Gällande vårdprogram akut myeloisk leukemi (AML)

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2016-09-13

12. Allo-SCT vid AML

Allo-SCT är ett effektivt sätt att förhindra återfall hos AML-patienter. Tre stora studier som utnyttjade ”genetisk randomisering”, d.v.s. patienter med HLA-identiskt syskon allokerades till transplantationsgruppen, de övriga utgjorde kon­trollgrupper, visade att återfallsfri överlevnad var högre efter allo-SCT jämfört med auto-SCT eller enbart cytostatikaterapi (101-103). I en retrospektiv metaana­lys av dessa studier kunde man visa att återfallsrisken minskade från 59 procent med enbart cytostatikaterapi till 36 procent efter allo-SCT (104). Behandlingsrelaterad mortalitet, d.v.s. död som inte var orsakad av leukemiåterfall, var högre i transplantationsgruppen (21 mot 4 procent) vilket innebar att skillna­den i totalöverlevnad befanns vara 12 procent till förmån för allo-SCT. Den rela­tiva ökningen av sjukdomsfri och total överlevnad var störst i gruppen av patien­ter med högrisk-AML. Ingen nytta sågs hos patienter med lågrisk-AML. Effekten av allo-SCT sågs enbart i gruppen under 40 år, vilket berodde på en hög andel behandlingsrelaterad död (38 procent) bland äldre patienter. De studier som låg till grund för Cornelissens analys rekryterade patienter från 1987 till 2003. Senare studier, t.ex. den svenska 4-regionala studien (3) visar en behandlingsrelaterad död på 16 procent, och data från det svenska AML-registret ger vid handen att denna andel numera har sjunkit till 10–15 procent. I en studie från USA gör man samma iakttagelse, d.v.s. att behandlingsrelaterad död efter allo-SCT har sjunkit på senare år (105). Återfallsfrekvensen ligger dock kvar på 20–40 procent. Beräk­ningar har gjorts som visar att allo-SCT halverar risken för återfall (106).

Konklusion:
Trots att moderna prospektiva studier saknas innebär resultaten från de refererade studierna att allo-SCT från matchade donatorer (syskon såväl som obesläktade) med all sannolikhet förbättrar sjukdomsfri och total överlevnad hos yngre patienter med AML (+++). Huruvida detta även gäller äldre patienter är osäkert. Önskvärt är därför att allo-SCT i högre åldrar (51–70 år) sker inom ramen för kliniska studier.

12.1 Syskondonator (RD) eller obesläktad donator (URD)

Resultaten av allo-SCT från obesläktade donatorer har förbättrats och är numera i samma nivå som transplantation från syskondonatorer förutsatt HLA-identitet avseende HLA-A, -B, och DRB1 (matched unrelated donor; MUD) (56). Detta stämmer också med svenska erfarenheter och i dessa riktlinjer likställer vi användning av RD med URD. Även i högre åldrar är URD med reducerad eller anpassad konditionering (RICT) genomförbar (107).

För patienter utan vare sig syskondonator eller passande URD är nu haplotrans­plantation – d.v.s. en besläktad donator (förälder, barn eller syskon) med mismatch på 3/6 loci - ett ofta snabbt tillgängligt alternativ (108).

12.2 Benmärg eller perifera blodstamceller

Sedan introduktionen av blodstamceller (PBSC) som stamcellskälla även vid allo-SCT har andelen transplantationer med stamceller skördade från benmärg mins­kat. Flera randomiserade studier har jämfört och utvärderat effekterna av denna utveckling, senast en stor studie från USA (109). Blodstamceller ger ett snabbare märganslag än benmärgsstamceller och har samma incidens av akut graft-versus-host-sjukdom (GvHD), behandlingsrelaterad död, återfall samt leukemifri och total överlevnad. Genomgående har man dock funnit en tydlig ökning av kronisk GvHD – associerad med försämrad livskvalitet - efter allo-SCT med blodstam­celler (110). Användning av ATG i konditioneringen minskar dock risken för kro­nisk GvHD efter URD, och en nyligen publicerad europeisk studie talar för att ATG även har en plats efter RD (111).

12.3 Myeloablativ eller reducerad konditionering

Reducerad konditionering (RICT) i samband med allo-SCT introducerades i slutet av 90-talet som ett sätt att hos äldre patienter utnyttja graft-versus-leukemia (GvL)-effekten utan svår akut toxicitet (112). De lovande tidiga resultaten har inneburit att RICT nu används vid var tredje allo-SCT för AML inom EBMT. Äldre patienter (över 55 år) transplanteras numera oftast med reducerad kondit­ionering (RICT), vilket innebär att tidig död minskar men också att risken för tidigt återfall ökar (107).  Uppmuntrande resultat från retrospektiva studier tyder på att RICT kan ha en plats vid behand­lingen av äldre-AML, speciellt om komorbiditet föreligger(56, 113). Däremot har allo-SCT med minimal, endast immunsuppres­siv konditionering, t.ex. fludarabin + lågdos-helkroppsbestrålning, en mycket be­gränsad plats vid AML.

Det saknas dock ännu resultat från prospektiva, kontrollerade studier som stödjer den utbredda användningen av RICT vid AML hos äldre. Den svensk-kanadensiska RICT-studien (TRALG 1/02), vilken avlutade inklusion juni 2016 efter cirka 350 patinter, kommer sannolikhet ge viktig information om det kliniska värdet av RICT hos äldre (51-70 år) patienter med AML.

12.4 HLA-typning och donatorsökning

Det är viktigt att allo-SCT diskuteras tidigt i sjukdomsförloppet, lämpligen så snart patientens bakgrund och sjukdomsrelaterade riskfaktorer är kända. Om indikationen ter sig tveksam vid sjukdomsdebuten kan DNA frysas vid dia­gnos för senare HLA-typning. Datum för HLA-typning av släkting (första provet) respektive start av URD-sökning ska dokumenteras.

Oftast kan man ett par veckor efter diagnos, då man fått svar på de cytogenetiska och molekylärgene­tiska analyserna samt utvärderat tidigt svar på första behandlingen (dag-15 benmärgsprov), få en uppfatt­ning om indikation för allo-SCT.

Rekommendation:
I de fall där allo-SCT övervägs – och särskilt vid högrisksjukdom då risken för tidigt återfall är stor – bör HLA-typning av syskon liksom sökning efter obesläktad donator (URD) initieras tidigt, eventuellt redan före uppnådd CR1. HLA-typning bör då föregås av kontakt med HSCT-centrum.

12.5 Indikationer för allo-SCT

Sammanfattande rekommendationer vad gäller allo-SCT i CR1, d.v.s. som led i primärbehandling – se även avsnitt 7.6 Beslut om allo-SCT i CR1 – rekommendationer.

12.5.1 Allo-SCT i första remission

Vid beslut om allo-SCT i CR1 finns två grundläggande frågor. Den första frågan gäller om det finns indikation och hur stark denna är, den andra frågan gäller om det går att genomföra behandlingen utan orimligt risktagande. Flera faktorer ska tas med i beslutet om en AML-patient i CR1 ska gå till allo-SCT.

Leukemirelaterade och responsrelaterade riskfaktorer definierar de princi­piella indikationerna för allo-SCT i CR1. Vi utgår från ett grundläggande antagande: ju större risk för återfall efter cytostatikaterapi, desto starkare indikation för allo-SCT. Mer detaljerat – se avsnitt 7.5 Responsutvärdering – sammanfattande rekommendationer!

  1. Inför beslut om allo-SCT har de patientrelaterade riskfaktorerna stor bety­delse.

 a) Ålder. Högre ålder ökar risken för icke återfallsrelaterad mortalitet (NRM) efter allo-SCT.

 b) Tidigare och aktuella sjukdomar. Ett komorbiditetsscore, exv. HCT-CI (”Sorror score”), kan ge en uppfattning om den risk pati­enten löper efter en allo-SCT och bör användas i beslutsprocessen (37). Behandlingsrelaterad död ökar betänkligt vid flera komorbidi­teter särskilt i kombination med sänkt funktionsstatus.  Möjli­gen spelar HCT-CI mindre roll vid RICT (114). HCT-CI är enkelt att beräkna, journalföra och registrera i AML-registret.

 c) Patientens önskemål. Patientens eget önskemål måste tillräknas stor betydelse. Beslut om allo-SCT måste vara ett gemensamt be­slut. Inte sällan kan en second opinion vara ett sätt att komma förbi läkarens eller patientens beslutsvånda.

  1. Övriga donator- och patientrelaterade riskfaktorer.

 a) HLA-matchning är viktigast. En stor amerikansk registerstudie vi­sade att överlevnaden minskar med 10 procent för varje mismatch (gen eller allel) för HLA-A, -B, -C och DRB1. En idealisk donator är alltså 8/8 match (115).

 b) EBMT-score (”Gratwohl score”) score är ett annat hjälpmedel för att få en ungefärlig uppfattning om förväntad behandlingsrelaterad död efter allo-SCT, vilket finns även i INCA och rapporteras i AML-registret. NRM vid AML ökar med patientens ålder, obesläktad donator och om en man får stamceller från en kvinna (116).

12.5.2 Allo-SCT i CR2 hos tidigare ej allogentransplanterade

Återfall av AML innebär dålig prognos avseende chans till bot. Särskilt illa ställda är patienter med kort CR1 (<12 månader), högriskcytogenetik och proliferativ sjukdom. En minoritet (ca en tredjedel) av patienter med återfall uppnår ny remission och för dessa patienter kan allo-SCT innebära en god chans till långtids­överlevnad.

Vid AML med lågriskcytogenetik är resultaten av allo-SCT i CR2 relativt goda (117), och även vid intermediär- eller högrisk-AML blir minst 20 procent av de patienter som genomgått allo-SCT i CR2 långtidsöverlevande. Indikationen för allo-SCT för patienter i CR2 är alltså stark, men ålder eller andra sjukdomar kan utgöra kontraindikationer. Se även avsnitt 16 Behandling av återfall.

12.5.3 Allo-SCT vid refraktär AML (tidigare ej allogentransplanterade)

Refraktär AML (Primary Induction Failures; PIF) definieras som

    1. utebliven CR1 efter två induktionskurer (primärt refraktär sjukdom)
    2. återfall inom 6 månader efter uppnådd CR1
    3. första återfall som inte svarar med CR efter en cytostatikakur
    4. andra eller tredje (obehandlat eller behandlat) återfall (118)

Patienter med refraktär sjukdom har mycket dålig prognos. Med konventionell behandling är 1-årsöverlevnaden mindre än 10 procent, och efter allo-SCT finns såväl en betydande återfallsrisk som hög behandlingsrelaterad mortalitet. Allo-SCT kan därför inte generellt rekommenderas vid refraktär AML.

Emellertid har på senare år en rad retrospektiva studier publicerats med vars hjälp man kan identifiera grupper av patienter med refraktär sjukdom där allo-SCT har kurativ potential, även med reducerad konditionering (119, 120). Goda resul­tat har presenterats av Schmid och medarbetare med FLAMSA-RIC – en sekven­tiell behandling där man först ger cytostatika (Fludarabin/Amsakrin/högdos cytarabin) och tre dagar senare konditionerar med helkroppsstrålning (TBI) 4 Gy, cyklofosfamid och antitymocytglobulin (ATG) (121). Sannolikt kan busulfan 8 mg/kg och ytterligare en dos fludarabin ersätta strålbehandling och cyklo­fosfamid.

Rekommendation:

Hos tidigare icke-allogentransplanterade patienter med refraktär sjukdom bör man i samråd med sitt allo-SCT-centrum överväga snar allo-SCT med FLAMSA-RIC under förutsättning att patienten har

  • acceptabel sjukdomskontroll
  • gott funktionsstatus
  • inga andra uppenbara kontraindikationer, t.ex. allvarlig komorbiditet eller pågående ohanterlig infektion.

Chansen till bestående remission minskar väsentligt vid högriskcytogenetik. Resultaten försämras ju mer cytostatikaterapi patienten har fått (118).

Därutöver är tidsfaktorn viktig. HLA-typning och donatorsökning bör därför påbörjas senast efter den första induktionskuren. Haplotransplantation erbjuder här en möjlighet att snabbt kunna identifiera en donator för SCT.
Det finns erfarenhet (opublicerad) att använda lågdoscytarabin (10 mg/m2 x 2 x XIV s.c.) för att behålla sjukdomskontroll i väntan på transplantation.

12.6 Återfall efter allo-SCT

Återfall efter föregående allo-SCT innebär dålig prognos och bör handläg­gas individuellt. Recidiv på MRD-nivå har dock en bättre prognos. Faktorer som motiverar särskild återhållsamhet med aktiv re­missionssyftande behandling är hög ålder, återfall inom 6 månader samt prolifera­tiv sjukdom med blaster >35 procent i benmärgen. Tänkbar handläggning av åter­fall efter allo-SCT skisseras nedan.

  • Palliation är ett rimligt förhållningssätt vid kort CR-duration, vid prolifera­tiv sjukdom eller vid högriskcytogenetik.
  • Infusion av donatorlymfocyter (DLI) utan föregående cytostatikabehand­ling har sällan eller aldrig effekt vid manifest hematologiskt återfall (122) och kan inte rekommenderas i sådant läge.
  • Induktionsbehandling med cytostatika följt av DLI, antingen i aplastisk fas eller vid upp­nådd CR, är det alternativ som tycks ge bäst chans till längre tids överlev­nad, men det är en procedur med stora risker för lång sjukhusvård, in­fektioner samt akut och kronisk GvHD.
  • DLI i kombination med azacitidin har med viss framgång prövats av flera grupper (123)
  • Patienter med återfall i form av myelosarkom bör behandlas både lokalt (strålning) och med generell kemoterapi för att förhindra ett annars san­nolikt systemiskt återfall. Infusion av donatorlymfocyter (DLI) kan ges som konsolidering
  • En andra allo-SCT med reducerad eller full konditionering innebär hög risk för behandlingsrelaterad död, men kan bli aktuell hos patient som uppnått CR efter kemoterapi.