Gällande vårdprogram akut myeloisk leukemi (AML)

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2016-09-13

7. Kategorisering och riskgruppering

AML klassificeras enligt WHO (23), se även Bilaga III. Klassifikationen bygger på cytogene­tiska och molekylärgenetiska fynd, ev. tidigare cytotoxisk behandling och/eller tidigare hematologisk sjukdom samt förekomst av dysplasi inom hematopoesen.  De fall som inte uppfyller kriterierna enligt dessa kategorier klassas utifrån diffe­rentiering och utmognad enligt tidigare FAB-klassifikation. Exakt diagnostik och klassifikation kräver väl utvecklade lokala och regionala rutiner för samarbetet mellan kliniska hematologer och involverade diagnostiska specialiteter, främst hematopatologi och klinisk genetik.

WHO-klassifikationen för hematologiska maligniteter uppdaterades 2008 (24); se även anpassningsdokument från KVAST. En något reviderad klassifikation av myeloida maligniteter publicerades i kortversion april 2016 (23). I denna publikation framgår även förändringarna jämfört med 2008 års WHO-klassifikation.

Indelningen av AML i riskgrupper syftar i första hand till att identifiera grupper som skiljer sig åt beträffande chansen chansen att uppnå komplett remission (CR) samt risk för återfall efter standardbehandling. Riskgrupperingen används främst vid ställningstagande till allo-SCT.

7.1 Leukemirelaterade prognosfaktorer – cytogenetik och molekylärgenetiska fynd

Drygt två tredjedelar av alla AML-fall går att inordna i ett antal subtyper som kän­netecknas av en viss karyotyp eller molekylärgenetisk avvikelse i leukemicellerna (25). Några av de prognostiskt viktiga kromosomavvikelserna är subtila och kan missas vid rutinmässig cytogenetisk analys.Genom att utnyttja de cytogenetiska AML-syndromens cytologiska, immunfenotypiska och kliniska sär­drag kan man göra kompletterande riktade undersökningar med FISH eller molekylärge­netiska tekniker.

Resultat från stora kliniska studiegrupper, inte minst MRC, har haft stor betydelse för att bekräfta tidigare kända eller förmo­dade samband mellan AML-cytogenetik och prognos (26). De stora skillnaderna i te­rapiresultat och långtidsöverlevnad mellan subtyperna har lett fram till konceptet ”riskadapterad terapi”. Med utgångspunkt i data från tidsperioden 1997–2003, bedömer vi att inom åldersgruppen 60 år och yngre finns mindre än 15 procent av patienterna i lågriskgruppen (inklusive APL), medan cirka 50 procent finns i intermediär-riskgruppen och cirka 35 procent i högriskgruppen (5). Riskprofilen är sämre i åldersgruppen över 60 år (27).

Gruppen patienter med normal eller inte riskgrupperande karyotyp är mycket heterogen vad gäller risk för återfall och chans till långtidsöverlevnad. Genom förekomst eller avsaknad av FLT3-ITD, NPM1-mutation eller CEBPA-dubbel­mutation kan undergrupper med bättre (NPM1pos/FLT3-ITDneg; CEBPA-dub­belmutation) respektive sämre (NPM1neg/FLT3-ITDpos) prognos särskiljas (25).

De senaste årens snabba teknikutveckling inom diagnostiken har medfört att en rad andra mutationer har upptäckts, vilkas värde som oberoende prognostiska faktorer ännu inte klarlagts (28). Data talar dock för att påvisande mutationer i generna TP53, ASXL1, DNMT3A och RUNX1 ger prognostiskt värdefull information (15, 25). Likaså kan mutationsmönstret vid insjuknandet av AML vara av värde för att bedöma om sjukdomen föregåtts av subklinisk MDS eller MPN (29).

Indelningen i genetiska riskgrupper utnyttjas främst vid ställningstagandet till allo-SCT i syfte att urskilja de patienter som har god chans till bestående remission med enbart cytostatikabehandling (”lågrisk”) respektive de som har hög re­spektive mycket hög risk för återfall efter konventionell behandling (”intermediär­risk” respektive ”högrisk”). Riskgrupperingen utifrån cytomolekylärgenetiska fynd utgår från ELN:s riktlinjer med några mindre modifikationer (6).

Högriskcytogenetik, t.ex. komplex karyotyp, innebär även högre risk för primärt refr­aktär sjukdom, se figur 7. Cytogenetiska fynd kan därför vara vägledande exempel­vis vid beslut om att välja primär palliation hos äldre patient eller att avstå från ytterligare remissionssyftande cytostatikabehandling hos en äldre patient som inte svarat på första kuren; se även avsnitt 9.4 Primärbehandling av äldre-AML – speciella överväganden.

I klinisk rutin har genetiska fynd ännu inte någon avgörande betydelse för val av läkemedel, undantaget APL. I en relativt nära framtid är det dock sannolikt att cytomolekylärgenetiska fynd vid diagnos kommer att styra valet av terapi (15).

7.1.1 Genetisk lågrisk

  • APL med t(15;17)(q24;q21), alternativt molekylärt påvisad PML/RARA-fusion. I sällsynta fall förekommer varianttranslokationer av RARA. Dessa patienter klassas som lågrisk även vid förekomst av andra samtidiga kro­mosomavvikelser.
  • inv16(p13q22)/t(16;16)(p13;q22), alternativt molekylärt påvisad CBFB/MYH11–fusion eller CBFB-rearrangemang. Klassas som lågrisk även vid förekomst av andra samtidiga kromosomav­vikelser. Undantag: Ej lågrisk om KIT-mutation kan påvisas.
  • t(8;21)(q22;q22), alternativt molekylärt påvisad RUNX1/RUNX1T1-fusion (tidigare AML/ETO).
    Klassas som lågrisk även vid förekomst av andra samtidiga kromosomav­vikelser. Undantag: Ej lågrisk om KIT-mutation kan påvisas.
  • Muterad NPM1 i frånvaro av FLT3-ITD vid normal karyotyp.
  • Dubbelmuterad CEBPA vid normal karyotyp.

7.1.2 Genetisk intermediärrisk

  • Normal karyotyp utan att någon av följande mutationer är involverade: FLT3-ITD, muterad NPM1 eller dubbelmuterad CEBPA.
  • Normal karyotyp som är NPM1-positiv och samtidigt FLT3-ITD-positiv.
  • t(9;11)(p21;q23).
  • Cytogenetisk avvikelse (karyotyp) som varken medför låg- eller högrisk.

7.1.3 Genetisk högrisk

  • Normal eller icke-riskklassificerande karyotyp som är FLT3-ITD-positiv och samtidigt NPM1-negativ.
  • inv(3)(q21q26) eller t(3;3)(q21;q26); RPN1/MECOM (tidigare EVI1).
  • t(6;9)(p22;q34); DEK/NUP214.
  • t(v;11)(v;q23); KMT2A-rearangemang (tidigare kallat MLL-rearrangemang). Undantag: t(9;11)(p21;q23) räknas som intermediärrisk.
  • del(5q) eller -5 som enda avvikelse eller tillsammans med andra avvikelser.
  • del(7q) eller -7 som enda avvikelse eller tillsammans med andra avvikelser.
  • der(17p).
  • Komplex karyotyp, alltså tre eller fler kromosomavvikelser i frånvaro av t(15;17)(q22;q21), t(8;21)(q22;q22), inv(16)(p13q22)/t(16;16)(p13;q22), eller t(9;11)(p21;q23).

”Monosomal karyotyp” definieras som ”klonalt bortfall av två eller fler kromosomer alternativt bortfall av en kromosom (avsaknad av X/Y kromosom räknas ej) förenat med minst en strukturell avvikelse (ej markör- eller ringkromo­som)”. Följande strukturella avvikelser är dock undantagna i definitionen av monosomal karyotyp: t(15;17)(q24;q21), t(8;21)(q22;q22), inv(16)(13q22)/t(16;16)(p13;q22). Det är omdiskuterat huruvida monosomal karyotyp är en oberoende riskfaktor (stor samvariation med komplex karyotyp och förlust av 5q, 7q och 17p).

7.2 Andra leukemirelaterade prognosfaktorer

Vid sidan av de cytogenetiskt och molekylärgenetiskt definierade subtyperna finns ett antal andra leukemirelaterade prognosfaktorer. För samtliga gäller att de i viss utsträckning samvarierar med varandra och med kända cytogenetiska subtyper. Nedan följer några exempel på sådana prognostiska faktorer. För några av dessa gäller att värdet som oberoende riskfaktor inte är klart visat.

  • Tidigare känd kronisk hematologisk stamcellssjukdom, främst MDS och MPN, är en väl belagd negativ prognostisk faktor (9, 10) (Figur 2).
  • Terapirelaterad AML (t-AML), d.v.s. AML hos en patient som tidigare exponerats för cytostatika och/eller strålbehandlats för annan sjukdom än AML (24). Patienter med terapirelaterad AML har generellt en sämre pro­gnos jämfört med patienter med de novo AML, men även inom denna patientgrupp har cytogenetiska fynd stor betydelse för prognosen (9).
  • Hyperleukocytos, dvs. högt antal blaster i blodet (LPK >100 x 109/L), är p.g.a. leukostas förenat med hög tidig morbiditet samt mortalitet och kräver därför rask handläggning (se avsnitt 11.3, Hyperleukocytos). Resultat från vissa studier talar för att hyperleukocytos är en oberoende riskfaktor för återfall, men detta har ifrågasatts i andra arbeten (5).
  • Extramedullär leukemi, d.v.s. sjukdom på annan lokal än benmärg och blod. Detta ses hos 3–10 procent av alla patienter med nyupptäckt AML och är vanligare vid vissa cytogenetiska subgrupper, t.ex. vid t(8;21(q22;q22) och vid KMT2!-rearrangemang. De vanligaste lokalerna är hud, lunga och lever. CNS-leukemi, främst meningealt engagemang, förekommer hos 0,5–2 procent av alla nydiagnostiserade AML. Extramedullär sjukdom är sanno­likt en negativ prognosfaktor, men dess status som oberoende prognos­markör har inte kunnat visas klart (30).
  • Multilinjär dysplasi. Begreppet multilinjär dysplasi är svårt att exakt defini­era och standardisera. Äldre undersökningar har visat en negativ prognos­tisk betydelse av detta fynd 31) medan andra studier inte har kunnat be­kräfta detta när cytogenetiska fynd inbegripits i analysen (32, 33). AML med multilinjär dysplasi hänförs i den nya WHO-klassifikationen till kategorin ”Acute myeloid leukemia with myelodysplasia-related changes”.

Figur 2. Total överlevnad för patienter under 80 år med de novo AML, terapirelaterad AML och sekundär AML. Från Svenska AML-registret 2007-2011.

7.3 Patientrelaterade prognosfaktorer – ålder, funktionsstatus och komorbiditet

  • Hög ålder innebär mindre chans att uppnå CR och större risk att få återfall vid uppnådd CR.
  • Dåligt funktionsstatus (performance status) är en riskfaktor för tidig död.
  • Samtidig förekomst av andra allvarliga sjukdomar (komorbiditet) är en riskfaktor för tidig död.

Resultaten vid behandling av äldre patienter med AML är betydligt sämre än hos yngre. Detta beror på flera faktorer, bl.a. på att gruppen äldre har en högre andel patienter med högriskcytogenetik medan lågriskcytogenetik är vanligast hos yngre patienter (34). AML hos äldre har oftare föregående MDS och är gene­rellt mer cytostatikaresistent, inkluderande relativt frekvent förekomst av multidrogresistens (35).

Till ovanstående kommer en högre behandlingsassocierad morbiditet och morta­litet, där sistnämnda uppgår till cirka 10 procent hos de patienter i 70-årsåldern som genomgår induktionsbehandling; se Figur 3 (3). Totalt ger dessa fak­torer en remissionsfrekvens på mer än 50 procent och i internationella material en långtidsöverlevnad på cirka 10 procent hos denna patientkategori, vilket ska jämföras med en remissionsfrekvens på 70–90 procent samt 50 procent lång­tidsöverlevnad hos yngre med AML; Figur 4 (36).

Figur 3. Andel av intensivbehandlade patienter <75 år med AML (utom APL) som avlider inom 30 dagar, respektive 30-55 dagar från diagnos efter ålder (<65 år resp 65-74 år), kön, WHO funktionsstatus, och cytogenetisk risk. Data ur Svenska AML-registret 2007-2011

Uppdaterade svenska AML-registerdata visar att 3-årsöverlevnaden förbättrats till cirka 25 procent för åldern 65–69 år, men kvarstår kring 10 procent för åldern 70–74 år, 7 procent för åldern 75–79 år och nära 0 procent för åldern 80 år och äldre (se figur 4 nedan).

 

Figur 4. Överlevnad vid AML utom APL utifrån ålder vid diagnos. Från AML-registret i INCA för patienter med diagnos 2007-2011, med uppföljning 2013.

Nedsatt funktionsstatus korrelerar med ökad risk för tidig död och ger därmed sämre prognos. Observera dock att nedsatt funktionsstatus kan sammanhänga med själva leukemisjukdomen, inklusive infektioner och grav anemi, och därmed vara reversibelt.

Väsentlig komorbiditet, såsom svår hjärt-, lung- och njursjukdom, ökar risken för terapikomplikationer och tidig död. Komorbiditet kan värderas med hjälp ”Hematopoietic Cell Transplantation-specific Comorbidity Index” (HCT-CI), ibland även kallat Sorror score (37): Länken för beräk­ning finns även i akutleukemiregistret och i vårdprogramsappen. Den kliniska erfarenheten av AML-terapibeslut baserade på HCT-CI och andra komorbidi­tetsindices är dock begränsad.

Vi rekommenderar däremot att man värderar komorbiditet enligt HCT-CI inför beslut om allo-SCT. Denna parameter registreras även i AML-registret. Patientens poäng får i dessa fall ses som ett hjälpmedel i beslutsfattandet. Kliniska beslut bör alltså inte baseras på enbart ett komorbiditetsindex. Se även 12.5.1 Allo-SCT i första remission.

7.4 Responsrelaterade riskfaktorer

Terapival efter induktionsbehandlingen bör även påverkas av svaret på den inledande cytostatikaterapin. Låg- och intermediärriskpatienter (förutom APL) med trögt eller dåligt svar (se nedan) på induktionsbehandlingen bör handläggas som hög­risk-AML. Nedan beskrivs i detalj responsrelaterade högriskfaktorer och deras värde som oberoende riskfaktor för återfall.

Observera att riskklassifikationen i AML-registret endast avser genetiska fynd och inte inkluderar responsrelaterade kriterier.

7.4.1 Tidig responsevaluering (”dag 15-märg”)

Med tidig benmärgsundersökning kan man identifiera de patienter som har ett dåligt initialt terapisvar (≥10 procent blaster). I många behandlingsprotokoll re­kommenderas att ge förnyad intensiv cytostatikabehandling så snart det är möjligt till patienter med kvarvarande påvisbar leukemi vid denna tidpunkt (cirka dag 15); se 9.3.5 Tidig reinduktion.

Förekomst av ≥5 procent blaster dag 15 är förenat med sämre prognos med högre återfallsfrekvens och kortare överlevnad (38) vilket åtminstone delvis hänger samman med att dessa patienter har sämre chans att uppnå komplett re­mission även om tidig reinduktion ges (39). Patienter med ≥10 procent blaster ca dag 15 som sedan gick i komplett remission efter andra cytostatikakuren hade samma återfallsrisk som dem med blaster <10 procent. Det innebär att ≥10 procent blaster dag 15 i sig inte är en indikation för allo-SCT men bör vägas samman med övriga responsrelaterade riskfaktorer enligt nedan.

Eftersom frågeställningen vid dag 15-märg är om det finns kvarvarande blaster anser vi att det är tillräckligt med morfologisk undersökning. I fall av dåligt utbyte trots god teknik bör bedömningen bli att ingen absolut blastökning föreligger. I de sällsynta fall då patienten har primär fibros får man göra ett individuellt ställ­ningstagande till benmärgsbiopsi.

Rekommendation:

Hos de patienter som bedöms tolerera en tidig andra induktionsbehandling rekommenderas att en första benmärgsundersökning utförs redan dag 15 efter induktionsbehandlingens start (+).

För rekommendationer kring behandlingsbeslut se 9.3.5 Tidig reinduktion.

7.4.2 Responsrelaterade högriskfaktorer i samband med remissionsbedömning

  • >15 procent blaster vid konventionell utvärdering efter första cytostatikaku­ren (cirka dag 25)
  • >2 kurer har krävts för att uppnå CR (d.v.s. om patienten har <15% blaster efter första kuren och uppnår CR efter den andra kuren klassas sjukdomen inte som högrisk)

Dåligt eller långsamt svar på given cytostatikabehandling enligt ovan är väl valide­rade högriskfaktorer (39, 40). Utöver dessa kan MRD (mätt med flödescytometri) ≥0,1 procent efter två kurer användas för att identifiera patienter med stor åter­fallsrisk (41); se nedan.

Rekommendation

Patienter med AML (non-APL) som har mer än 15 procent blaster vid konvent­ionell utvärdering efter första cytostatikakuren och patienter som behövt mer än 2 kurer för att uppnå CR bör betraktas som högriskpatienter även om de har cyto­genetik eller molekylärgenetik som är förenlig med god eller intermediär prognos (+++).

7.4.3 MRD analyserat med flödescytometri

MRD definieras som en liten mängd kvarvarande leukemiska celler i benmärgen trots att patienten uppfyller kriterierna för komplett remission. Hos cirka 90 pro­cent av alla AML-patienter kan man med hjälp av flödescytometri vid diagnos identifiera en immunfenotyp som sedan kan användas för MRD-uppföljning (42, 43). Metodens känslighet är hög, en leukemisk cell per 103–104 friska benmärgscel­ler kan identifieras. Variationen i känslighet beror bl.a. på hur mycket leukemins immunfenotyp skiljer sig från den normala myelopoesens samt på hur många cel­ler som analyseras. Vid flertalet universitetskliniker görs nu 8–10-färgsflödescyto­metri enligt riktlinjer för behandlingsprotokollet för barn med AML (NOPHO-DBH AML_2012, EudraCT 2012-002934-35), vilket möjliggör analys av MRD på enhetligt sätt över hela landet; se Bilaga I. För att MRD-analys med flödescytometri ska kunna utföras behöver leukemicellerna ha undersökts med motsvarande antikroppspanel vid diagnos vid samma laboratorium som utför MRD-analyserna. 

Vid prov för MRD-analys bör den första portionen av aspiratet användas till flö­descytometrisk analys för att undvika blodtillblandning; se dokumentet ”Provtag­ningsanvisningar för benmärg och blod” på Svensk Förening för Patologis hem­sida under ”KVAST hematopatologi”.

Påvisande av MRD är en riskfaktor för återfall (44). MRD påvisat efter avslu­tad konsolideringsfas har sannolikt större prognostisk betydelse än MRD efter induktionsbehandling (45). Nya data från såväl HOVON (41) som NOPHO (46) talar dock starkt för att förekomst av MRD efter två kurer kan skilja ut patienter med dålig prognos. Av logistiska skäl är detta även en lämp­ligare tidpunkt att mäta MRD, eftersom man då vinner tid när det gäller planering för transplantation. I båda studierna har man använt cut-off-nivån 0,1 procent, vilket innebär patienten klassas som MRD-positiv om MRD uppmäts till ≥ 0,1 procent.

Det finns data som talar för att allo-SCT kan minska återfallsrisken hos patienter med flödescytometriskt påvisad MRD efter konsolideringsbehandling (47, 48), men detta har ännu inte bekräftats i prospektiva kontrollerade studier. Det är där­för problematiskt att ge generella rekommendationer om hur kännedom om MRD ska påverka beslut om transplantation. Analys av MRD efter andra cytostatikaku­ren och efter avslutad konsolidering rekommenderas ändå för patienter i låg- och intermediärriskgruppen där transplantation kan bli aktuellt eftersom det har stor betydelse för prognosen. Resultatet bör vägas samman med övriga responsrelate­rade riskfaktore; se vidare 7.6 Beslut om allo-SCT i CR1 – rekommendationer.

Förekomst av MRD påverkar inte beslutet om allo-SCT vid högriskgenetik eller om patienten har responsrelaterade högriskfaktorer enligt 7.4.2 Responsrelaterade högriskfaktorer i samband med remissionsbedömning.

Patienter som är MRD-positiva före allo-SCT har större återfallsrisk än de som är MRD-negativa (49).

För sammanfattande rekommendationer om när i behandlingen prov för MRD mätt med flödescytometri ska analyseras, se avsnitt 7.5 Responsutvärdering – sammanfattande rekommendationer, samt hur det kan användas för terapibeslut, se 7.6 Beslut om allo-SCT i CR1 – rekommendationer.

7.4.4 MRD anlyserat med molekylärgenetiska tekniker

Även om MRD-analys med flödescytometri har ett stort prognostiskt värde är metoden förknippad med en betydande grad av falsk negativitet vad gäller att prediktera återfall. Som alternativ eller komplement till MRD-analys med flödescytometri är MRD-analys baserat på leukemispecifika molekylära markörer ett om­råde i stark utveckling och förväntas få en ökad betydelse för riskstratifiering och terapibeslut. RT-qPCR (revers transkription följt av kvantitativ PCR) för t(15;17)(q24;q21); PML-RARA används redan idag för att monito­rera patienter med högrisk-APL (se AVSNITT 10.6). Andra molekylära markörer som är lämpliga för MRD-uppföljning är t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1, inv16(p13q22)/t(16;16)(p12;q22); CBFB-MYH11, t(9;11)(p21;q23); KMT2A-MLLT3 (MLL-AF9) och mutation i NPM1 (50).

I flera publikationer har man klart visat att förekomst av molekylär MRD är förenat med en ökad recidivrisk. Konvertering från MRD-negativitet till MRD-positivitet kan föregå overt morfologiskt recidiv (51). Kinetiken skiljer sig mellan de molekylära markörerna och olika metoder har använts för att detektera MRD (52). För användning av molekylära MRD-analyser kan därför markörspecifika rekommendationer behövas. Flera internationella studier har nu implementerat molekylära MRD-analyser, men konsensus om behandlingsstrategier baserat på analyserna saknas.

Likaså kan förekomsten eller avsaknaden av mutationer som påträffats vid diagnostillfället genom NGS komma att få en alltmer framträdande betydelse i den senare uppföljningen av AML (53), varför man kan överväga att skicka benmärgsprov vid remissionsutvärdering till det laboratorium som utfört NGS-baserad diagnostik.

Avseende mer konkreta och utförliga rekommendationer kring användning av molekylär MRD-analys planeras en revidering av vårdprogrammet inom en snar framtid. Metoderna finns redan nu tillgängliga på vissa laboratorier och molekylär MRD-analys kan tillföra betydelsefull information, speciellt i de fall där leukemicellernas immunofenotyp av laboratoriet inte bedöms som informativ för MRD-analys med flödescytometri, men även i fall där negativ MRD-analys med flödescytometri används som beslutsstöd inför SCT (se nedan).

Rekommendation:
Om man avser att använda molekylärgenetiska metoder för MRD-uppföljning rekommenderar vi att varje enskilt fall som blir aktuellt diskuteras med analyserande laboratorium och med AML-intresserad kollega (regionalt/lokalt).

7.5 Responsutvärdering – sammanfattande rekommendationer

  • Hos patienter med låg- eller intermediärrisk-AML där man avser att följa MRD, analyseras benmärgen, vid sidan av sedvanlig morfologisk bedöm­ning, med flödescytometri (MRD-analys) vid regenererande värden efter andra cytostatikakuren samt efter avslutad konsolidering. Detta betyder att MRD analyseras efter andra kuren oavsett om CR uppnåtts efter en eller två kurer.
  • Hos patienter som uppnått CR och där MRD-uppföljning inte bedöms indi­cerad kan man avstå från upprepade benmärgsprov under konsolide­ringsfasen såvida inte klinisk eller laboratoriemässig misstanke om återfall uppkommer.
  • För samtliga patienter gäller att benmärgsprov för remissionsbedömning ska göras 4–6 veckor efter avslutad konsolideringsbehandling.
  • Remissionsbedömning, inkluderande benmärgsprov, ska alltid göras kort före allo-SCT. Morfologisk bedömning bör då kompletteras med MRD-analys.

7.6 Beslut om allo-SCT i CR1 – rekommendationer

Vid värdering av återfallsrisk och beslut om allo-SCT ska man väga in genetisk riskgrupp och andra leukemirelaterade prognosfaktorer vid diagnos, ålder, ko­morbiditet, funktionsstatus samt responsrelaterade riskfaktorer. Ett antal studier har visat att den transplantationsrelaterade mortaliteten efter allo-SCT numera är i stort sett på samma nivå oavsett om en HLA-identisk syskondonator (RD) eller en matchad obesläktad donator (URD) har donerat stamcellerna (54). Detta stämmer också med svenska erfarenheter, och i dessa riktlinjer likställer vi an­vändning av RD med matchad obesläktad givare (MUD). Detta gäller också vid RICT hos äldre patienter (54). För mer utförlig information om allo-SCT vid AML, inklusive RICT, se kapitel 12 Allo-SCT vid AML.

7.6.1 AML med lågriskcytogenetik (gäller ej APL)

Mer än 90 procent av alla patienter med lågriskcytogenetik uppnår remission. Möjligheten att uppnå bestående remission med enbart cytostatikabehandling bedöms, åtminstone hos patienter <61 år, vara mer än 50 procent. Förekomst av MRD hos dessa patienter ökar sannolikt återfallsrisken till samma nivå som för patienter i intermediärriskgruppen (55), men de material som studerats är små.

Det finns inte tillräckligt med underlag för att ge en generell rekommendation att MRD-positiva patienter med lågriskgenetik ska genomgå allo-SCT. Varje patient måste därför bedömas individuellt och efter diskussion med regional/lokal AML-expertis utifrån övriga riskfaktorer inkluderande risk för TRM.

Rekommendation (gäller inte APL)
Patienter med genetisk lågrisk som svarat dåligt på primärbehandlingen enligt 7.4.2 Responsrelaterade högriskfaktorer i samband med remissionsbedömning ska betraktas som intermediär-/högrisk och bör genomgå allo-SCT. (+++)

Patienter med genetisk lågrisk och gott svar på primärbehandlingen enligt 7.4.2 ska i normalfallet inte genomgå allo-SCT (++). Vid uppmätt MRD ≥0,1 procent efter två kurer kan dock allo-SCT övervägas (+).

Patienter med MRD ≥0,1 procent som inte transplanteras bör under första året följas avseende MRD cirka var 3:e månad. Vid stigande MRD bör allo-SCT övervä­gas även om patienten inte har ett overt morfologiskt/kliniskt återfall (+).

7.6.2 AML med intermediärriskcytogenetik

Cirka 80 procent av patienterna under 61 år med intermediärriskcytogenetik uppnår CR. Risken för återfall efter konsolidering med enbart cytostatikaterapi är minst 50 procent (56). Grundregeln är att intermediärriskpatienter i lämplig ålder utan allvarlig komorbiditet bör genomgå allo-SCT. Förekomst av MRD (≥0,1 procent) efter två kurer ökar återfallsrisken betydligt och stärker indikationen för allo-SCT (47).

Intermediärriskgruppen är dock prognostiskt heterogen och innehåller även en grupp patienter med normal karyotyp och FLT3-ITD-negativitet som uppnått CR efter en induktionskur. Dessa patienter har en relativt god chans att uppnå bestå­ende remission med enbart cytostatikabehandling såvida MRD inte kan påvisas efter två kurer (41).

Det finns inte tillräckligt underlag för att ge en generell rekommendation om att avstå från allo-SCT hos MRD-negativa patienter med intermediärriskgenetik. Varje patient måste därför bedömas individuellt utifrån övriga riskfaktorer vad gäller bl.a. risk för TRM.

Rekommendation
Patienter i intermediärriskgruppen bör transplanteras i första CR, förutsatt att ålder, komorbiditet och donatortillgång tillåter (+++).

Ett undantag är patienter med normal karyotyp utan FLT3-ITD och som är MRD-negativa både efter två kurer och efter avslutad konsolidering.  I dessa fall kan man överväga att avstå från transplantation, särskilt om risken för TRM be­döms vara betydande (+).

7.6.3 AML med högriskcytogenetik

Cirka 65 procent av alla patienter över 61 år med högrisk-AML uppnår remission, men denna blir i regel kortvarig. Färre än 10 procent av högriskpatienterna för­väntas få långvarig remission med enbart cytostatikabehandling. Risken för återfall är betydande även efter allo-SCT (5).

Grundregeln är att patienter i högriskgruppen, förutsatt att ålder och komorbiditet tillåter, bör genomgå allo-SCT snarast möjligt efter uppnådd CR. För patienter 51–70 år rekommenderar vi i första hand RICT.

Handläggningen av patienter i högriskgruppen påverkas inte av kännedom om MRD. Eftersom förekomsten av MRD före allo-SCT sannolikt har betydelse för prognosen efter allo-SCT (49) och kan följas efter transplantationen rekommen­deras att MRD analyseras i det benmärgsprov som tas inför transplan­tationen.

Rekommendation:
Patienter i högriskgruppen bör genomgå allo-SCT, förutsatt att ålder, komorbidi­tet och donatortillgång tillåter (+++). Det är angeläget att allo-SCT utförs snar­ast möjligt efter uppnådd CR.

För patienter 51-70 år i CR1 och där transplantationsindikation bedöms föreligga rekommenderar vi i första hand RICT.