Nationellt vårdprogram

7.5 Responsrelaterade riskfaktorer

Rekommendationer

Patienter med AML (non-APL) som har mer än 15 % blaster vid konvent­ionell utvärdering efter första cytostatikakuren, och patienter som behövt mer än 2 kurer för att uppnå CR, bör betraktas som högriskpatienter även om de har cyto­genetik eller molekylärgenetik som är förenlig med god eller intermediär prognos. (+++)

MRD (mätt med flödescytometri eller molekylärgenetiska metoder) kan användas för att identifiera patienter med hög återfallsrisk, se avsnitt 7.5.3 MRD – measurable residual disease. (++)

Behandlingsvalet efter induktionsbehandlingen bör även påverkas av svaret på den inledande cytostatikabehandlingen. Låg- och intermediärriskpatienter (förutom de med APL) med trögt eller dåligt svar (se nedan) på induktionsbehandlingen bör handläggas som hög­risk-AML. Nedan beskrivs i detalj responsrelaterade högriskfaktorer och deras värde som oberoende riskfaktorer för återfall.

Observera att riskklassifikationen i AML-registret endast avser genetiska fynd och inte inkluderar responsrelaterade kriterier.

7.5.1 Tidig responsevaluering (”dag 15-märg”)

Förekomst av ≥ 5 % blaster dag 15 är förenat med sämre prognos, högre återfallsfrekvens och kortare överlevnad [44], vilket åtminstone delvis hänger samman med att dessa patienter har sämre chans att uppnå komplett remission även om tidig reinduktion ges [45]. Patienter med ≥ 10 % blaster cirka dag 15, som sedan gick i komplett remission efter en andra cytostatikakur, hade dock samma återfallsrisk som de med < 10 % blaster. Det innebär att ≥ 10 % blaster dag 15 i sig inte är en indikation för allo-SCT.

7.5.2 Responsrelaterade högriskfaktorer i samband med remissionsbedömning

Vid en remissionsbedömning räknas följande som högriskfaktorer:

Dåligt eller långsamt svar på given cytostatikabehandling enligt ovan är väl valide­rade högriskfaktorer [45, 46]. Utöver dessa kan MRD (mätt med flödescytometri eller molekylärgenetiska metoder) användas för att identifiera patienter med hög återfallsrisk,
se 7.5.3.

7.5.3 MRD – measurable residual disease

Övergripande rekommendation om MRD-analys (för respektive analys, se nedan)

Analys av MRD rekommenderas vid följande tillfällen hos patienter som ges behandling med kurativ intention och för vilka allo-SCT kan bli aktuellt:

  • Efter 2:a kuren för samtliga patienter (oavsett genetisk riskgrupp)

  • Efter avslutad cytostatikabehandling för samtliga patienter (oavsett genetisk riskgrupp)

  • Hos patienter som inte transplanteras och som vid ev. recidiv kan bli aktuella för allo-SCT: Var tredje månad under de första två åren efter avslutad konsolidering

  • Hos patienter som transplanteras: Inför allo-SCT och 3 månader efter allo-SCT. För mer detaljerade rekommendationer om tidpunkter hänvisas till riktlinjer från NSBMTG eller respektive transplantationscentrum.

Molekylärgenetisk MRD-analys rekommenderas vid följande typer av AML:

  • mutation i NPM1

  • t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1

  • inv(16)(p13q22)/t(16;16)(p13;q22); CBFB-MYH11

Flödescytometrisk MRD-analys rekommenderas för övriga patienter.

Measurable (minimal) residual disease (MRD) definieras som påvisbar leukemi i benmärg eller blod trots att patienten i övrigt uppfyller kriterierna för komplett remission. Påvisande av MRD med molekylärgenetiska metoder eller flödescytometri utgör en riskfaktor för återfall [47-49]. Konvertering från MRD-negativitet till MRD-positivitet efter avslutad behandling innebär stor risk för morfologiskt recidiv [50-52].

Det finns begränsad evidens för effekten av behandlingsbeslut som är baserade på resultat av MRD-analys, och prospektiva studier saknas. Det finns dock bl.a. data som talar för att allo-SCT kan minska återfallsrisken hos patienter med påvisad t(8;21) före transplantation [53]. Patienter med MRD före allo-SCT löper större risk för återfall [54] men det går att uppnå långtidsremission efter allo-SCT även hos MRD-positiva patienter [55]. Studier av tidigt insatt behandling mot återfall pågår. Ett tänkbart alternativ är här snar allo-SCT ev. föregånget av induktionsbehandling.

Ovanstående riktlinjer för analys av MRD stämmer överens med nyligen publicerade riktlinjer från ELN [56]. Vår bedömning är att den prognostiska betydelsen är väl klarlagd, och vi rekommenderar därför att MRD ska ingå som en del av beslutsunderlaget vid beslut om allo-SCT. Resultat från en MRD-analys bör dock sammanvägas med övriga patient-, sjukdoms- och responsrelaterade riskfaktorer.

Syften med att analysera förekomst av MRD:

    1. Identifiera de patienter med genetisk låg risk som har högre recidivrisk och därmed kan ha nytta av allo-SCT i första remissionen.
    2. Identifiera de patienter med genetisk intermediär risk som har en relativt låg recidivrisk och för vilka det av andra skäl (t.ex. samsjuklighet) kan vara en fördel att avstå från allo-SCT i första remissionen.
    3. Identifiera patienter (oavsett genetisk riskgrupp) med ökad recidivrisk efter allo-SCT.
    4. Monitorera patienter (med låg- eller intermediärriskgenetik) som primärt inte genomgår allo-SCT men som p.g.a. kvarvarande MRD alternativt påvisad MRD under uppföljning efter avslutad behandling har stor risk för recidiv. En sådan monitoreringmedger interventioner för att förhindra eller tidigt behandla uppseglande recidiv, t.ex. att patienten går direkt till allo-SCT innan han eller hon får ett overt recidiv.

Figur 7. Rekommenderade tidpunkter för MRD-analys.

Prov för MRD-analys i benmärgen (BM) tas från det först aspirerade materialet för att undvika blodtillblandning. Vilken analys som är aktuell i det enskilda fallet framgår av rekommendationerna nedan.