MENY

Gällande vårdprogram

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2016-04-21

20. Gonadfunktion och fertilitet – flickor

De flesta barncancerbehandlingar medför inte infertilitet. 

Risk kan finnas för tidig menopaus beroende av typ av cancerbehandling.

Sen pubertet: pubertetsstart > 13 års ålder. 

Pubertetsstart: bröstutveckling stadie 2.

20.1 Riskfaktorer

Genetiskt betingad interindividuell variation avseende gonadernas känslighet för toxiska agens förekommer. Vissa patienter kan därför få irreversibla skador även efter mildare behandling än som anges nedan.

20.1.1 Strålbehandling

Ovariets germinalceller är strålkänsliga och kan skadas redan av de låga stråldoser som ges vid spinal bestrålning och bestrålning mot buken. Det prepubertala ovariet anses vara något mindre känsligt än det postpubertala, vilket antagligen beror på att det innehåller betydligt fler primordialfolliklar, d.v.s. att ”ovariereserven” är större. Unga flickor har större ovariereserv vilket ger mindre risk för direkt total utslagning av ovariefunktionen, risken är dock att tiden med kvarstående funktion blir kort. LD50 för ovariet motsvarar ca 2 Gy. Vid en signifikant germinalcellsskada föreligger hos pubertal individ alltid en klar ökning av basalt FSH - ända upp till menopausala nivåer (190-192). 

20.1.2 Operation/lokalisation

  • Tumörer i hypofys/hypotalamusregionen kan orsaka både för tidig och för sen pubertet.
  • Unilateral oophorektomi påverkar i sig inte längden av den fertila perioden på ett signifikant sätt.

20.1.3 Cytostatika

Cytostatikabehandling kan reducera antalet primordialfolliklar. Alkylerande cytostatika är i detta avseende de mest skadliga. Behandling med busulfan medför oftast och oavsett ålder en permanent ovarieskada. Andra alkylerare (cyklofosfamid, ifosfamid) och prokarbazin är också klart gonadskadande, den omedelbara effekten är beroende av behandlingsdos, ålder m.m. (190-193).

  • Även om man inte ser en tydlig påverkan på pubertetsutveckling, ägglossning eller menstruationer får man räkna med att flickorna på grund av behandlingen har ett reducerat antal primordialfolliklar, med risk för en kortare fertil period, med tidigt uppträdande oligomenorré och tidig menopaus. Om menstruationerna inte återkommer inom två år efter avslutad behandling är risken stor att det föreligger en uttalad permanent ovarieskada.
  • Uterus tycks inte skadas av cytostatikabehandling.


Tabell över cancerbehandlande preparat samt tillhörande risk för gonadskada för flickor finns här och i bilaga 1 sid 24

20.2 Målsättning

  • Att upptäcka ovariesvikt som kräver hormonell substitution.
  • Att värdera ovariereserven avseende fertilitet och risk för prematur menopaus.
  • Att planera uppföljning av patienter som återfått menstruationer efter övergående ovariesvikt.
  • Att ge rekommendationer rörande fertilitet och graviditet.
  • Att ge patienter med risk för infertilitet eller tidig menopaus möjlighet till fertilitetsbefrämjande åtgärder.

20.3 Uppföljning före 18 års ålder

Bedömning av gonadfunktion och risk för tidig menopaus är komplex och bör därför utföras i samarbete mellan barnonkolog, barnendokrinolog och gynekolog.

20.3.1 Uppföljning hos barnonkolog

  • Värdera pubertetsutvecklingen med särskild uppmärksamhet på tecken till östrogeneffekter, eftersom den är ett kvitto på ovarieaktivitet och fungerande folliklar. Det är väsentligt att veta när bröstkörteltillväxten startar och om det finns flytningar samt när menarche uppträder.
  • Värdera tillväxten genom att plotta in längdmätningar på tillväxtkurvan, var 6:e månad vid ålder för förväntad pubertet. När puberteten börjar, ökar tillväxthastigheten – hos flickor från början av stadium B2. Vid samtidig tillväxthormonbrist kan tillväxtspurten dock vara begränsad eller helt utebli. Vid tidig eller sen pubertetsutveckling bör skelettåldersbestämning göras.
  • LH och FSH kan kontrolleras årligen under pubertetsutvecklingen, samt vid 18 års ålder, om gonadotoxisk behandling är given eller status indikerar hormonell påverkan. Anti-Mülleriskt Hormon (AMH) kan användas för bedömning av ovariereserv i övre tonåren. Det finns dock stor variation av normalvärden hos barn och under pubertet. Rutiner bör utvecklas regionalt så att flickorna i övre tonåren kan bedömas av specialistläkare inom reproduktion för information om åtgärder för bevarande av reproduktionsförmågan, såsom frysförvaring av oocyter efter hormonstimulering. Tidpunkten för information och eventuell frysning måste individualiseras baserat på gynekologens sammanlagda bedömning av äggstocksreserven.
  • Barnonkolog bör ta upp fertilitetsfrågan redan vid start av behandling samt upprepa, minst i samband med pubertet samt vid 18-års ålder eller i samband med avslutande läkarbesök på barnonkologisk klinik. 
  • Flickor som behandlats med alkylerande cytostatika bör vid överföring till vuxenvården erbjudas remittering till reproduktionsmedicin för att kunna monitoreras avseende för tidig menopaus, i syfte att i tid vidta fertilitetsbefrämjande åtgärder. 

20.3.2 Uppföljning hos barnendokrinolog 

  • Flickor med för sen eller för tidig pubertet.
  • Flickor med manifest eller övergående ovariesvikt. 
  • Flickor som genomgått stamcellstransplantation eller annan behandling som ger hög eller mycket hög risk för ovariesvikt bör remitteras direkt efter avslutad behandling.
  • Flickor med hypofyssvikt.

20.4 Uppföljning från 18 års ålder

  • Menstruationsblödningarnas duration och regelbundenhet registreras. Oregelbundna och förkortade perioder kan vara tecken på annalkande menopaus. 
  • Även om ingen omedelbar ovarieskada kan ses, är det möjligt att flera typer av cancerbehandling kan påverka äggstocksreserven. Flickor ska därför upplysas om att inte i onödan skjuta upp en eventuell graviditet, eftersom fertilitetschanserna kan minska redan tidigt under de reproduktiva åren.

20.4.1 Uppföljning hos endokrinolog

20.4.2 Uppföljning hos gynekolog

  • Kvinnor med manifest ovariesvikt, för hormonsubstitution. Remiss till reproduktionsmedicin för eventuell äggdonation vid graviditetsönskan. 
  • Patienter med risk för tidig menopaus bör remitteras till gynekolog/reproduktionsmedicin för monitorering med AMH samt ultraljudsundersökning av ovarier för att bedöma ovariereserv och eventuell fertilitetsbefrämjande åtgärd. 
  • Flickor som i sin behandling fått s.k. alkylerande läkemedel har en ökad risk för tidig menopaus. Rutiner bör utvecklas regionalt så att flickorna kallas till gynekolog/ specialistläkare inom reproduktion för information om åtgärder för bevarande av reproduktionsförmågan, såsom frysförvaring av oocyter efter hormonstimulering. Tidpunkten för information och eventuell frysning måste individualiseras baserat på gynekologens sammanlagda bedömning av äggstocksreserven.

20.5 Kunskapsunderlag

Hos flickor startar puberteten med bröstutveckling (Tanner B 2-5) och tillväxtspurt vid ca 11 års ålder och följs av första mens, menarche, vid i genomsnitt 13 års ålder. Östrogenproduktion, pubertetsutveckling och fertilitet är beroende av fungerande folliklar.

Med för tidig pubertet avses utveckling före 8 års ålder och med sen pubertet menas att pubertetstecken saknas vid 13 års ålder. Tidpunkten för puberteten är hereditärt styrd, därför bör pubertetsutvecklingen bedömas i relation till den övriga familjens pubertet. Hos en flicka utan gonadpubertet d.v.s. ingen bröstutveckling, beror pubes- och axillär behåring på androgena hormoner från binjurarna. Från puberteten bidrar även ovarierna till androgenproduktionen.

Vid en ökad fettinlagring i brösten, något som är vanligt hos överviktiga flickor (och pojkar), kan det vara svårt att bedöma om det föreligger en verklig bröstkörtelstimulation. Om det inte finns någon stimulerad körtelvävnad kan man känna en grop i vävnaden under vårtgården (”donut sign”). Efter bestrålning av thorax inkluderande bröstkörtelanlagen kan dessa skadas så att förmågan att svara på östrogenstimulation minskar (se kapitel 24 Bröstkörtlar).

Regelbundna menstruationer talar för ägglossning och fertilitet. För friska normala flickor kan det dröja flera år efter menarche innan ägglossning och menstruationer blir regelbundna.

Majoriteten av de behandlingar som ges under barn- och ungdomstid till flickor ger inte en omedelbar total ovariesvikt. De flesta får tillbaka reproduktionsfunktionen eller, om de är prepubertala vid behandling, går i pubertet på normalt sätt. Dock finns risk för en förkortad fertil period. Den fertila perioden kan variera från en väldigt kort period, vilket innebär menopaus redan under tonåren, till några års tidigare menopaus än normalt.

Normal pubertet och senare normala menstruationscykler och fertilitet styrs av gonadotropiner från hypofysen och östrogenproduktion från ovariet. Anti-Mülleriskt Hormon (AMH), som utsöndras av granulosaceller från växande folliklar bör användas för bedömning av ovariereserv, där risk finns för tidig menopaus (194, 195). AMH påverkas inte nämnvärt av p-pilleranvändning eller av hormonella förändringar under menstruationscykeln och därför kan blodprovet tas när som helst i cykeln och även under p-pillerbehandling. I regel tyder ett högt AMH på normal ovariereserv (196, 197). Interindividuella variationer av AMH hos normala kvinnor är mycket stora, varför konsekutiva värden över tid kan behövas (198, 199). Om gonadotropiner analyseras ska flickor/kvinnor som behandlas med p-piller göra uppehåll under 1–2 månader före provtagningen. 

Vid mycket hög risk för infertilitet kan i dag, i vissa fall inom ramen för forskning, ovariebiopsi med kryopreservation innan start av cancerbehandling vara en möjlighet till bevarande av fertilitet. Hormonstimulering med kryopreservation av oocyter utgör en möjlighet till fertilitetsbefrämjande åtgärd efter avslutad cancerbehandling hos unga kvinnor utan partner med hög risk för tidig menopaus (194, 200, 201).

Kvinnor som genomgått cancerbehandling under barndomen löper inte ökad risk att få barn med missbildningar. En viss ökad risk för missbildningar finns generellt efter in vitro fertilisering (202, 203). Endast individer som bär på en genetiskt ärftlig cancer har en känd ökad risk för att få barn som utvecklar cancer under barndomen.