Gällande vårdprogram akut myeloisk leukemi (AML)

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2016-09-13

9. Primär behandling

Detta kapitel behandlar alla typer av vuxen-AML utom APL som avhandlas i separat kapitel; se 10 Akut promyelocytleukemi (APL). För en översikt av rekommenderad behandling, se flödesschema i avsnitt 9.2 Rekommenderade cytostatikakurer.

9.1 Cytostatikaterapi som led i primärbehandling av AML (ej APL): sammanfattande rekommendationer

  • Patienter med misstänkt APL skall omgående starta behandling med ATRA vilken skall fortgå tills APL har uteslutits (+).
  • Hos majoriteten av AML-patienterna upp till cirka 80 års ålder bör man överväga remissionssyftande behandling (Evidensstyrka enligt GRADE för patienter ≤65 år: (++++), för patienter >65 år: (+++). Detta gäller även patienter med sekundär leukemi (+++).
  • Hypometylerande behandling med azacitidin är ett alternativ för dem som inte är aktuella för induktionsbehandling, särskilt äldre patienter med högriskcytogenetik i förening med hög comorbiditet (++).
  • Endast en mycket liten andel av patienterna över 80 år har nytta av remissions­syftande behandling varför dessa i huvudsak bör behandlas palliativt (++).
  • Rutinmässig dosreduktion vid induktionsbehandling till äldre bör undvikas (+).
  • Hos patienter med ≥10 procent blaster i benmärgen dag 15 som bedöms to­lerera en tidig andra induktionsbehandling kan upprepning av indukt­ionskur under aplasifasen (dag 15–21) övervägas. Den möjliga vinsten i form av bättre antileukemisk effekt måste i det enskilda fallet vägas mot risken för långvarig cytopeni (+).
  • För äldre patienter med högriskgenetik, som inte uppnår komplett eller nära komplett remission på en kur med kombinationscytostatikaterapi, bör man i regel övergå till palliativ behandling (+).
  • Hos äldre som efter induktionsbehandling uppnått CR1 bör antalet konsoli­deringar anpassas med hänsyn till komorbiditet, funktionsstatus och toxicitet efter tidigare kurer. Maximalt 2 konsolideringar ges till äldre med intermediär- eller högriskgenetik (+).
  • Förlängd infusionstid (8 timmar) av antracykliner reducerar risken för hjärt­toxicitet och rekommenderas till alla patienter (++++).
  • Hos patienter med nedsatt hjärtmuskelfunktion, liksom hos dem som tidi­gare fått nära maximal dos antracyklin, bör annan behandling än antra­cyklinpreparat ges. Vid induktionsbehandling är i sådana fall ACE första­handsalternativ (++).
  • Dosreduktion av cytarabin bör göras till patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion p.g.a. ökad risk för neurotoxiska biverkningar, främst cerebellopati (++).
  • Hos patienter som utvecklar cerebellopati i samband med hög-/intermediärdoscytarabin ska cytarabin i pågående kur avbrytas. Vid senare behov av ytterligare cytarabin kan detta ges som kontinuerlig infusion i standarddos 200 mg/m2/dag (++).

9.2 Rekommenderade cytostatikakurer

Figur 5. Flödesschema för nydiagnostiserad AML (Fulldos).

OBS! Överväg inklusion i klinisk studie

*Kur före CR=induktion, kur efter CR=konsolidering. **Dag 15 bör svar på cytogenetik och molekylärgenetik vara klart för riskstratifiering. ***Allo kan göras även efter kur 4, ****Hos äldre med intermediär- eller högriskcytogenetik ges maximalt 2 konsolideringar.

9.2.1 Induktions- och konsolideringsbehandling

Alla kurer som ges innan CR uppnåtts benämns ”induktionsbehandling” och alla kurer som ges efter det att CR uppnåtts benämns ”konsolideringsbehandling”. Dock blir terminologin tydligare om man anger kurens ordningsföljd från början, med uppgift om antal kurer som krävts för att uppnå CR.

Kur nr 1 och 2 (DA3+5)

 

Dos

Administrering

Dag

Daunorubicin

60 mg/m2 x 1

iv infusion 8 h

1, 2, 3

Cytarabin

1 g/m2 x 2

iv infusion 2 h

1, 2, 3, 4, 5

 

Kur nr 3 (DA2+5)

 

Dos

Administrering

Dag

Daunorubicin

60 mg/m2 x 1

iv infusion 8 h

1, 2

Cytarabin

1 g/m2 x 2

iv infusion 2 h

1, 2, 3, 4, 5

 

Kur nr 4 (A5)

 

Dos

Administrering

Dag

Cytarabin

1 g/m2 x 2

iv infusion 2 h

1, 2, 3, 4, 5

9.2.1.1 Cytostatikakurer när dosreduktion anses nödvändigt vid terapistart

Se även rekommendation i avsnitt 9.1, punkt 3. Observera de nya beteckningarna på kurerna (de tidigare beteckningarna följt av REDUCERAD) för att inte för­växla med kurerna i fulldosschemat.

Kur nr 1 och 2 (DA3+4-REDUCERAD)

 

Dos

Administrering

Dag

Daunorubicin

45 mg/m2 x 1

iv infusion 8 h

1, 2, 3

Cytarabin

1 g/m2 x 2

iv infusion 2 h

1, 2, 3, 4

 

Kur nr 3 (DA2+5-REDUCERAD)

 

Dos

Administrering

Dag

Daunorubicin

45 mg/m2 x 1

iv infusion 8 h

1, 2

Cytarabin

200 mg x 2 (fix dos)

s.c. injektion

1, 2, 3, 4, 5

 

Kur nr 4 (A5-REDUCERAD)

 

Dos

Administrering

Dag

Cytarabin

200 mg x 2 (fix dos)

s.c. injektion

1, 2, 3, 4, 5

9.2.2 Sviktbehandlingar

ACE

OBS! S/P-Kalium ska kontrolleras före behandlingen samt dagligen under kuren! Kaliumvärdet bör då ligga inom normalintervallet med god marginal.

 

Dos

Administrering

Dag

Amsakrin

150 mg/m2 x 1

iv infusion 2 h

1, 2, 3, 4, 5

Cytarabin

100 mg/m2 x 1

iv infusion 20–24 h

1, 2, 3, 4, 5

Etoposid

110 mg/m2 x 1

iv infusion 1 h

1, 2, 3, 4, 5

 

FA-Ida

OBS! Cytarabin ska ges fyra timmar efter start av fludarabin.

 

Dos

Administrering

Dag

Fludarabin

30 mg/m2 x 1

iv infusion 30 min

1, 2, 3, 4, 5

Cytarabin

2 g/m2 x 1

iv infusion 2 h

1, 2, 3, 4, 5

Idarubicin

10 mg/m2 x 1

iv infusion 8 h

1, 2, 3

 

HAM

 

Dos

Administrering

Dag

Cytarabin

2 g/m2 x 2

iv infusion 2 h

1, 2, 3 samt 5, 6

Mitoxantron

12 mg/m2 x 1

iv infusion 1 h

5, 6

9.3 Cytostatikabehandling vid AML – bakgrund och allmänna överväganden

9.3.1 Vilka patienter bör erbjudas remissionssyftande cytostatikaterapi?

AML-registret redovisar behandlingsintensitet i primärterapin. Där kan man utläsa att majoriteten av patienterna under 70 år har bedömts som lämpliga för remissionssyftande behandling. Med stigande ålder blir dock andelen mindre, och endast ett fåtal patienter över 80 år har bedömts vara lämpliga för remissionssyftande terapi (3).

Åren 1997–2006 visade registret regionala skillnader i andelen patienter 70–79 år som fick intensiv behandling. Långtidsuppföljningen dessa år visade bättre över­levnad, utan ökning av den tidiga mortaliteten, bland hela gruppen AML-patienter i de regioner där fler fick remissions­syftande behandling (57). Även om patienter med samma funktionsstatus och genetisk risk jämfördes var såväl tidig som sen över­levnad bättre vid intensivbehandling jämfört med primär palliation. Vi har således skäl att rekommendera intensivbehandling till de flesta patienter med AML upp till 80 år, även om resultaten vid sekundär AML är sämre (10). I den senaste register­rapporten var nämnda regionala skillnader inte längre tydliga (1).

9.3.2 Generellt om val av cytostatika i primärbehandling

Det finns många randomiserade studier av olika cytostatikaregimer vid primärbe­handling av AML, de flesta utan tydliga skillnader i långtidsöverlevnad (MRC10, MRC12, EORTC, ECOG, CALGB m.fl.). Prognostiska variabler, framförallt ålder och genetiska fynd, har stort genomslag (58).

Tillägg av gemtuzumab ozagomicin eller kladribin till standardterapi med cytarabin och antracyclinpreparat har i vissa studier gett bättre långtidsresultat (59, 60). Många behandlingsprotokoll rekommenderar alternerande terapikombi­nationer, men vissa studier som undersökt värdet av detta har visat mer toxicitet utan bättre effekt med sådan strategi (61). I de svenska riktlinjerna har vi därför sedan 2005 valt att inte inkludera många läkemedel, utan istället försökt utnyttja de sannolikt mest effektiva medlen på bästa sätt.

Vad gäller hypometylerande behandling med azacitidin vid AML (62) är vår samlade bedömning att detta i första hand är ett alternativ för patienter som inte är aktuella för induktionsbehandling, särskilt äldre med högriskcytogenetik i förening med hög comorbiditet.

För mer detaljerad information om olika anti-leukemiska läkemedel i primärbehandlingen, inkluderande azacitidin, decitabin och kinashämmare, hänvi­sar vi till bilaga IV.

9.3.3 Hur bråttom är det att starta behandling?

Induktionsbehandling bör i regel startas så snart diagnosen AML är säkerställd. I en studie från ECOG av patienter över 55 år fann man signifikant bättre resultat när behandling startades tidigt jämfört när behandlingsstarten blev senarelagd p.g.a. förbehandling med cytokiner alternativt placebo (63).

Hos äldre patienter med lågproliferativ AML finns dock ofta skäl att avvakta cytogenetiksvar före behandlingsbeslut; se även 9.4 Primärbehandling av äldre-AML – speciella överväganden.

9.3.4 Dosreduktion vid remissionssyftande cytostatikaterapi

Dosreduktion minskar sannolikt chansen till snabb remission. Långdragen cyto­peni vid utebliven remission medför stor risk för svår toxicitet. De cytostatika­doser vårdprogrammet rekommenderar tolereras i regel relativt väl även av äldre (64), och den tidiga behandlingsrelaterade mortaliteten hos intensivbehand­lade äldre är generellt lägre än den direkt sjukdomsorsakade morta­liteten under primär palliativ behandling (3). Vi rekommenderar därför ingen dosre­duktion av de inledande cytostatikakurerna hos äldre patienter som genomgår remissionssyftande behandling, såvida det inte finns starka skäl till detta utöver åldern.

Behandling med höga doser cytarabin kan dock ge cerebellär toxicitet, speciellt hos äldre patienter samt hos patienter med nedsatt njurfunktion (65). Riktlinjerna anger därför en alternativ dosering av cytarabin (se 9.2.1 Induktions- och konsolideringsbehandling) för anpassning till patienter med nedsatt funktionsstatus, njurfunktion samt toxicitet under tidi­gare cytostatikakurer. För speciella överväganden vad gäller äldre patienter med AML, se avsnitt 9.4 Primärbehandling av äldre-AML – speciella överväganden.

9.3.5 Tidig reinduktion

”Tidig reinduktion” (ibland kallat ”tidig dubbelinduktion”) innebär att redan dag 15–21, utan att invänta benmärgens återhämtning, återstarta cytostatikaterapi hos patienter som inte har svår icke-hematologisk toxicitet av föregående behandling (66). Denna strategi är rutin i studieprotokoll från flera ledande AML-grup­per, t.ex. HOVON och SWOG, för patienter med kvarvarande leukemi i ben­märgsprov cirka dag 16–20. Vissa studier antyder att start av nästa induktionskur enligt ovan kan ge bättre total överlevnad och återfallsfri överlevnad, främst hos patienter med högrisk-AML (över 60 år, ogynnsam karyotyp, förhöjt LD och/eller blaster dag 16 ≥10 procent) (67). 

Vi rekommenderar därför tidig reinduktion för patienter med mer än 10 procent blaster i benmärgsaspirat dag 15 förutsatt att de är i gott allmäntillstånd och be­döms tolerera detta. Vid en genomgång hösten 2010 av de svenska patienter som fått tidig reinduktion noterades en hög komplett remissionsfrekvens, även hos patienter med hög andel blaster i dag 15-märg; alla dessa hade då LPK under 1. Några patienter drabbades av svåra infektioner före uppnådd remission. De flesta gick vidare till allo-SCT.

9.3.6 Sviktbehandling

För patienter där induktionsbehandling med cytarabin och daunorubicin inte leder till komplett eller nästan komplett remission, går det inte att identifiera något självklart val av andra linjens terapi. Utifrån litteraturen och teoretiska övervägan­den finns skäl att välja behandling med högdoscytarabin eller alternativa läkeme­del, såsom amsakrin, etoposid, idarubicin och purinanaloger. Exempel på svikt-regimer som använts med viss framgång är ACE (68), FA-Ida (69)och HAM (70); se avsnitt 9.2.2 Sviktbehandlingar.

Överväg omedelbart byte av cy­tostatikaregim för den begränsade gruppen av patienter som har stationär eller ökande LPK med blaster dag 15, liksom hos dem som aldrig blivit leukopena (LPK >1,0 x 109/L) efter kur 1.

9.3.7 Cytostatikabehandling vid nedsatt hjärt- och njurfunktion

Hos patienter med hjärtsjukdom kan det, särskilt vid nedsatt vänsterkammar­funktion, vara olämpligt att ge antracykliner i de doser som vårdprogrammet före­skriver. Detsamma gäller även för dem som tidigare fått nära maximalt tolererad dos antracykliner. I dessa fall bör man i första hand välja ACE som induktionsbe­handling, i andra hand ge daunorubicin som 24-timmarsinfusion; se även bilaga IV). Hos patienter med ökad risk för hjärttoxicitet av antracykliner bör man mi­nimera användning av dessa preparat i de fortsatta konsolideringskurerna.

För patienter med väsentligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 mL/min) bör man ge lägre doser av cytarabin för att undvika CNS-toxicitet, exv. cytarabin 200 mg/m2 dag 1–7 i kontinuerlig infusion, se även bilaga IV.

Figur 6. Andel (%) av intensivbehandlade patienter (utom APL) som uppnår CR efter ålder och cytogenetisk riskgrupp. Data från Svenska Akutleukemiregistret 2007-2011.

9.4 Primärbehandling av äldre-AML – speciella överväganden

Följande faktorer ska beaktas när man tar ställning till induktionsbehandling hos äldre patienter (OBS ej rankade utifrån relevans).

  • Ålder (en 65-åring skiljer sig från en 85-åring).
  • Samsjuklighet (komorbiditet) som innebär ökad risk för behandlingsrela­terad mortalitet. Detta gäller speciellt klart nedsatt hjärt-, lung-, njur- eller leverfunktion.
  • Funktionsstatus kan vara avgörande för hur patienten kommer att klara av en mer intensiv behandling. Notera dock att nedsatt funktionsstatus kan vara orsakat av leukemisjukdomen, inklusive infektioner och grav anemi, och därmed vara reversibelt.
  • Sjukdomskaraktäristika. Patienter med lågriskgenetik har större chans såväl att uppnå CR (se Figur 6) som att bli långtidsöverlevare med intensiv induktionsbe­handling.
  • Patientens egen inställning.
  • Möjlighet att inkludera i klinisk studie.

Grundregeln är att patienter under 80 år med gott funktionsstatus och utan svår komorbiditet bör erbjudas induktionsbehandling. Hos äldre patienter med låg­proliferativ AML finns dock ofta skäl att avvakta cytogenetiksvar före behand­lingsbeslut. Hypometylerande behandling med azacitidin är ett alternativ för äldre patienter med högriskcytogenetik i förening med väsentlig comorbiditet, se även bilaga IV.

Hos äldre som efter induktionsbehandling uppnått CR1 bör antalet konsoli­deringar anpassas med hänsyn till komorbiditet, funktionsstatus och toxicitet efter tidigare kurer. Maximalt 2 konsolideringar ges till äldre med intermediär- eller högriskgenetik (+).

Hos äldre patienter som inte uppnår CR eller god PR på en kur, speciellt om högriskgenetik, bör man överväga att växla över till mer palliativt inriktad behandling.