MENY

Gällande vårdprogram T-cellslymfom

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2017-05-16

11. Primär behandling

11.1 PTCL UNS, ALCL ALK-negativ och AITL

Rekommenderad behandling

Icke-bulkig sjukdom stadium I och begränsat stadium II:

CHOP x 3 följt av strålbehandling till 40 Gy/20 fraktioner. (++)

Cytostatikaregimerna som beskrivs i detta kapitel finns definierade i det nationella regimbiblioteket

Vid aggressiva lymfom utan specificerad fenotyp har man sett goda resultat efter 3 cykler CHOP följt av strålbehandling jämfört med 8 cykler CHOP (32). 

Trots att prognosen generellt är sämre vid T- än vid B-cellslymfom har man sett identiska överlevnadssiffror vid aggressiva B- och T-cellslymfom som behandlats med detta upplägg, vilket talar för att strålbehandling är en viktig komponent i behandling av PTCL i begränsade stadier (33). Med begränsat stadium II avses sjukdom som lätt kan fås in i en strålvolym, såsom två angränsande lymfkörtelregioner. Vid sjukdomsstadium I–II i buken, särskilt om mesenteriet är engagerat, rekommenderas full cytostatikabehandling enligt nedan.

Rekommenderad behandling

Övriga stadier, patienter som kan tolerera högdosbehandling:

CHOEP-14 x 6 följd av konsoliderande högdosbehandling med autologt stamcellsstöd. (++)

Patienter som inte är aktuella för högdosbehandling:

CHOP-14 x 6. (++)

CHOP-baserad behandling är att betrakta som standard vid de vanligaste typerna av nodala T-cellslymfom. Trots att resultaten för CHOP-behandling är otillfredsställande finns det ingen annan regim med bevisat bättre effekt eller med bevisad långtidsöverlevnad hos en del av patienterna. Värdet av tillägg av etoposid till CHOP är osäkert. Enligt prospektiva tyska studier sågs förbättrad respons och EFS (event-free survival) vid CHOEP jämfört med CHOP-behandling hos yngre patienter, men utan förbättrad totalöverlevnad (34). Detta kan tala för tillägg av etoposid och vi rekommenderar CHOEP när man vill ha maximal respons, t.ex. inför högdosbehandling med autolog stamcellstransplantation (ASCT).

CHOEP + högdosbehandling motsvarar behandlingsupplägget i Nordiska lymfomgruppens studie NLG-T01, vars resultat publicerades 2012 efter en medianuppföljningstid på 5 år (35). Detta är den största prospektiva studie som genomförts av T-cellslymfom. Behandlingen var väl genomförbar, och efter 5 år var totalöverlevnaden 51 % och den progressionsfria överlevnaden 44 %. Patienter ≥ 60 år fick CHOP utan etoposid som induktion. Högdosbehandling (ASCT) genomfördes efter konditionering med BEAM alternativt BEAC hos patienter som svarat minst med PR vid interimsevaluering efter 3 kemoterapicykler. I denna studie var överlevnaden bättre vid ALK-negativt ALCL än vid övriga subtyper av T-cellslymfom, vilket också sågs i studien från International Peripheral T-cell lymphoma Project (12). I Tyskland har en liknande fas-II studie med högdosbehandling i första remission genomförts, och resultaten är snarlika (36). Ett gemensamt problem är att en betydande andel (närmare 30 % av patienterna) har sjukdom som är refraktär mot förstalinjens kemoterapi. Värdet av högdosbehandling i primärbehandling av T-cellslymfom har aldrig undersökts i randomiserade studier. Som konditioneringsregim rekommenderas BEAM eller BEAC.

Äldre patienter och patienter med samsjuklighet rekommenderas CHOP utan konsoliderande högdosbehandling, där cykellängden (CHOP-14 eller CHOP-21) får avgöras från fall till fall.

11.2 Specialfall: ALK-positivt ALCL

Rekommendation:

CHOEP-14 x 6. (++)

Prognosen vid ALK-positivt ALCL är bättre än vid övriga PTCL inkluderande ALK-negativa ALCL (37). Det har diskuterats huruvida den goda prognosen beror på inneboende biologiska faktorer hos ALK-positivt ALCL eller på det faktum att patienterna är relativt unga (38). Internationell standardbehandling av vuxna bygger på CHOP. ALK-positivt ALCL förekommer också bland barn, där man har mycket goda behandlingsresultat med relativt intensiva behandlingsregimer som ges varannan vecka (5 års EFS 81 %) (39), inkluderande metotrexat (ALCL-99-protokollet; BFM) (40). Hos unga vuxna kan barnonkologiska behandlingsprogram övervägas. Det finns inga jämförande studier mellan CHOP-liknande och mer intensiva protokoll. Högdosbehandling rekommenderas inte i första linjen.

11.2.1 Adult T-cellsleukemi eller -lymfom

ATLL-diagnos baseras på klinisk bild, cellmorfologi och förekomst av antikroppar mot HTLV-1. Prognosen för aggressiv ATLL är mycket dålig men sjukdomen är heterogen och kan variera från indolenta fall som bara involverar huden till spridd sjukdom. För riskbedömning används en indelning i fyra grupper baserat på sjukdomslokalisation, blodvärden, LD och förekomst av lymfkörtlar och s.k. ”flower cells”, se patologiavsnittet 8.2.1.20

Antiviral terapi med interferon-alfa och zidovudine är en hörnsten i behandlingen(referens (41). För indolenta fall kan detta vara enda behandlingen, eventuellt i kombination med radioterapi. För aggressiva fall kan cytostatikakombinationer såsom CHOP och EPOCH ge remissioner, vilket bör konsolideras med allogen stamcellstransplantation för lämpliga patienter (42). 

11.2.2 Granulär lymfatisk leukemi och kronisk NK-lymfoproliferativ sjukdom (LGL-leukemi)

Rekommendation

Vid behandlingskrävande sjukdom: metotrexat i veckodos alternativt cyklofosfamid per os. (++)

LGL-leukemi (large granular lymphocytic leukemia) utgör en grupp oftast indolenta tillstånd som involverar cytotoxiska T-celler eller NK-celler. Sjukdomen definieras av att en population cytotoxiska T-celler (T-LGL-celler) eller NK-celler finns i perifert blod (> 0,5 x 109/L) i mer än 6 månader. I WHO grupperas entiteterna granulär lymfatisk leukemi (T-LGL) och kronisk NK-lymfoproliferativ sjukdom (CLP-NK) båda som delar av LGL-begreppet. Dessa ska särskiljas från den aggressiva NK-cellsleukemin som oftast är EBV-positiv och som har en dramatisk klinisk bild och helt annan handläggning.

Reaktiva LGL-proliferationer (både av T-LGL- och NK-celler) kan ses vid splenektomi och olika infektioner inkluderande HIV.

Vid granulär lymfatisk leukemi (T-LGL) involveras T-celler och klonalitet kan oftast påvisas med flödescytometri eller molekylärgenetiska metoder (Tcellsreceptorgenrearrangemang). Diagnos kan ställas med blodutstryk och flödecytometri på perifert blod, men en benmärgsundersökning bör genomföras, särskilt i fall där diagnosen är osäker. Många fall förekommer tillsammans med autoimmuna sjukdomar, särskilt reumatoid artrit. T-LGL-liknande sjukdom, både klonal och oligoklonal, kan också förekomma efter allogen stamcellstransplantation och organtransplantation (lever och njure), och det är associerat med indolenta B-lymfoproliferativa sjukdomar såsom BKLL och hårcellsleukemi. 

Kronisk NK-lymfoproliferativ sjukdom är oftast mycket indolent och flertalet patienter är symtomfria under långa perioder. Diagnos kan ställas med flödescytometri på perifert blod men en benmärgsundersökning bör genomföras, särskilt i fall där diagnosen är osäker. En del fall förekommer tillsammans med annan tumörsjukdom eller med splenektomi, neuropati, vaskulit eller autoimmun sjukdom. 

Neutropeni, ofta i kombination med bakteriella infektioner, är den vanligaste kliniska manifestationen av LGL (både T-LGL och CLP-NK) men anemi eller trombocytopeni kan också ses.

Patienter som behöver behandling svarar ofta på immunosuppressiva terapier med metotrexat, cyklofosfamid eller cyklosporin. Steroider ensamt ger sällan bestående effekter men kan ges i kombination med ovanstående. Dokumentationen för behandling av aggressiv NK-cellsleukemi är begränsad men purinanaloger och alemtuzumab har använts (43).

 

11.2.3 Bröstimplantat-associerat ALCL (BIA-ALCL)

Rekommendation

Behandling: Kirurgi vid lokaliserad sjukdom. (++)

BIA-ALCL är ett sällsynt förekommande T-cellslymfom som startar i anslutning till bindvävskapseln omkring bröstimplantatet. Teorin är att antigenstimulering av bröstimplantatet i sig eller bakteriell kontaminering av implantatet är bakomliggande orsak. BIA-ALCL är CD30-positiv och ALK-negativ. Debutsymtom är oftast tillväxande serom i bröstet. Misstänkt diagnos bekräftas med cytologi där färgning för CD30 är avgörande för om man ska gå vidare med kirurgi, och i så fall är rekommendationen av avlägsna både kapsel och implantat. Cytostatika eller strålbehandling ges vid lymfomspridning utanför kapseln med samma strategi som för övriga ALCL (44). 

11.2.4 Hepatospleniskt T-cellslymfom

Rekommendation

Behandling: IKE + allogen benmärgstransplantation. (++)

Hepatospleniskt lymfom är ett sällsynt förekommande T-cellslymfom som angriper lever, mjälte och benmärg. Lymfomcellerna uttrycker oftast Tcellsreceptor av gamma/deltatyp men kan även uttrycka alfa/beta. Hepatospleniska T-cellslymfom är svårbehandlade (45, 46). Oftast väljer man en strategi med cytostatikabehandling med IKE följt av allogen benmärgstransplantation (alternativt autolog benmärgstransplantation om det finns kontraindikationer för allogen alternativt ingen donator hittas) om remission uppnås. Splenektomi har i fallrapporter varit av värde för de patienter vars hypersplenism försvårar cytostatikabehandlingen. Alemtuzumab har i enstaka fall rapporterats vara av värde.

11.2.5 Subkutant pannikulitliknande T-cellslymfom

Pannikulitiskt T-cellslymfom är ett sällsynt förekommande T-cellslymfom som utgår från subkutan vävnad. T-cellerna uttrycker vanligtvis alfa/beta (se kapitel 8 Kategorisering av tumören). Gamma/deltavarianter innebär sämre prognos, klassificeras som kutant gamma-deltalymfom och ska troligen behandlas annorlunda. Pannikulitiskt lymfom är inte så aggressivt som många andra perifera T-cellslymfom. Det finns inga klara riktlinjer för behandling men på senare år har metotrexat eller cyklosporin använts i första hand. Pannikulitiskt T-cellslymfom har en tendens att utveckla hemofagocytos som då kräver speciell hemofagocytosinriktad behandling (47). 

11.2.6 Enteropatiassocierat T-cellslymfom (EATL) och monomorft epiteliotropt intestinalt T-cellslymfom

Rekommendation

Behandling (alla stadier): CHOP eller CHOEP-14 + konsoliderande autolog SCT för yngre. (++)

Enteropatiskt T-cellslymfom är ett sällsynt förekommande T-cellslymfom som utgår från tarmen. Celiaki är ofta en bakomliggande orsak. I senaste WHO-versionen skiljer man mellan de intestinala T-cellslymfomen med eller utan celiaki, vilka har olika fenotyp. Båda debuterar ofta med tarmperforation och PAD fås i samband med akut kirurgi. Vid start av behandling är patienter med EATL ofta nyopererade och i medtaget skick. Första behandlingen kan därför behöva reduceras. EALT behandlas som de övriga perifera T-cellslymfomen enligt ovan inkluderande högdosbehandling (35, 48).

11.2.7 Extranodalt NK/T-cellslymfom av nasal typ: 
lokaliserad sjukdom i och kring näskaviteten

Rekommendation

Extern strålbehandling till 40-50 Gy (2 Gy per fraktion) med konkomittant Cisplatin 30 mg/m2 veckovis. (++)

Eventuellt 3 kurer cytostatika adjuvant (VIPD). (+)

Det finns endast små behandlingsstudier av NK/T-cellslymfom som är ovanliga i västvärlden och omfattar ca 1 % av alla maligna lymfom. Undergruppen är betydligt vanligare i Asien och bland vissa folkgrupper i Sydamerika och på Grönland. Strålbehandling är den viktigaste behandlingen vid lokaliserad sjukdom med responser upp mot 80–100 %. Dock ses många systemiska återfall, vilket talar för att kombinationsbehandling med cytostatika kan vara att föredra (49). Om FDG-PET inkluderas i utredningen ökar den diagnostiska säkerheten vad gäller sant lokaliserad sjukdom. Möjligen leder detta till färre systemiska återfall då patienter med icke-lokaliserad sjukdom primärt får kombinationskemoterapi enligt nedan. 

Antracyklinbaserad cytostatikabehandling har i flera studier visat dåliga resultat och bör undvikas. Kombinationsbehandling med konkomittant Cisplatin veckovis under strålbehandling till 40 och ibland 50 Gy följt av 3 kurer VIPD (etoposid, ifosfamid, cisplatin, dexametason) har gett lovande resultat i en fas II-studie (50). Det finns dock inga övertygande data gällande adjuvant cytostatika efter strålbehandling. Enbart strålbehandling kan övervägas och då bör slutdosen överstiga 50 Gy (51). 

11.2.8 Extranodalt NK/T-cellslymfom av nasal typ:
lokaliserad sjukdom utanför näskaviteten

Rekommendation

L-asparginasbaserad cytostatikabehandling, t.ex. SMILE eller DDGP. (++)

Sant lokaliserad sjukdom utan engagemang av näskaviteten är en mycket ovanlig presentation som bör behandlas som avancerad sjukdom, eventuellt med tillägg av strålbehandling mot primärt engagerad lokal.

11.2.9 Extranodalt NK/T-cellslymfom av nasal typ: avancerad sjukdom

Rekommendation

L-asparginasbaserad cytostatikabehandling, t.ex. SMILE eller DDGP. (++)

Antracyklinbaserad cytostatikabehandling bör undvikas då NK/T-cellslymfom ofta har ett högt uttryck av P-glykoprotein (Pgp) och är därmed resistenta mot bland annat antracykliner. Det är klarlagt att L-asparginas har en viktig plats i behandlingen och bör kombineras med droger som undgår Pgp-beroende cytostatikaresistens (52). Kombinationen SMILE (dexametason, Metotrexat 2 g/m2, Ifosfamid, Asparginas, Etoposid) har använts både i och utanför studier med relativt goda resultat men med betydande biverkningar (53). Observera att behandling med asparginas ger förvärvad antitrombinbrist och ökad risk för framför allt tromboser. Beakta lokala riktlinjer för koagulationsmonitorering under asparginasbehandling. En alternativ regim är DDGP, en variant på GDP (gemcitabin, dexametason, cisplatin) med tillägg av PEG-asparaginas. Den har visat lovande resultat med lägre toxicitet än SMILE och kan övervägas (54).

För unga patienter i god remission på induktionsbehandling kan högdosbehandling och ASCT övervägas. Det finns bara begränsade data och inga randomiserade studier. En nylig genomgång av 62 patienter med extranodalt NK/T-cellslymfom som genomgick högdosbehandling och ASCT i första remission har dock visat en 3-årsöverlevnad på 60 %. Uppnådd CR (komplett remission) eller god PR (partiell remission) på induktionsbehandlingen var förenligt med bättre prognos (55).

11.2.10 T-PLL

Rekommendation

Behandling: Alemtuzumab intravenöst. (++)

T-PLL är en aggressiv sjukdom som svarar dåligt på konventionell cytostatikabehandling. Ett mindre antal patienter har dock en indolent klinisk presentation och i dessa fall är expektans en rimlig strategi. Vid behandlingskrävande sjukdom är alemtuzumab förstahandsval och bör ges intravenöst då subkutant alemtuzumab varit förknippat med en sämre responsfrekvens (56). Responsdurationen är dock ofta kort och därför bör allogen SCT eller i andra hand autolog SCT övervägas som konsolidering för patienter i lämplig ålder och funktionsgrad. Alemtuzumab är endast tillgängligt via licens och speciellt compassionate use program. Vid utebliven respons på alemtuzumab kan tillägg med purinanolog såsom pentostatin övervägas. 

Vid relaps övervägs i första hand ny behandling med alemtuzumab, vilket kan ge ett behandlingssvar hos ungefär hälften av patienterna. Andra alternativ vid relaps eller refraktär sjukdom är bendamustin, fludarabin och nelarabin (56, 57).

11.3 Primärbehandling T-LBL

Rekommendation (++)

Yngre patienter (upp till ca 60 år) utan betydande samsjuklighet:

  • NOPHO 2008 IR-armen

Äldre patienter (över ca 60 år) eller yngre patienter med betydande samsjuklighet:

  • LSA2-L2

Samtliga patienter som bedöms tåla någon form av ALL-inriktad terapi ska erbjudas sådan, inklusive konsolideringsbehandling.

Det finns inga randomiserade studier som jämför utfallet efter olika induktionsbehandlingar, men studier med ALL-inriktad terapi har upprepade gånger visat en tydligt högre långtidsöverlevnad jämfört med CHOP-liknande behandling (58).

Konsolidering med högdosbehandling och autologa stamceller har i en randomiserad studie visat sig vara likvärdig med underhållsbehandling (59), men valet av konsolidering bör anpassas till given primärbehandling och patientens önskemål. I en retrospektiv jämförelse mellan konsolidering med allogen SCT och autolog SCT var långtidsöverlevnaden likartad (60), och det finns ingen tydlig indikation för allogen SCT i primärbehandlingen.

NOPHO 2008-protokollet är inte publikt tillgängligt då det används inom kliniska studier. I korthet innebär IR-armen en induktionsbehandling med kortison, vinkristin, antracyklin och asparaginas samt intratekala metotrexatinjektioner. Efter denna behandling ges konsolideringsbehandlingar med högdosmetotrexat intravenöst och asparaginas. De ges också fortsatt, omväxlande med vinkristin och dexametason, i början av en per os-underhållsbehandling med metotrexat och merkaptopurin som fortsätter i sammanlagt 2,5 år.

LSA2L2 är en behandling som ibland går under benämningen ”Wollner” efter en publikation. Protokollet är fritt tillgängligt, till exempel via cytostatikaregimer som finns publicerade på www.ocsyd.se/Cytostatika. Liksom NOPHO-protokollet bygger behandlingen på en induktions- och konsolideringsfas med ett flertal cytostatika. Till skillnad från NOPHO-protokollet ges mer cytostatika i underhållsfasen som pågår tills patienten har fått sammanlagt två års behandling.

T-LBL har stora biologiska likheter med T-ALL, och behandlingen av dessa sjukdomar har ofta varit likartad. Flera av de större publicerade studierna utgörs av subgruppsanalyser av T-LBL-patienter som är inkluderade i ALL-studier. Det finns inga studier som direkt jämför olika ALL-terapiers effekt, men i den största publicerade studien användes ett modifierat pediatriskt ALL-protokoll, vilket resulterade i en 3-årsöverlevnad på 69 %. I sammanhanget är det en hög andel (15). 

Det finns ingen tydlig association mellan kliniska riskfaktorer såsom IPI och risk för relaps eller överlevnad vid T-LBL. Sjukdomens genetiska profil verkar däremot vara associerad med överlevnaden, men det finns ännu inga data som stöder att genetiskt olika grupper ska behandlas olika. Monitorering av behandlingseffekt med MRD, liksom vid T-ALL, är inte väletablerad och inte möjlig för patienter som saknar benmärgsengagemang. Värdet av PET/CT i behandlingsutvärdering är inte fastslaget, men tillgängliga data talar för att normal PET/CT inte förutsäger en lägre risk för relaps.

Det finns inte vetenskapliga evidens för att rekommendera en ALL-behandling framför en annan, men gruppen har gjort bedömningen att det finns fördelar om behandlingen av svenska patienter är någorlunda homogen. Vid behandling med komplexa pediatriska regimer är det viktigt att kliniken har betydande erfarenhet av att använda ett enskilt protokoll, och därför bedöms det vara olämpligt med en introduktion av ett separat protokoll för T-LBL-patienter. NOPHO-protokollet används för närvarande vid behandling av T-ALL och vi har därför valt att rekommendera denna regim, även om det inte finns några publicerade resultat för T-LBL.

För patienter som inte bedöms tåla ALL-inriktad terapi pga. ålder eller samsjuklighet kan CHOP-behandling eller en CHOP-liknande terapi ge tillfällig remission och symtomlindring.