Gällande vårdprogram akut myeloisk leukemi (AML)

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2016-09-13

Bilaga IV: Cytostatikabehandling vid AML - de viktigaste läkemedlen

1. Antracykliner

1.1 Val av antracyklinpreparat och dosering

Daunorubicin har länge ingått i standardbehandlingen av AML. Med den dosering som rekommenderas här finns inga övertygande belägg för en bättre effekt av andra antracykliner, t.ex. idarubicin (176, 177).

Optimal dosnivå av antracykliner är inte fullt klarlagd, förutom att betydligt lägre doserade regimer ger sämre effekt (176). I två randomiserade stu­dier gav induktion med daunorubicin 90 mg/m2 (kombinerat med standarddos cytarabin) högre andel CR jämfört med 45 mg/m2 (178, 179). Däremot sågs ingen skillnad i remissionsfrekvens eller 2-årsöverlevnad vid jämförelse mellan daunorubicin 60 och 90 mg/m2 (180). Därtill är CR-frekvens och överlevnad i studierna med 90 mg/m2 jämförbara med svenska registerdata. Vi har därför valt att ge daunorubicin i dosen 60 mg/m2.

1.2 Kumulativ kardiotoxicitet

Hög kumulativ dos av antracykliner ökar risken för hjärttoxicitet. Risken ökar med stigande ålder. Med doseringen daunorubicin 60 mg/m2 i induktion och konso­lidering kommer vi nära den maximalt accepterade kumulativa dosen (enligt FASS 550 mg/m2), vilket innebär att marginalerna vid ev. framtida leukemiåterfall är begränsade. I en Cochrane-metaanalys konkluderas att långtidsinfusion (6 timmar eller längre) av antracykliner reducerar risken för klinisk hjärtsvikt och subklinisk hjärtskada utan att ge sämre terapieffekt (181).

1.3 Åtgärder vid extravasering av antracyklinpreparat

Antracykliner är mycket vävnadstoxiska och extravasal administration kan därför medföra omfattande vävnadsnekros. Av denna anledning bör antracykliner ges via central infart. Dexrazoxan (Savene®) ges som antidot vid extravase­ring av antracykliner och kan förhindra vävnadsnekros med åtföljande behov av kirurgisk excision av den drabbade vävnaden (182, 183). Savene® har en egen cy­totoxisk effekt och biverkningarna är därmed desamma som kan ses i samband med cytostatikaterapi, t.ex. illamående, kräkningar, neutropeni och trombocyto­peni. För dosering och övriga biverkningar, se FASS.

2. Cytarabin

2.1 Dosering och administrationsform

Cytarabin i dosen 100–200 mg/m2/dygn i kontinuerlig infusion i 5–10 dagar har länge varit standardbehandling vid AML-induktion. Högdos-cytarabin (3 g/m2 ) har även getts som induktion, men då medfört högre toxicitet (184). I en metaanalys visades att högdoscytarabin i induktionsbe­handlingen gav en bättre 4‑årsöverlevnad men inte bättre remissionsfrekvens eller medianöverlevnad (185). Vi rekommenderar därför intermediärdoscytarabin (1 g/m2) i induktionen utifrån erfarenheten att detta kan ge snabbt insättande re­mission utan ökad toxicitet (64).

Farmakokinetiska studier har visat att maximal mättnad av aktiva cytarabinme­taboliter i leukemiceller in vivo uppnås vid infusion av cirka 500 mg/kv/timme (186). Utifrån dessa data har vi i Sverige i stor utsträckning använt cytarabin i do­sen 1 g/m2 under 2 timmar var 12:e timme. I en svensk studie av äldre patienter gav sådan induktionsbehandling (cytarabin 1 g/m2 under 2 timmar var 12:e timme kombinerat med idarubicin) en remissionsfrekvens kring 60 procent och en tidig mortalitet på endast cirka 10 procent, vilket för denna åldersgrupp är mycket gynnsamt (64).

Konsolidering med högdos cytarabin medför förbättrad överlevnad jämfört med 100 mg/m2och 400 mg/m2 (187). Vid konsolidering har vi tidigare rekommenderat dosen 2 g/m2. Två nyligen pub­licerade studier visar att 1 g/m2 (intermediärdos) ger samma resultat som 2 re­spektive 3 g/m2 (högdos) vad gäller CR-frekvens, sjukdomsfri överlevnad och total överlevnad (188, 189). Vi har därför nu valt att rekommendera 1 g/m2 även i konsolideringen.

2.2 Cerebellär toxicitet och dosering till äldre samt vid nedsatt njurfunktion

Ålder, kumulativ dos, tidigare CNS-sjukdom och – framför allt – nedsatt njur­funktion är oberoende riskfaktorer för CNS-toxicitet, speciellt cerebellopati, vid behandling med högre doser cytarabin (65). För patienter med väsentligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 mL/min) rekommenderas därför cytarabin 200 mg/m2 dag 1–7 (kontinuerlig intravenös infusion) i stället för 1 g/m2 x 2 (190). Cytarabin i standarddos (100-200 mg/m2/dag) har av farmakokinetiska skäl betydligt bättre effekt när det ges som långtidsinfusion alternativt subkutan injektion jämfört med som intravenös injektion.

Hos patienter som utvecklar cerebellopati ska cytarabin i pågående kur avbrytas. Patienten ska inte reexponeras för hög- eller intermediärdos-cytarabin i kommande behandlingar.

Hos äldre patienter som uppnått CR med fulldoserad induktion men som haft betydande toxicitet och inte återhämtat sig från denna kan man ge konsolidering med cytarabin i lägre dos, exempelvis 200 mg x 2 i fem dagar subkutant.

3. Amsakrin

Amsakrins verkningsmekanism liknar den för antracyklinerna. Speciellt vid hypo­kalemi kan amsakrin orsaka allvarlig ventrikulär arytmi. Hypokalemi måste därför undvikas vilket kräver daglig kontroll av S-kalium och profylaktisk kaliumsubsti­tution. Kaliumvärdet bör ligga inom normalintervallet med god marginal. Arytmi­övervakning under infusion kan övervägas. Ingen randomiserad studie har gjorts som jämför amsakrinbaserade regimer med kombinationen antracyklin och cyta­rabin, men de sammanställningar som gjorts visar likvärdiga behandlingsresultat (68).

4. Etoposid

Tillägg av etoposid till en kur som innehåller antracyklin har utvärderats i flera stora AML-studier utan att någon förbättrad effekt på överlevnad har påvisats. I en studie av konsolidering med alternerande cytostatikaterapi med bland annat etoposid sågs mer extrahematologisk toxicitet utan förbättrad antileukemisk effekt (191). Etoposid givet med standarddos cytarabin och idarubicin (ICE) ger mer mukosit jämfört med kombinationen fludarabin, högdoscytarabin och idarubicin (192).

5. Purinanaloger

Fludarabin har använts tillsammans med såväl cytarabin som andra läkemedel i sviktbehandling av AML (193). En studie av FLAG jämfört med cytarabin+G-CSF till äldre patienter med högrisk-MDS och AML visade ingen förbättring med fludarabintillägg (194). I en annan studie gav tillägg av fludarabin till en standard­dos cytarabin och antracyklin inget mervärde (195).

En stor randomiserad fas III-studie visade både en högre remissionsfrekvens och förbättrad 3-årsöverlevnad för patienter som fick induktionsbehandling med til­lägg av kladribin, men inte med fludarabintillägg. Skillnaden var mest tydlig för patienter över 50 år och hos dem med högriskcytogenetik (60).

Klofarabin är registrerat på indikationen tredje linjens behandling av ALL hos barn men har också effekt vid refraktär och recidiverande AML (196). I en aktuell studie av induktionsbehandling hos äldre patienter med AML gav klofarabin i kombination med lågdoscytarabin högre andel CR jämfört med lågdos cytarabin enbart. Ingen skillnad i överlevnad kunde dock visas (197). En ännu inte rapporte­rad studie av HOVON (HO102 AML) har undersökt tilläggsvärdet av klofarabin till standard induktionsbehandling hos yngre patienter. Klofarabin bör i första hand användas inom ramen för kliniska studier.

6. Azacitidin

Azacitidin är sedan tidigare registrerat för behandling av vuxna patienter som ej är lämpliga för allo-SCT och har något av följande tillstånd:

  • MDS klassificerat som IPSS-2 eller högrisk
  • CMML med 10–29 procent blaster (utan myeloproliferativ sjukdombild)
  • AML med 20–30 procent benmärgsblaster och multilinjär dysplasi.
  • Under 2015 godkändes azacitidin (Vidaza®) även för behandling av ”patienter i åldern 65 år eller äldre, som ej är lämpliga för allo-SCT, med AML med > 30 % benmärgsblaster enligt WHO:s klassificering”.

Preparatet utövar sin antineoplastiska verkan dels genom hypometylering av DNA, dels genom hämning av DNA-/RNA-/proteinsyntes. I en öppen randomi­serad fas III-studie (n=358) vid avancerad MDS, inkluderande fall med blaster 20–30 procent (d.v.s. definitionsmässigt AML), jämfördes azacitidin 75 mg/m2 x 1 x VII dagar s.c givet var fjärde vecka (median 9 cykler) med ”conventional careregimen” (CCR) enligt klinikerns val (endast understödjande behandling, låg­doscytarabin eller DA) (198). För studiepopulationen som helhet sågs en signifi­kant bättre medianöverlevnad för azacitidingruppen jämfört med kontrollarmen (CCR för hela patientpopulationen). Av AML-patienterna ingick dock endast 16 i intensivbehandlingsgruppen. Denna studie ger således ingen information om jämförelsen mellan azacitidin (n=5) och konventionell intensivbehandling (n=11) hos den majoritet av AML-patienterna mellan 60 och 75 år som bedöms tolerera remissionssyftande behandling.

Till grund för den nya, utvidgade indikationen för Vidaza® (se ovan) ligger en studie med 488 nydiagnostiserade AML-patienter (>30% blaster, LPK ≤15 och ≥65 år) som randomiserades mellan azacitidin och förvald konventionell behandling (induktionsbehandling, lågdoscytarabin eller understödjande behandling) (62). Patienter med lågriskcytogenetik var exkluderade. Man såg ingen signifikant förbättrad total överlevnad vid behandling med azacitidin. Subgruppsanalyser talar för att azacitidin är bättre än ”best supportive care”, ger bättre överlevnad hos patienter med högriskcytogenetik och ger bättre överlevnad i de fall man inte uppnår komplett remission. Ytterligare studier behövs för att klarlägga vilka AML-patienter som har bäst nytta av azacitidin.

Sammanfattningsvis tycks azacitidin vara relativt väl tolererbart, åtminstone givet som första linjens terapi. Azacitidin är i första hand ett alternativ för patienter som inte är aktuella för induktionsbehandling, särskilt äldre patienter med högriskcytogenetik i förening med hög komorbiditet, där konventionell behandling har begränsad effekt och tolereras sämre.

För användning av azacitidin vid MDS-AML, se även Nordiska MDS-gruppens riktlinjer.

Om azacitidin i dosen 75 mg/m2 s.c. dag 1-7 är praktiskt svår att genomföra kan man istället ge 100 mg/m2 s.c. dag 1–5.

7. Decitabin

Decitabin är en annan nukleosidanalog med hypometylerande egenskaper och relativt låg toxicitet. I den registreringsgrundande fas III-studien randomiserades 485 AML-patienter som var över 65 år och som inte var aktuella för remissions­inducerande cytostatikaterapi till antingen decitabin givet som intrave­nös infusion i upprepade 5-dagarscykler eller till fri standardterapi, oftast låg­doscytarabin (199).  I en icke förhandsplanerad analys sågs en liten men statistiskt signifikant överlevnadsvinst för experimentgruppen (7,7 jämfört med 5 månader). Även andelen CR var högre i experimentgruppen (17,8 mot 7,8 procent). För subgruppen av patienter i Västeuropa förelåg ingen skillnad i överlevnad (p=0.9). Värt att notera är den låga andelen CR i kontrollarmen. En tidigare randomiserad studie med enbart lågdoscytarabin gav en remissionsfrekvens motsvarande den för decitabinarmen i ovanstående studie (165).

Decitabin 20 mg/m2/dygn givet under 10 dagar, d.v.s. högre totaldos, har använts i flera mindre studier och med uppmuntrande resultat (200). Resultat från större kontrollerade studier med decitabin i denna högre dos inväntas.

Decitabin (Dacogen®) godkändes av EMA och introducerades på den svenska marknaden under våren 2013. Den godkända indikationen är ”behandling av vuxna patienter i åldern 65 år och äldre med nydiagnostiserad de novo eller sekun­där AML vilka inte är föremål för standardiserad induktionskemoterapi”. Det finns för närvarande inga prediktiva markörer för respons på behandling med decitabin.

Mot bakgrund av att effektdata ännu är relativt begränsade kan vi för närvarande inte ge några rekommendationer om användning av decitabin vid AML.

8. Gemtuzumab ozogamicin (GO)

GO (Mylotarg®) utgörs av ett cytostatikum, calicheamicin, bundet till en CD33-antikropp. Tidiga fas II-studier ledde till FDA-godkännande av singelbehandling på indikationen ”AML-relaps hos äldre som inte bedöms tåla sedvanlig induktionsbehandling” (201). SWOG har genomfört en stor randomiserad fas III-studie som studerade effekten av tillägg av GO till DA vid induktionsbehandling och som postkonsolidering till yngre de novo AML-patienter (202). Studien avbröts i förtid då en sen interimsanalys inte kunde påvisa någon fördel för GO-armen. Dessutom noterades att tidig induktionsrelaterad död var signifikant lägre i konrollarmen. I MRC:s AML15, där GO gavs som tillägg till induktion och konsolidering, såg man ingen skillnad i överlevnad för hela studiegruppen, men en överlevnadsfördel hos patienter med lågriskcytogenetik som fick GO i induktionsfasen (197). I motsats till dessa två studier såg man i en randomiserad fas III-studie från franska ALFA-gruppen en bättre överlevnad vid 2 år för GO-behandlade patienter jämfört med DA enbart (59). Studien omfattade patienter med de novo AML 50–70 år.

Rowe och Löwenberg har gjort en aktuell översikt där nyregistrering av GO för­ordas (203).

Mylotarg finns idag (sept. 2016) tillgängligt genom licens via företaget Campus Pharma, men ingår för närvarande inte i någon av svenska AML-gruppens rekommenderade behandlingsregimer.

9 FLT3-inhibitorer

Flera mer eller mindre specifika FLT3-inhibitorer är f.n. i klinisk prövning vid AML (2). Monoterapi med FLT3-hämmare kan hos en mindre andel patienter inducera remission, dock är remissionsdurationen i regel kort pga resistens­utveckling men även pga att andra mutationer än i FLT3-genen driver leukemin. Midostaurin (tidigare PKC412), quizartinib, crenolanib och gilterinib (ASP-2215) har alla nått fas III- prövning och studeras där i kombination med cytostatika på patienter med FLT3-positiv AML. Preliminära resultat från en stor internationell fas III-studie (RATIFY) med standard­cytostatika +/- midostaurin har nyligen presenterats och visar på en överlevnads­vinst i experimentarmen (204).  Midastaurin är ännu inte registrerat i Sverige men är tillgängligt på compassionate-use basis till patienter med FLT3-positiv AML under primärbehandling.

Pan-kinashämmaren sorafenib gav i en nylig fas III-studie på patienter med nydiagnostiserad AML (oberoende av FLT3-status) i kombination med standard­cytostatika en minskad risk för leukemiåterfall, dock utan någon överlevnadsvinst och till priset av ökad toxicitet (205). Monoterapi med sorafenib (Nexavar®), som i Sverige är registrerat på indikationerna avancerad njurcells­cancer och differentierad tyroideacancer, har i små serier getts till FLT3-positiva transplantation (206) patienter som en ”bridge-to-transplantation” eller vid tidig relaps efter allo-SCT.

Behandling med FLT3-inhibitorer och andra kinashämmare vid AML är, i väntan på mer mogna data från pågående eller nyligen avslutade studier, att betrakta som experimentell och bör i första hand ske inom ramen för studieprotokoll. Angående aktuella studier – diskutera med regionalt AML-ansvarig eller se Svenska AML-gruppens webbplats.