Nationellt vårdprogram

21.3 Endokrin behandling vid metastatisk sjukdom

Sammanfattning

  • Vid första återfallet av verifierat endokrint känslig bröstcancer hos postmenopausala kvinnor är förstalinjesbehandlingen i allmänhet en AI (++++).
  • För patienter som har nytta av endokrin behandling kan flera linjers behandling prövas: TAM, AI (anastrozol, letrozol och exemestan), fulvestrant och gestagener (megestrolacetat och medroxiprogesteron) (+++ till ++++).
  • Postmenopausala kvinnor som har progredierat efter icke-steroidal AI kan behandlas med examestan i kombination med everolimus. Visst stöd finns även för kombinationen TAM + everolimus (+++).
  • För premenopausala kvinnor med recidiverande hormonreceptorpositiv bröstcancer är TAM + LHRH-analogt förstahandsalternativ. Om patienten redan behandlats med TAM kan man ge AI i kombination LHRH-analog (++++).
  • Kombinationen letrozol och CDK 4/6 hämmare (palbociclib och ribociclib) ger längre progressionsfri överlevnad än letrozol enbart vid behandling av postmenopausal metastaserad bröstcancer som är ER-pos och HER2-neg, men ingen total överlevnadsvinst är påvisad (++++).
  • Kombinationen fulvestrant och CDK 4/6 (palbociclib, abemaciclib) ger längre progressionsfri överlevnad än fulvestrant men ingen total överlevnadsvinst är påvisad (++++).

Rekommendationer för endokrin behandling vid MBC

  • Endokrin behandling ska endast användas till patienter med endokrint känsliga cancrar, verifierat receptorpositiva tumörer.

Första linjens behandling:

  • För postmenopausala kvinnor är AI (anastrozol eller letrozol) standardbehandling (A).
  • För premenopausala kvinnor är standardbehandlingen ooforektomi (medicinsk, radiologisk eller kirurgisk) kombinerad med TAM (B).

Andra linjens behandling:

  • För patienter som fått AI som första linjens behandling är TAM numera att betrakta som andra linjens standardbehandling (A).
  • För patienter som fått TAM (toremifen) som första linjens behandling är AI att betrakta som andra linjens standardbehandling (A).

Tredje linjens behandling:

  • Megestrolacetat eller fulvestrant bör ses som standardbehandling för patienter som tidigare fått AI och TAM (A). Huruvida megestrolacetat är överlägset fulvestrant eller vice versa är inte känt. Nackdelen med fulvestrant är att det måste ges intramuskulärt. Fulvestrant ska ges i 500 mg (A).
  • Om första eller andra linjens behandling innehållit en icke-steroidal AI kan exemestan i kombination med everolimus ses som ytterligare ett alternativ i tredje linjens situation. Denna kombination har dock betydligt mer biverkningar än endokrin behandling enbart, bland annat stomatit och risk för pneumonit (B).

 

Rekommendationer för endokrin behandling kombinerat CDK 4/6 inhibition

  • Kombinationen av AI och palbociclib rekommenderas i enlighet med EMAs godkännande och TLVs nuvarande beslut, vg se den förklarande texten (A).
  • Kombinationen av fulvestrant och palbociclib synes dock i vissa situationer mer logisk, i enlighet med EMA:s godkännande för palbociclib (konfirmation med abamaciclib i ytterligare en fas III-studie); eftersom man påvisat effekt av fulvestrant vid östrogenreceptormutationer, som synes relativt frekvent förekommande i metastassituationen. AI har bristande effekt denna situation, var god se den förklarande texten. Kombination fulvestrant och palbociclib har tyvärr ännu inte analyserats av TLV.

 

En allmän princip är att patienter med hormonkänsliga återfall i första hand bör erbjudas endokrin behandling. För patienter med receptorpositiva återfall ansåg man tidigare att TAM (toremifen) var förstalinjespreparat. Flera randomiserade studier som har publicerats visar att tiden till sjukdomsprogress är längre för dem som behandlas med AI än för dem som fått TAM i första linjens behandling (817-820). De enskilda studierna har inte kunnat visa någon överlevnadsvinst men i en metaanalys av tredje generationens AI och aromatasinaktivatorer (vorozol, letrozol, exemestan och anastrozol), jämfört med TAM, gav AI en förbättrad total överlevnad motsvarande en relativ risk på 0,87 (95 % CI 0,82–0,93) (821). Dessa data innebär att AI är första linjens behandling vid receptorpositivt återfall hos postmenopausala kvinnor.

För postmenopausala patienter med ER-positiv MBC som tidigare fått TAM är andra linjens behandling en AI (anastrozol, letrozol) eller aromatasinaktivator (exemestan). I en sammanslagen analys av två separata anastrozolstudier där kontrollarmarna innehöll megestrolacetat och där patienterna tidigare sviktat på TAM, var medianöverlevnaden 22,5 månader i megestrolacetatgruppen och 26,7 månader i anastrozolgruppen (p < 0,025) (822).

Även för letrozol finns det två randomiserade studier i denna situation (823, 824) där den först publicerade studien visade en signifikant bättre respons och tid till försämring med letrozol 2,5 mg jämfört med megestrolacetat (824). I den andra studien, trearmad med 602 patienter, var 0,5 mg letrozol signifikant bättre än megestrolacetat när det gällde tiden till progression, 6 månader jämfört med 3 månader (p = 0,044), men megestrolacetat var i denna studie inte sämre än letrozol 2,5 mg (823).

Exemestan i dosen 25 mg har också jämförts med megestrolacetat (825) med en signifikant (p = 0,037) förlängd tid till progress och förlängd överlevnad (p = 0,039) för exemestan jämfört med megestrolacetat.

För patienter som sviktat på TAM och icke-steroidal AI (anastrozol/letrozol) är exemestan ett möjligt alternativ (826). Flera studier har visat en varierande responsfrekvens 0–20. En responsfrekvens på endast 0,4 % uppnåddes med exemestan i kombination med placebo (n = 239) som kontrollarm i en fas 3-studie där tiden till försämring av sjukdomen var 2,8 månader (827). En annan möjlighet är behandling med progesteronpreparat av typen megestrolacetat eller medroxiprogesteron som tredje linjens behandling.

Fulvestrant är ett rent antiöstrogen som kan användas vid postmenopausal bröstcancer. I tidigare studier användes dosen 250 mg i.m. var 4:e vecka. Två randomiserade studier har samanalyserats där denna dosnivå av fulvestrant jämfördes med anastrozol som andra linjens behandling för totalt 851 patienter med metastaserad bröstcancer (791). Resultaten var likvärdiga med en överlevnad på cirka 27 månader i båda grupperna. Man noterade signifikant mindre besvär av ledbiverkningar med fulvestrant jämfört med anastrozol (p = 0,0234). Fulvestrant 250 mg var 4:e vecka har också jämförts med TAM som första linjens behandling. Tiden till sjukdomsprogress var 6,8 månader för fulvestrant och 8,3 månader för TAM (HR 1,18, 95 % CI 0,98–1,44, p = 0,088) (828). Responsfrekvensen var drygt 30 % i båda grupperna.

Fulvestrant ges numera i dosen 500 mg i.m. var 4:e vecka, vilket visats vara effektivare än 250 mg var 4:e vecka i en randomiserad studie (829). Studien rekryterade 736 kvinnor med ER-positiv MBC i första-/andra linjens situation. Den högre dosen gav signifikant längre tid till progression med, 6,5 versus 5,5 månader (HR 0,80, 95 % CI 0,68–0,94).

Fulvestrant 500 mg i.m. var 4:e vecka som första linjens behandling har jämförts med anastrozol i en randomiserad fas 2-studie (830). Studiens primära effektvariabel clinical benefit rate (CBR) visade ingen skillnad (36 vs 35,5 %) medan tiden till progression var signifikant längre med fulvestrant 500 mg var 4:e vecka. Denna studie har nyligen uppdaterats med avseende på total överlevnad, en analys som utföll med fördel fulvestrant, 54 mot 48 månader med en riskkvot på 0,7 (0,50–0,98) (831). Analysen har dock svagheter, dels var inte överlevnadsanalysen förhandsbestämd och dels deltog inte 35/205 patienter i den uppföljning som föregick analysen (831). I en konfirmerande fas III-studie (FALCON) som randomiserade 462 kvinnor mellan fulvestrant 500 mg intramuskulärt var 4:e vecka eller anastrozol 1 mg dagligen per oralt (832) som första linjens behandling vid ER-positiv metastaserad bröstcancer. Progressionsfri överlevnad var 2,8 månader längre för kvinnor som behandlats med fulvestrant jämfört med anastrozol, riskkvot 0,80 (0,64–0,9999, p = 0,049). Total överlevnad kunde inte ännu beräknas. Det var fler patienter som drabbades av ledsmärtor och vallningar bland dem som fick fulvestrant (832).

Den så kallade FACT-studien som leddes från Sverige jämförde fulvestrant + anastrozol med enbart anastrozol som första linjens behandling för receptorpositiv MBC (833). I studien användes fulvestrant 500 mg som initial laddningsdos och en underhållsdos på 250 mg var 4:e vecka. Huvudfyndet var att kombinationen inte gav högre effekt än anastrozol enbart. Ytterligare en studie med samma frågeställning (834) visade däremot att fulvestrant + anastrozol var mer effektivt än anastrozol enbart. Trots att 41 % av kontrollarmens patienter korsades över till fulvestrant vid progress var den totala överlevnaden bättre för dem som randomiserats till fulvestrant + anastrozol, 47,7 månader jämfört med 41,3 månader för anastrozol enbart (HR 0,81, 95 % CI 0,65–1,00). Det positiva resultatet i den nordamerikanska studien kan möjligen förklaras av att 39 % patienter av patienterna hade primärt metastatisk sjukdom (jämfört med 13 % i FACT), 40 % hade fått tidigare endokrin behandling (jämfört med 68 % i FACT) och 1/3 hade fått adjuvant cytostatikabehandling (jämfört med 45 % i FACT); sammantaget var patienterna i SWOG-studien mindre förbehandlade.

För premenopausala kvinnor har värdet av LHRH-analogbehandling klarlagts i en metaanalys av fyra randomiserade studier med totalt 506 patienter med MBC (835). Man jämförde LHRH-analog enbart jämfört med LHRH plus TAM, och kombinationen visade en signifikant överlevnadsvinst med en HR på 0,78 (95 % CI 0,63–0,96). Även den progressionsfria överlevnaden var bättre med kombinationen, HR 0,70 (95 % CI 0,58–0,85) (835). Patienter vars cancer svarar på kombinationsbehandlingen kan som alternativ till LHRH-analog erbjudas kirurgisk ooforektomi.

Enbart AI ska inte användas vid pre- eller perimenopausal bröstcancer eftersom de inte sänker de perifera östrogennivåerna på samma sätt som hos postmenopausala kvinnor. Om AI ges till premenopausala ska det vara i kombination med LHRH-analog eller kirurgisk ooforektomi enligt ovan. Den formella evidensen för AI och LHRH-analog vid metastaserad sjukdom är mycket sparsam. I en liten fas 2-studie gavs goserelin plus anastrozol till 16 premenopausala kvinnor som progredierat på goserelin plus TAM (836). 75 % av kvinnorna uppnådde objektiv respons eller stabil sjukdom i minst 6 månader, och effektduration i median var mer än 17 månader.