppnås via ett målvärde på > 50 så länge det finns tecken på koagulopati (+++).
  • Vid manifest koagulopati bör kontakt med intensivvårdsavdelning övervägas
  • Vi avråder från leukaferes (++)
  • Varken lågmolekylärt heparin eller fibrinolyshämmare har någon dokumenterad effekt vad gäller att förebygga APL-relaterad koagulopati (+).
  • För patienter där steroidterapi inte ges profylaktiskt ska detta omedelbart påbörjas vid misstanke om APL-differentieringssyndrom (DS) (++).
  • DS ska misstänkas vid dyspné, lunginfiltrat, feber, snabb viktuppgång, pleura- eller perikardvätska, och njurinsufficiens i samband med ATRA- eller ATO. För detaljer, v.g. se 10.5.2 Differentieringssyndrom.

10.3 Behandlingsval - bakgrund

Vi rekommenderar arseniktrioxid (ATO) i kombination med ATRA som första linjens behandling vid låg- och intermediärrisk APL (LPK ≤10) (+++).

Detta ställningstagande är främst baserat på två randomiserade studier som jämför ATRA+ATO med traditionell antracyklinbaserad APL-behandling (72, 73). I bakgrunden finns även en ett flertal fas II-studier samt erfarenheterna med ATO vid relapsbehandling där ATO sedan en tid utgjort förstahandsval.

Den första randomiserade cytostatikafria studien, den paneuropeiska studien av Le Coco et al med ATRA+ATO vid låg- och intermediärrisk APL, var utformad som en non-inferiority studie där experimentarmen (ATRA+ATO) visade sig minst lika effektiv som den traditionella baserad på ATRA och idarubicin (AIDA) samtidigt som benmärgstoxicitet, infektionsinsjuknande och behov av sjukhusvård var mindre (73). Även event-free survival och totalöverlevnad har visat sig vara bättre med ATRA+ATO (74).

Under 2015 kom resultaten från den andra randomiserade studien, en engelsk MRC-studie, som visar liknande resultat med signifikant lägre återfallsfrekvens och bättre molekylärt svar med ATRA+ATO (72). I denna studie gavs ATO i huvudsak 2 gånger per vecka i stället för 5 dagar i veckan som i Lo Coco-protokollet. MRCs ATO-schema innebär fördelar genom att det är enklare för patienten och ger mindre levertoxicitet, färre öppenvårdsbesök och lägre läkemedelskostnader. Vi baserar därför de nya svenska riktlinjerna för låg- och intermediärrisk på MRC -protokollet.

Observera att till skillnad från tidigare svenska vårdprogram rekommenderar vi inte längre underhållsbehandling vid låg- /intermediärrisk-APL.

Till skillnad från den paneuropeiska studien, som endast inkluderade låg-och intermediärrisk-APL, omfattade MRC-studien även högriskpatienter (LPK>10). Antalet hög-risk patienter i MRC-studien var dock litet och dessa patienter gavs gemtuzumab ozogamicin. Vinsterna med ATRA+ATO i denna patientgrupp var mindre tydliga. Detta sammantaget gör att vi här inte primärt rekommenderar ATO-baserad behandling för högriskpatienterna. Den ansökan som läkemedelsföretaget TEVA lämnat in till de europeiska läkemedelsmyndigheterna för ett godkännande av ATO vid tidigare obehandlad APL omfattar också endast icke-högrisksjukdom.

Rekommendation:
För högriskpatienterna rekommenderar vi i första hand inklusion i den europeiska högriskstudien APOLLO, som studerar värdet av ATO vid högrisk-APL, och i andra hand ett välbeprövat högriskprotokoll (AIDA) med cytostatika och ATRA.

APOLLO-studien beräknas för Sveriges del starta i början av 2017. Svensk huvudprövare för studien är Sören Lehmann Uppsala. Mer information – se även AML-gruppens hemsida.

För högriskpatienter som p.g.a. ålder och komorbiditet inte bedöms lämpliga för intensivbehandling och/eller behandling med antracykliner, måste individuell bedömning göras, gärna i kontakt med regionala eller nationella AML- representanter. I denna situation kan man överväga ett ATRA+ATO-baserat protokoll men med initialt tillägg av några doser idarubicin som i en australiensisk studie (75).

Den toxicitet man sett med ATO vid de studier där det getts som primärbehandling har dominerats av QT-tidsförlängning och levertoxicitet. Hantering av dessa biverkningar beskrivs under punkt 10.5 Understödjande vård vid APL. Vissa frågetecken kvarstår runt behandling med ATO av äldre och sköra patienter där det ännu finns relativt lite data. ATO-protokollen framträder i studierna ändock som betydligt mindre toxiska än motsvarande cytostatika-baserade protokoll.

10.4 Rekommenderade behandlingsregimer vid APL

Figur nr 7. Sammanfattande rekommendation för behandling vid APL

Figur nr 7. Sammanfattande rekommendation för behandling vid APL

10.4.1 Induktions- och konsolideringsbehandling vid APL, Lpk ≤10 (låg- och intermediärrisk) (ATRA+ATO)

Figur 8. Induktionsbehandling vid APL (låg- och intermediärrisk)

Figur 8. Induktionsbehandling vid APL (låg- och intermediärrisk)

Induktion (8 veckor)

Dag 1 – uppnådd CR (max dag 60):   ATRA 45 mg/m2 po delat på 2 doser dagligen (avrunda dos uppåt till jämnt 10 mg)
Dag 1-5:  ATO 0,30 mg/kg iv x 1 (på 2 tim)
Dag 8, 11, 15, 18, 22, 25, 29, 32, 36, 39, 43, 46, 50 och 53: ATO 0,25 mg/kg iv x 1 (på 2 tim); dvs 2 ggr vecka under 7 veckor)

Hos patienter vars LPK stiger efter behandlingsstart rekommenderas tillägg av Hydroxyurea po (se under 10.5.4 Leukocytos vid ATO+ATRA).

Vid låg-/intermediärrisk-APL rekommenderar vi DS-profylax med med prednison från dag 1 till 21 till patienter med Lpk > 5x109/L vid diagnos. Hög observans avseende symtom på differentieringssyndrom under denna del av behandlingen; se även under 10.5.2 Differentieringssyndrom.

Benmärgsundersökning (endast morfologisk bedömning) rekommenderas dag 28 och sedan veckovis tills uppnådd CR. Om CR inte uppnåtts vid dag 60, kontakta regionalt eller nationellt AML-ansvarig. Molekylär bedömning görs inte förrän avslutad konsolideringsbehandling (se under 10.6.1 Komplett remission).

Figur 9. Konsolidering 1-3 vid APL (låg- och intermediärrisk)

Figur 9. Konsolidering 1-3 vid APL (låg- och intermediärrisk)

Konsolidering 1, 2 och 3 (ny konsolideringskur ges var 8:e vecka, d.v.s. dag 57 = dag 1 i nästa kur)

Dag 1-14:   ATRA 45 mg/m2 po delat på 2 doser dagligen
Dag 29-42  ATRA 45 mg/m2 po delat på 2 doser dagligen
Dag 1-5   ATO 0,30 mg/kg iv x 1 (på 2 tim)
Dag 8, 11 ATO 0,25 mg/kg iv x 1 (på 2 tim)
Dag 15,18  ATO 0,25 mg/kg iv x 1 (på 2 tim)
Dag 22,25   ATO 0,25 mg/kg iv x 1 (på 2 tim)

Detta innebär att under konsolidering 1-3 ges:

  • Vecka 1 ATO i 5 dagar och vecka 2-4 ATO 2 dagar/vecka.
  • Vecka 1-2 och vecka 5-6 ATRA dagligen.
  • Vecka 7-8 behandlingsuppehåll.

Figur 10. Avlutande konsolidering vid APL (låg- och intermediärrisk)

Figur 10. Avlutande konsolidering vid APL (låg- och intermediärrisk)

Konsolidering 4. Påbörjas dag 57 räknat från start av konsolidering nr 3. Innehåller endast en ATRA-cykel)

Dag 1-14: ATRA 45 mg/m2 po delat på 2 doser dagligen
Dag 1-5   ATO 0,30 mg/kg iv x 1 (på 2 tim)
Dag 8, 11 ATO 0,25 mg/kg iv x 1 (på 2 tim)
Dag 15,18  ATO 0,25 mg/kg iv x 1 (på 2 tim)
Dag 22,25   ATO 0,25 mg/kg iv x 1 (på 2 tim)

Behandlingen avslutas efter dag 25 i 4:e konsolideringen.

Sammanfattningsvis omfattar hela behandlingen totalt 36 veckor (induktion = 8 veckor, konsolidering 1-3 = 24 veckor, konsolidering 4 = 4 veckor). Ingen underhållsbehandling ges.

Efter avslutad APL-behandling rekommenderar vi BM-undersökning med morfologi, immunfenotypning och RT-PCR för PML/RARA.

10.4.2 Induktions- och konsolideringsbehandling vid APL, Lpk >10 (högrisk)

Överväg i första hand inklusion i APOLLO-studien. Vid tiden för dessa riktlinjers tillkomst (september 2016) är det ännu inte klart vilka centra i Sverige som kommer att delta i studien. Kontakta regional eller nationell AML-ansvarig för uppdatering om studiens status! Observera att de första tre behandlingsdagarna i APOLLO-studien är identiska med AIDA-protokollet. Inklusion i APOLLO är alltså möjlig om man givit max 3 dagar ATRA och max 2 doser idarubicin.

Om inklusion i APOLLO-studien inte är möjlig - behandla med AIDA-protokoll enligt nedan.

För äldre patienter som inte bedöms klara intensiv cytostatikabehandling och/eller antracykliner får en individuell bedömning göras i samråd med regional eller nationell AML representant. Ett attraktivt alternativ om patienten anses klara en lägre dos idarubicin är att behandla enligt det australienska protokollet där ATRA+ATO ges men med tillägg initialt av idarubicin (75).

Figur 11.Behandlingsöversikt AIDA-protokoll

Figur 11. Behandlingsöversikt AIDA-protokoll

IDA: idarubicin, MTZ: mitoxantrone, 6-MP: 6-merkaptopurin, MTX. metotrexat

Figur 12.Induktion enligt AIDA-protokoll

10.4.2 Figur 12. Induktion enligt AIDA-protokoll
Dag 1- CR:

ATRA 45 mg/m2 po, delat på 2 doser dagligen. Avrunda dosen till närmast högre 10 mg. Max tre dagars beh. kan ges innan randomisering i APOLLO.

Dag 1, 3, 5, 7:

Idarubicin 12 mg/m2  iv (5-20 min). Max 2 doser idarubicin kan ges innan randomisering i APOLLO.

DS-profylax med prednison 0,5 mg/kg/dag po bör ges dag 1-21.

Benmärgundersökning (morfologi) görs vid regeneration av blodvärdena eller senast dag 28. Om CR då inte uppnåtts, rekommenderar vi veckovisa benmärgsundersökningar tills CR., max till dag 60. Om patienten inte nått CR dag 60 kontakta regionansvarig för APL/AML.

Figur 13.Konsolidering enligt AIDA-protokoll

Figur 13. Konsolidering enligt AIDA-protokoll

Konsolidering I

Dag 1-15 ATRA 45 mg/m2 po, delat på 2 doser
Dag 1-4 Idarubicin 5 mg/m2 iv (5-20 min)
Dag 1-4 Ara-C 3 g/m2 iv (3 tim)
Dag 1 Metotrexat 12 mg it

Gör första diagnostiska LP i samband med första konsolidering. Sammanlagt 5 stycken IT-behandlingar rekommenderas, 1 vid konsolidering I, 2 stycken vardera vid konsolidering II och III.

Konsolidering startas inom 2-4 veckor efter CR när neutrofila >1,0 och TPK > 100.

Bernmärgsundersökning rekommenderas inte mellan konsolideringar, görs endast vid kliniska tveksamheter.  Konsolidering II och III ges efter regeneration av blodvärdena (neutrofila > 1.0 och trombocyter > 100).

Konsolidering II

Dag 1-15 ATRA 45 mg/m2 po, delat på 2 doser
Dag 1-5 Mitoxantrone 10 mg/m2 iv (1 tim)
Dag 1 och 5 Metotrexate 12 mg it

Konsolidering III

Dag 1-15 ATRA 45 mg/m2 po, delat på 2 doser
Dag 1 Idarubicin 10 mg/m2 iv (5-20 min)
Dag 1-5 Ara-C 150 mg/m2 iv (8 tim)
Dag 1 och 5 Metotrexat 12 mg it

Benmärgsundersökning görs vid regeneration efter avslutad konsolidering III (morfologi, flödescytometri och qRT-PCR för PML-RARA).

Figur 14. Underhållsbehandling enligt AIDA-protokoll
Ges sammanlagt i 2 år. 7 cykler à 106 dagar varav de första 6 cyklerna innehåller ATRA.

Figur 14. Underhållsbehandling enligt AIDA-protokoll
Dag 1-91: Mercaptopurin (Puri-nethol®) 50mg/m2 po, avrunda dos uppåt till jämn 10 mg.
Dag 1-91, 1 dag/vecka: Metotrexat (Methotrexate®) 15 mg/m2 po eller iv.
Dag 92-106:   ATRA 45mg/m2 po, delat på 2 doser

Cykeln upprepas 7 gånger men vid den avslutande cykeln ges ej ATRA. Under första årets underhåll görs BM-us inklusive MRD-analys med qRT-PCR för PML-RARA var 3:e månad, under andra och tredje året var 6:e månad.

Dosjustering under underhållsbehandling:

LPK > 3,5 Fulldos merkaptopurin och metotrexat
LPK 2,5 - 3,5 Halv dos merkaptopurin och metotrexat
LPK < 2,5 Temporär utsättning

Blod och leverstatus bör följas kontinuerligt under underhållsbehandlingen.

Om ASAT och/eller ALAT >3 gånger övre referensvärdet, alternativt bilirubin > 1,5 gånger övre referensvärdet, utsätt merkaptopurin och metotrexat, invänta normalisering levervärdena och återstarta sedan enligt ovan på lägre dos. Om leverpåverkan kvarstår avsluta merkaptopurin helt och ge istället cytarabin 10 mg/m2 x 2 s.c. dag 1-10, 31-40, 61-70 i varje cykel.

10.5 Understödjande vård vid APL

10.5.1 Koagulopati

Koagulopati med främst risk för allvarliga blödningar men ibland även tromboser är vanligt vid APL. Risken är störst vid sjukdomsdebut och i behandlingens inledningsskede, men finns under hela induktionsbehandlingsfasen fram till uppnådd CR.  Vid koagulopati ska blodstatus och koagulationsstatus (PK, APTT, fibrinogen, TPK) kontrolleras 2-4 gånger varje dygn. Angående åtgärder för att förebygga och behandla koaguloapati, speciellt blödningar, se avsnitt 10.2 Akut omhändertagande vid misstanke om APL.

10.5.2 Differentieringssyndrom

APL differentieringssyndrom (DS) kan uppträda vid behandling med såväl ATRA som ATO. Incidensen DS varierar mellan 2-27% i olika studien. Den stora variationen kan delvis förklaras av olikheter i definitionen av DS (76).  Det är viktigt att tidigt uppmärksamma DS. Typiska symtom är dyspné, lunginfiltrat, feber, snabb viktuppgång, pleura- eller perikardvätska, hypotension eller njursvikt. Patienter med 4 eller fler symptom enligt ovan bedöms ha svår DS, medan 2-3 symptom bedöms som måttlig DS. Ett enda symtom anses inte tillräckligt för att ställa diagnos DS.

Vid lågrisk-APL med Lpk > 5 som behandlas med ATRA+ATO rekommenderas DS-profylax i form av prednison 0,5mg/kg po dagligen dag 1-21 (76). Vid tecken på DS bör behandling med hög dos glukokortikoider iv (Betapred 10 mg x 2 iv eller Dexametason 10 mg x 2 iv) startas samt diuretika iv ges vid behov. Glukokortikoider ges då till dess att symptomen gått i regress och alltid i minst 3 dagar, nedtrappning sker försiktigt. Om svår DS bör ATO och ATRA tillfälligt sättas. ATRA+ATO återinsätts när de akuta symtomen klingat av och ges i halv dos under 4 dygn och därefter i full dos.

Vid högrisk-APL ges alltid DS-profylax med prednison 0.5 mg/kg po dag 1-21. Vid tecken på svår DS hos patienter med högrisk-APL som behandlas med AIDA så rekommenderas tillfällig utsättning av ATRA och start av hög dos glukokortikoider iv (som ovan).  

Uttrappning av steroider som givits pga manifest DS bör göras med försiktighet eftersom en sekundär episod av DS kan inträffa 2-3 veckor efter induktionsstart.

Differentieringssyndrom förekommer däremot inte vid konsolidering hos patienter i CR.

10.5.3 Pseudotumor cerebri

En känd biverkan vid behandling med ATRA är pseudotumor cerebri. Tillståndet karaktäriseras av huvudvärk, illamående, kräkningar och dimsyn.  ATRA bör avbrytas temporärt och behandling med opiater och osmotiska diuretika (Diamox®) ges. Patienter som drabbas av pseudotumor cerebri ska ha reducerad dos ATRA 25 mg/m2 po delat på 2 doser dagligen. Den reducerade dosen används fortsättningsvis under konsolideringar och underhållsbehandling (77, 78).

10.5.4 Leukocytos vid ATO+ATRA

Stigande LPK under induktion kan förväntas hos ca 50 % av patienter som behandlas med ATRA+ATO. Om LPK stiger till mellan 10 och 50 rekommenderas start av Hydrea 500 mg 1 x 4. Om LPK stiger > 50 ges Hydrea 500 mg 2 x 4. Hydrea avslutas när LPK åter är < 10.

10.5.5 Hepatotoxicitet

Om bilirubin, ASAT, ALAT eller ALP stiger > 5 ggr övre referensvärdet skall ATO seponeras. Om levertoxiciteten kvarstår skall även ATRA seponeras.

När bilirubin, transaminaser och/eller ALP normaliserats och inte är > 4 ggr övre referensvärdet kan ATRA och ATO återinsättas i 50 % av senast given dos under 7 dagar. Om stabilt kan man därefter titrera upp till 100 % dos. Leverstatus bör följas tätt under hela ATO-behandlingen. Svår hepatotoxicitet (grad 3-4) vid ATRA+ATO behandling är betydligt vanligare i samband med induktionsterapi än vid konsolideringar.

10.5.6 Aspekter på ATO

ATO ges som iv infusion på 2 timmar och blandas med 5 % glukos eller 0,9 % NaCl. Infusionstiden kan förlängas till 4 timmar vid vasomotorisk reaktion. Observera att ATO skall ges som ensam iv infusion. Central venös infart är inte nödvändig för själva infusionen. ATO seponeras tillfälligt i händelse av svår DS, QT-förlängning eller levertoxicitet enligt ovan. ATO seponeras definitivt i händelse av arytmier eller allvarlig neurologisk toxicitet.

10.5.7 QT-tidsförlängning vid behandling med ATO

Rekommendationer

  • Kontroll av elektrolyter (Mg, Ka, Ca) inför varje ATO-infusion. Kalium- och magnesiumkoncentrationen ska alltid hållas inom övre delen av sina referensområden (kalium > 4.0 mmol/L, magnesium > 0.7 mmol/L, gärna högre). Substituera vid behov inför ATO-infusion.
  • Kontroll av EKG dagligen under induktionskurens första vecka. Därefter kontroll av EKG två gånger/vecka (lämpligen inför ATO-infusion). Vid QTc > 500 msek ska ATO ej ges.
  • Patienter med känd rytmrubbning och förlängt QT bör diskuteras med kardiolog inför start av ATO. Kongenitalt långt QT-syndrom och tidigare VT utgör troligen kontraindikation mot ATO. Vid anamnestagning efterfråga även hereditär rytmrubbning

Hos patienter med känd kardiell sjukdom kan telemetri under ATO-infusion övervägas.

Förlängning av QT-tiden är vanligt vid behandling med ATO. I MRC-studien där ATO+ATRA gavs till patienter med LR/IR-APL drabbades 16 % av förlängning av QT-tiden men det förekom ingen ökad arytmifrekvens (68). I en annan studie med ATO där fler äldre patienter inkluderades, varav 30 % hade kardiell komorbiditet, drabbades 62 % av förlängd QT-tid, 28 % så lång QT-tid (>0.500 msek) att ATO tillfälligt fick seponeras (79). En patient fick ventrikeltachycardi som hävdes och ATO-behandling kunde senare fortsätta.

Vid ATO-behandling ska QTc beräknas enligt Sagie (Framingham), Fridericia eller Hodges-metoderna. Korrigering enligt Bazett-metoden har visats ge onödiga avbrott i ATO-behandling då metoden ofta överskattar QTc-tiden i denna patientgrupp. Bazett-metoden rekommenderas därför inte. Om EKG-programmets beräkning för QTc skall kunna användas måste hjärtfrekvensen vara mellan 60-90/minut. Vid snabbare och långsammare frekvenser, vid U-våg, dubbel-pucklig T-våg bör man ej lita på EKG-programmets beräkning. QTc-tid > 450 msek hos män respektive > 460 msek hos kvinnor bedöms som förlängd. Bra länkar för hjälp med beräkning av QTc är Psykofarmakologi och ICD Internetmedicin.

Vid QTc > 500 msek (gäller båda kön och beräknat enligt rekommenderade metoder) ska ATO utsättas. När QTc-tiden normaliserats återstartas ATO i 50 % dos under 1 vecka, därefter höjs dosen till 75 % under 1 vecka för att därefter ges i normal dos.

Elektrolyter ska alltid hållas inom övre delen av sina referensområden. Observera att många läkemedel förlänger QT-tiden, bl.a. antiemetika, antibiotika, antimykotika, antidepressiva och antiarytmika. Kontrollera i FASS eller på CredibleMeds webbplats (uppdateras regelbundet).

Särskild försiktighet ska iakttas i de fall läkemedel som sänker elektrolytnivåer (diuretika, antimykotika etc) måste användas. Patienter bör uppmärksammas på att alltid meddela medicinförändringar under hela behandlingstiden med ATO.

10.6 Remissionsbedöming samt monitorering av MRD vid APL

10.6.1 Komplett remission

Remission bedöms som vid övrig AML utifrån morfologiska kriterier. Vid traditionell ATRA+cytostatikabehandling uppnås vanligen CR mellan dag 30 och 60 efter insatt ATRA-terapi. En första benmärgsundersökning görs efter 4 veckors behandling. Om CR då inte uppnåtts, rekommenderar vi veckovisa benmärgsundersökningar tills CR är uppnådd.Om CR ej uppnåtts efter 60 rekommenderas kontakt med regional eller nationell AML-ansvarig.

Observera att vid induktionsbehandling enligt ATRA+ATO-protokollet fortsätter man ATO under det att ATRA avslutas när CR uppnåtts (figur 8).

RT-PCR-evaluering av behandlingsresultat ska inte utföras förrän efter slutförd konsolideringsterapi. (+++).

10.6.2 MRD-monitorering

Efter avslutad konsolideringsbehandling ska RT-PCR-negativitet dokumenteras (gäller såväl ATRA+ATO som ATRA+cytostatikabehandlade). Provmaterialet bör tas från benmärg (++). Vid låg- och intermediärrisk APL behöver patienter som är RT-PCR-negativa efter avslutad konsolidering inte följas upp mer med avseende på MRD. Högriskpatienter skall följas enligt nedan.

Högriskpatienter (initialt LPK > 10) som efter konsolidering är RT-PCR-negativa ska monitoreras med RT-PCR på benmärg var 3:e månad under första årets underhållsbehandling och därefter var 6:e månad under ytterligare 2 år (++).

Om patienten är PCR-positiv efter avslutad konsolidering ska detta bekräftas med ytterligare ett prov och patienten bedömas för ytterligare terapi, inkluderande ställningstagande till auto- eller allo-SCT.  PCR-positivitet i detta skede likställs med molekylär eller hematologisk relaps. Observera av PCR-metodernas känslighet kan skilja sig något mellan olika laboratorier.

RT-PCR analyser på perifert blod är osäkrare och i de fall de används, som alternativ till benmärg, bör 2 på varandra följande prover analyseras.

Kvantitativ PCR för monitorering såsom vid KML är knappast kostnadseffektiv med tanke på den relativa låga risken för recidiv.

10.7 Behandling av APL-recidiv

Behovet av recidivbehandling kommer att minska i och med introduktionen av ATO-baserad behandling eftersom återfall är ovanligt efter ATO. Både Lo Coco-studien och MRC-studien rapporterar en recidivfrekvens på 1 % i ATO-armarna jämfört med 6 % respektive 18 % i ATRA+cytostatikaarmarna i de båda studierna. Detta översatt till våra förhållanden skulle innebära ett recidiv på mer än 10 år i hela Sverige efter ATO-behandling vid låg- eller intermediärrisk. I och med att primärbehandlingen ändras måste också relapsbehandlingen bytas enligt principen att ett ATO-baserat protokoll som första linjens behandling skall följas av ett ATRA+cytostatikaprotokoll vid recidiv och vice versa. De 2 recidiven i den paneuropeiska studiens ATO arm har båda framgångsrikt erhållit AIDA-protokollet. Hos patienter med APL-relaps skall man i andra remission eftersträva antingen en autolog eller en allogen stamcellstransplantation, vilketdera beror på om patientens MRD-status vid uppnådd andra remission (se nedan).

10.7.1 Recidiv efter ATRA+ATO som primärbehandling

Behandling enligt AIDA-protokollet; se HR-APL kap 10.4.2 Induktions- och konsolideringsbehandling vid APL, Lpk >10 (högrisk).

Angående patienter aktuella för auto- eller allo-SCT; var god se nedan under 10.7.3 Uppföljning med MRD och transplantation vid andra remission.

Erfarenheten av relapsbehandling efter ATRA+ATO är dock mycket begränsad varför vi i dessa fall rekommenderar kontakt med regional eller nationell AML-ansvarig.

10.7.2 Recidiv efter ATRA/cytostatika som primärbehandling (ej ATO exponerad)

Reinduktion

Dag 1 till CR (max 60 dagar):

ATO 0,15 mg/kg/dag iv (4 tim) (median 33 dagar, maximalt 60 dagar).

Dag 1 till CR (max 60 dagar):

ATRA 45mg/m2 po, delat på 2 doser dagligen. Avrunda dosen till närmast högre 10 mg.

Benmärgskontroll rekommenderas dag 21, samt därefter 1 gång per vecka.

Konsolidering

 

Dag 1-5, 8-12, 15-19, 22-26, 29-33:

ATO 0,15 mg/kg/dag iv (4 tim) totalt 25 doser (5 veckor) med start 3 veckor efter första ATO-cykeln (redinduktionen). Därefter kontroll av benmärg och RT-PCR status. Parallellt ges it-profylax med metotrexat 12 mg x 6 tillfällen

Dag 1-14

ATRA 45 mg/m2 po delat på 2 doser dagligen

Dag 29-42

ATRA 45 mg/m2 po delat på 2 doser dagligen

 

10.7.3 Uppföljning med MRD och transplantation vid andra remission

Om morfologisk CR men RT-PCR-positivitet efter 2 cykler ATO alt. 2 kurer enligt AIDA är patienten en kandidat för allo-SCT (Å). En ytterligare konsolidering ges enligt nedan följt av allo-SCT:

Dag 1 till hematologisk återhämtning

ATRA 45 mg/m2 po uppdelat på 2 doser dagligen

Dag 1-2 

Idarubicin 9 mg/m2 iv inf 5-20 min

Dag 1-5    

ARA-C 2 gram/m2  iiv (3 timmar) var 12:e timme

Om morfologisk CR och RT-PCR negativitet efter 2 cykler ATO, alt. 2 kurer enligt AIDA är patienten en kandidat för auto-SCT (++). Konsolidering ges då enligt följande för mobilisering som mobilisering inför stamcellsskörd.

Dag 1 till hematologisk återhämtning

ATRA 45 mg/m2 po uppdelat på 2 doser

Dag 1-2 

Idarubicin 9 mg/m2 iv inf 5-20 min

Dag 1-5    

ARA-C 2 gram/m2  iiv (3 timmar) var 12:e timme

Därefter autolog stamcellsskörd och högdosbehandling med stamcellsstöd.

Om RT-PCR-positiv patient blir RT-PCR-negativ efter konsolidering med ATRA+ kemoterapi så förblir ändå patienten kandidat för allo-SCT.

PCR-status efter 2 reinduktionsbehandlingar avgör alltså val av konsolideringsterapi! Om ingen lämplig donator finns utförs auto-SCT på patient i morfologisk CR även om PCR-positivitet.

Hos patienter med hög ålder eller annan kontraindikation för SCT eller intensiv cytostatikabehandling bör man överväga antingen AIDA-protokollet för låg- och intermediärrisk (kontrollarmen i Lo Cocos-studien) eller 2 cykler ATO som ovan oavsett om primärbehandling varit med eller utan ATO. Om patienten är i morfologisk remission efter detta ges konsolidering enligt AIDA eller upprepade kurer ATO. Patienter som behandlats med endast ATO vid relaps utan efterföljande transplantation uppvisar en långtids överlevnad på strax över 50 % (80) (81).