Gällande vårdprogram akut myeloisk leukemi (AML)

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2016-09-13

15. Understödjande vård

En mindre andel patienter med AML, främst de med högproliferativ sjukdom, avlider redan innan cytostatikabehandlingen hinner starta eller i dess inledningsskede p.g.a. svår infektion, intracerebral blödning eller i bilden av ett tumörlyssyndrom (se avsnitt 11.4 Tumörlyssyndrom (TLS).

Intensiv cytostatikaterapi vid AML är förenad med en 20–25 dagar lång period med grav neutropeni (absolut neutrofiltal, ANC <0,5 x 109/L) då merparten (90–95 procent) av patienterna får feber, varav cirka 30 procent odlingsverifierad sep­sis (135). Cirka 10 % av patienterna (4-26% beroende på åldersgrupp) avlider inom 30 dagar från start av induktionsbehandling p.g.a. komplikationer relaterade till cytostatikainducerad aplasi (oftast infektion) eller p.g.a.refraktär leukemi (Figur 4) (3).

Hörnstenar i den understödjande vården är god omvårdnad med strikta hygien­rutiner, noggrann munvård, antiemetisk profylax, adekvat peroral nutrition, väl­fungerande central infart, optimalt omhändertagande vid neutropen feber, tran­fusioner med trombocyter och erytrocytkoncentrat samt infektionsprofylax. För­bättrade behandlingsresultat under de senaste decennierna anses till stor del bero på förbättrad understödjande vård.

15.1 Blodprodukter

Användning av filtrerade (leukocytreducerade) blodprodukter innebär lägre risk för feberreaktioner, HLA-immunisering samt CMV-överföring och är idag rutin vid svenska sjukhus (136).

Användning av bestrålade blodprodukter (för att inaktivera kvarvarande lymfocy­ter) rekommenderas en månad före planerad allo-SCT samt minst ett år efter allo-SCT (137). Vid kronisk GvHD med immunsuppression ges alltid bestrålade blodprodukter. 

Trombocyttransfusion ges vid blödning samt profylaktiskt om TPK <10x 109/L (138). Nyligen har den s.k. TOPPS-studien påvisat en viss fördel med profylaktisk trombocyttransfusion vid AML enligt ovan jämfört med enbart tera­peutiska transfusioner (139). Triggernivån för profylaktisk trombocyttransfusion bör vara högre vid feber, blödningstecken, koagulationsstörning, extrem hyper­leukocytos samt vid APL (140).

Erytrocyttransfusioner ges enligt lokala rutiner. Vid uttalad leukocytos finns risk för ökad hyperviskositet (genom ökad hematokrit), varför erytrocyttransfusioner i dessa fall ges först efter noggrann riskbedömning (141).

Granulocyttransfusion har framför allt använts vid allvarlig neutropen infektion med identifierad organism som inte svarar på adekvat behandling och där de neutrofila granulocyterna förväntas stiga inom rimlig tid (142). Granulocy­terna ska alltid bestrålas.
Det vetenskapliga underlaget för granulocyttransfusioner är dock svagt och värdet därför omdiskuterat (143). Erfarenhetsmässigt finns dock belägg för livräddande effekt, t. ex vid aplastisk anemi (144).

En svensk expertgrupp bestående av såväl tranfusionsmedicinare som hematologer kommer 2016/17 att utarbeta ett nationellt konsensusdokument gällande användning av granulocyttransfusioner. I väntat på detta har vi valt att avstå från att ge några allmänna rekommendationer vad gäller granulocyt-transfusioner till patienter med akut leukemi och antibiotikarefraktär neutropen feber

 

Rekommendation:
Trombocyttransfusion bör ges profylaktiskt vid trombocytnivå <10x109 (OBS högre vid risksituationer enligt ovan) och vid blödning. (++++)

Erytrocyttransfusion bör ges enligt sedvanliga rutiner, men med försiktighet vid uttalad leukocytos. (+++)

Alla blodprodukter ska vara leukocytfiltrerade. (++++)

Bestrålade produkter behöver endast ges om behandling med uttalat immunsupp­ressiva cytostatika (t.ex. fludarabin) givits samt i samband med och efter SCT. (++)

15.2 Infektionsprofylax

Infektioner under neutropen fas är mycket vanliga vid AML. Feber under neutro­pen fas bör, efter odlingar, snabbt behandlas med bredspektrumantibiotika. In­fektionsbehandling bör ske i nära samarbete med infektionsläkare och mikrobio­log enligt lokala rutiner. Genom profylax kan infektionsinsjuknande till viss del förhindras eller åtminstone fördröjas.

15.2.1 Antibakteriell profylax

Primärprofylax med antibiotika i form av kinoloner bör ges till patienter med AML under fasen med grav neutropeni (ANC <0,5x109/L) efter intensiv cytosta­tikaterapi (remissionsinduktion och konsolidering). Sådan kinolonprofylax mins­kar risken för död i samband med behandling av akut leukemi (145). Indikationen stärks om patienten skrivs ut till hemmet efter induktions- eller konsolideringste­rapin (146). Riskerna för utveckling av kinolonresistens och clostridium diffi­cile-enterit måste dock beaktas och kräver att vårdenheten har en kontinuerlig mikrobiologisk övervakning. Av samma skäl är det mycket viktigt med noggranna lokala riktlinjer för att förhindra indikationsglidning och överanvändning av kinoloner.

15.2.2 Antiviral profylax

Aciclovir förhindrar reaktivering av herpes simplex-virus (HSV) samt minskar risken för bakteriella infektioner, troligen genom att motverka HSV-relaterade slemhinnelesioner (147). HSV-profylax med aciclovir eller motsvarande bör därför ges i samband med induktions- och konsolideringsbehandlingen.

15.2.3 Svampprofylax

Svampprofylax med posakonazol minskar risken för invasiv svampinfektion, inkluderande aspergillos, samt även mortaliteten i samband med induktionsbehand­ling av AML (148, 149). Det är sannolikt att posakonazolprofylax minskar beho­vet av empirisk svampterapi under den neutropena fasen (150). Mot en generell rekommendation av posakonazol talar den relativt låga incidensen av invasiv aspergillos vid flertalet svenska centra. Vår rekommendation är att man ger svampprofylax med posakonazol vid lokala aspergillosepidemier, pågående ombyggnat­ioner samt till särskilda högriskpatienter. Därutöver hänvisar vi till lokala riktlinjer.

Svampprofylax med flukonazol även i lägre doser (50–100 mg/dag) minskar ris­ken för ytliga candidainfektioner (151). Flukonazol i dosen 400 mg/dag har i några äldre studier på patienter som genomgår SCT eller induktionsbehandling för akut leukemi visats förebygga även invasiv candidainfektion (152, 153)

Flukonazol har ingen effekt mot aspergillos. I de fall posakonazol inte ges är vår rekommendation att ge svampprofylax med flukonazol i dosen 50-400 mg i syfte att minska lokala besvär för patienten i form av slemhinnekolonisering med can­dida.

Primärprofylax mot pneumocystis jiroveci är som regel inte nödvändigt i samband med AML-behandling förutom efter SCT.

Rekommendationer:
Aciclovir 400 mg x 2–3 bör ges under neutropenifasen efter induktions- och kon­solideringsbehandling (ANC<0,5x109/L) som profylax mot HSV. (++)

Flukonazol i dosen 50-400 mg x1 bör ges under perioderna med cytostatika-inducerad neutropeni såvida patienten inte erhåller posakonazolprofylax. (++)

Om aspergillosrisken bedöms vara stor (hög lokal incidens av invasiv aspergillos, ombyggnation på sjukhuset, högriskpatient med förväntad utdragen neutropeni) bör man i stället ge svampprofylax med posakonazol. (+++)

Profylax med ciprofloxacin bör ges under neutropenifasen efter induktions- och konsolideringsbehandling. (++++)

15.3 Tillväxtfaktorer

G-CSF givet efter induktionsbehandling eller konsolidering förkortar neut­ropeni-perioden, men påverkar inte neutropenins djup. Remissionsfrekvens, leu­kemifri överlevnad samt total överlevnad påverkas inte (135). Flertalet studier har visat en något minskad infektionsrelaterad morbiditet, speciellt färre dagar med intravenös antibiotikabehandling, hos de leukemipatienter som behandlats med G-CSF i konventionell (filgrastim, lenograstim) eller pegylerad (pegfilgrastim) form. Ingen minskning av incidensen av svåra infektioner eller av infektionsrelate­rad mortalitet har dock kunnat visas (154).

G-CSF som primärprofylax efter cytostatikabehandling av AML kan mot bakgrund av ovanstående inte rekommenderas för rutinmässigt bruk (155).

Rekommendation:
G-CSF rekommenderas inte för rutinmässig användning. (++++)

Erfarenheten av TPO-agonister vid AML är ännu mycket begränsad varför vi inte har tillräckligt underlag för att värdera vare sig effekten (duration av trombocyto­peni, blödningar) eller risken för stimulering av leukemiceller. TPO-agonister vid AML bör därför inte användas utanför kliniska studier.

15.4 Fertilitetsbevarande åtgärder

15.4.1 Män

Cytostatikabehandling vid AML ger azoospermi.  Hos en del män kan dock sper­mieproduktionen återkomma efter avslutad behandling. Allo-SCT med konvent­ionell konditionering leder dock oftast till bestående sterilitet (156).

Vid frysning är utbytet av viabla spermier lägre vid leukemi än vid andra cancer­former, men är oftast tillräckligt för fertilitetsbehandling med assisterad befrukt­ning (157).

Rekommendation:
Män i reproduktiv ålder bör om möjligt, med hänsyn till leukemisjukdom och allmäntillstånd, erbjudas att frysa sperma innan cytostatikabehandlingen startar (+++)

15.4.2 Kvinnor

AML-behandling av kvinnor i fertil ålder ger amenorré (som hos yngre kan vara övergående), östrogenbrist samt ofta en tidig menopaus. Risken för bestående infertilitet ökar betydligt om patienten genomgår allo-SCT. Hur stor risken för infertilitet är beror dock inte bara på vilken behandling som ges, utan påverkas till stor del även av patientens ovariella funktion. Denna kan bedömas av reproduktionsmedicinsk specialist och utifrån det går det att göra en bedömning av hur stor patientens risk är för bestående infertilitet efter cytostatikabehandlingen (158).

Metoder såsom frysförvaring av äggceller efter hormonbehandling, eller av ägg­stocksvävnad genom ovarial biopsi, finns idag tillgängliga och innebär en möjlig­het till graviditet även efter cytostatikaterapi och allo-SCT (159). Åter-transplantation av ovarialbiopsi hos patienter som behandlats för AML kan dock inte göras eftersom leukemiska celler kan finnas kvar i biopsin och orsaka återfall (160). Det sker dock en snabb utveckling inom detta område och använ­dande av frysta ovarialbiopsier kan på sikt bli möjlig även vid AML.

Ett alternativ till ovariebiopsi är att frysa äggceller eller embryon (om patienten har en partner), vilket dock kräver hormonell förbehandling i ca två veckor och därför i princip inte är genomförbart innan patienten startar behandling. Det kan dock göras när patienten har uppnått remission men före eventuell allo-SCT. Re­sultatet påverkas dock negativt av att patienten nyligen fått cytostatikabehandling.

Ett annat alternativ är att patientens fertilitetsmöjligheter bedöms efter avslutad cytostatikabehandling. Man kan då också ta ställning till äggdonation.

Trots svårigheterna att hos kvinnor bevara fertilitet har det tydligt visats att pati­enterna efterfrågar adekvat information kring riskerna för infertilitet och möjliga åtgärder (161).

Rekommendationer:
Patienter i fertil ålder ska informeras om att fertiliteten påverkas av behandlingen.

Kvinnor i fertil ålder bör i tidigt skede av behandlingen erbjudas kontakt med en fertilitetsenhet för rådgivning, bedömning av risken för infertilitet och informat­ion om möjliga fertilitetsbevarande åtgärder.

Det går inte att ge några generella rekommendationer om när i behandlingsför­loppet fertilitetsbevarande åtgärder ska göras, utan detta får avgöras individuellt i samråd med reproduktionsmedicinsk specialist.