MENY

Gällande vårdprogram T-cellslymfom

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2017-05-16

8. Kategorisering av tumören

8.1 Patologins roll i den diagnostiska processen

För att ställa diagnos vid maligna lymfom krävs i första hand en kirurgisk biopsi från lymfkörtel, mjälte, tonsill, benmärg eller annan vävnad. 

Om en punktionscytologisk undersökning ger misstanke om lymfom bör den kirurgiska biopsin omfatta den lymfkörtel eller motsvarande vävnad som befunnits vara patologisk. 

I första hand excideras förstorade lymfkörtlar på halsen eller i axillerna. I andra hand tas inguinala körtlar eftersom morfologin tenderar att vara mer svårbedömd (fibros, inflammation) på denna lokal.

Vid engagemang i torax förordas en torakotomi alternativt mediastinoskopi, och vid intraabdominellt engagemang rekommenderas en laparoskopisk biopsi. 

Mellannålsbiopsi bör undvikas som förstahandsalternativ eftersom materialet ofta inte är tillräckligt för att ställa en säker diagnos, varpå undersökningen måste upprepas. Det är dock ett alternativ i de fall kirurgisk biopsi innebär medicinska risker för patienten. 

En portion av materialet bör sparas i -70 °C för att ge möjlighet till kompletterande analyser på DNA- eller RNA-nivå. Man bör undvika att ställa diagnos enbart utifrån punktionscytologi (möjligt undantag är en recidivsituation). 

Centralisering av diagnosställande bör eftersträvas (åtminstone i form av eftergranskning) och läggas på hematopatologisk expertis. Diagnosen bör ske i samråd med behandlande kliniker, helst i samband med en multidisciplinär konferens, eftersom den kliniska presentationen är en av parametrarna som avgör korrekt diagnos. 

 

8.2 Klassificering av tumören

8.2.1 Patologi

8.2.1.1 T-lymfoblastlymfom (T-LBL) och leukemi (T-ALL)

Beteckningarna T-LBL och T-ALL representerar olika manifestationer av samma biologiska entitet. Vanligtvis ger > 20 % blaster i benmärgen diagnosen T-ALL, men i vissa behandlingsprotokoll är gränsen > 25 % blaster.

 

Epidemiologi
T-ALL omfattar ca 15 % av alla ALL-fall bland barn och är vanligast bland äldre barn, särskilt pojkar. Av vuxna ALL-fall utgörs ca 25 % av T-ALL. TLBL utgör 85–90 % av alla lymfoblastlymfom med högst incidens bland unga vuxna, särskilt män.

Morfologi
T-cellslymfom har likartad morfologi som B-lymfoblaster: små till medelstora blaster med ringa eller måttlig mängd blågrå cytoplasma, oftast utan uttalad vakuolisering. Ibland finns en liten fokal indragning av kärnmembranet med underliggande cytoplasmatisk uppklarning.

Immunfenotyp
Positiva: TdT (terminalt deoxynukleotidyltransferas), oftast cytoplasmatiskt CD3 (linjespecifik) och CD7. Variabel positivitet: CD1a, CD2, CD4, CD5, CD8, CD10, CD13, CD33, CD79a (ovanligt) och CD117 (ovanligt).

Genetik
Monoklonala TCR-rearrangemang, ibland också samtidigt med monoklonala IgH-rearrangemang (20 %) förekommer. En abnorm karyotyp hittas i 5070 % av fallen. Det finns flera olika genetiska avvikelser beskrivna, varav den vanligaste är translokationer till TCR-loci som leder till aktivering av olika transkriptionsfaktorer, t.ex. HOX11, MYC, RBTN1, RBTN2, LYL1, LCK, SIL eller TAL1. Det finns även beskrivningar av deletioner (t.ex. CDKN2A) eller aktiverande mutationer (t.ex. NOTCH1) eller inaktiverande mutationer (t.ex. hCDC4). 

8.2.1.2 Perifert T-cellslymfom UNS

Typen perifert T-cellslymfom UNS representerar en grupp av framför allt nodala (mer sällan extranodala) T-cellslymfom som inte ingår i någon av övriga specifika entiteter. Lymfomcellerna uppvisar oftast en aktiverad Tcellsfenotyp. Gruppen inkluderar flera lymfom som beskrivits i tidigare klassifikationer, t.ex. i Kielklassifikationen: T-zons lymfom, lymfoepitelioitt lymfom, T-immunoblastiskt lymfom och pleomorft T-cellslymfom. Majoriteten har avancerad sjukdom med B-symtom (feber, svettningar och viktnedgång), ibland med paraneoplastiska fenomen såsom eosinofili eller klåda.

Epidemiologi
Perifert T-cellslymfom UNS står för 30 % av alla mogna (perifera) T-cellslymfom, med manlig övervikt (2:1). Typen drabbar nästan bara vuxna individer. 

Morfologi
Diffusa infiltrat av lymfomceller med varierande storlek och ibland med pleomorfa kärnor. HRS-liknande celler kan förekomma. Vanligen ses ökad mängd kärl. Ofta ses eosinofila granulocyter, plasmaceller och grupper av epiteloida celler.

Immunfenotyp
Positiva: CD3 (oftast), CD4 (oftast). Variabel positivitet: Övriga ”pan-T”-cellsmarkörer, cytotoxiska molekyler, CD30 (ofta positiv i storcelliga varianter), GATA3, TBX21.

Genetik
Oftast monoklonala TCR-rearrangemang. Oftast komplex karyotyp. Mutationer i GATA3, TBX21, cytotoxiska gener, epigenetiska mediatorer (KMT2D, TET2, KDM6A, ARID1B, DNMT3A, CREBBP, MLL, ARID2), signalvägsgener (TNFAIP3, CHD8, ZAP70, TNFRSF14, TRAF3) och tumörsuppressorgener (TP53, APC, NF1, FOXO1, BCORL1, ATM). I lymfoepitelioidcellvariant förekommer ofta trisomi 3.

Varianter
Lymfoepiteloid typ (Lennerts lymfom), T-zonstyp (perifollikulärt växtmönster), Nodalt EBV-positivt T-cellslymfom (äldre och/eller immundefekta patienter). 

8.2.1.3 Angioimmunoblastiskt T-cellslymfom 

Angioimmunoblastiskt T-cellslymfom karaktäriseras av systemisk sjukdom (B-symtom, hudförändringar, polyklonal hypergammaglobulinemi, pleuravätska, ascites och ledvärk) samt generell lymfadenopati.

Epidemiologi
Lymfomtypen står för 15–20 % av alla mogna (perifera) T-cellslymfom, och är vanligast bland medelålders och äldre.

Morfologi
Små rester av folliklar kan ses, men ett expanderat dendritiskt retikelcellsnätverk och rikligt med arboriserande små kärl är karaktäristiskt. Medelstora lymfoida celler med ljus cytoplasma (”clear cells”) dominerar. Varierande mängd reaktiva celler (eosinofila, makrofager, plasmaceller)ses. Stora immunoblaster förekommer. Hodgkin-Reed-Sternberg-liknande celler kan ses. Ofta finns öppna marginalsinus.

Immunfenotyp
Positiva: CD3, CD2, CD5, CD4, CD10, CXCL13, PD1, BCL6, ICOS, SAP, CCR5. Stora immunoblaster är positiva för B-cellsmarkörer. Dendritiska celler är positiva för CD21 och CD23.

Genetik
Oftast monoklonala TCR-rearrangemang. I 10 % av fallen ses även IgH-rearrangemang, troligen pga. expanderade EBV-positiva B-cellskloner. Mutationer i TET2, IDH2, DNMT3A, RHOA och CD28. ITK-SYK eller CTLA4-CD28 genfusioner.

8.2.1.4 Follikulärt T-hjälparlymfom

Follikulärt T-hjälparlymfom uppvisar många genotypiska och immunfenotypiska likheter med angioimmunoblastiskt T-cellslymfom, men med annan morfologi och stillsammare klinik. Oftast saknas systemiska symtom och det är vanligt med lokaliserad nodal sjukdom. 

Epidemiologi
Lymfomtypen är ovanlig och drabbar främst medelålders och äldre.

Morfologi
Det finns flera varianter av lymfomtypen: Intrafollikulära aggregat som morfologiskt liknar follikulärt lymfom, små nodulära infiltrat mot en bakgrund av progressiv transformation av germinalcentra som morfologiskt liknar nodulärt lymfocytdominerat Hodgkinlymfom, parakortikal ofta nodulär expansion med hyperplastiska benigna folliklar som morfologiskt liknar nodalt marginalzonslymfom. Varierande mängd reaktiva celler (eosinofila, makrofager, plasmaceller). Stora immunoblaster förekommer. HRS-liknande celler kan ses. I samtliga varianter saknas expanderat dendritiskt retikelcellsnätverk och arboriserande kärlnätverk som är mer typiska för angioimmunoblastiskt T-cellslymfom. 

Immunfenotyp
Positiva: CD3, CD2, CD5, CD4, CD10, CXCL13, PD1, BCL6, ICOS, SAP, CCR5. Stora immunoblaster är positiva för B-cellsmarkörer.

Genetik
Oftast monoklonala TCR-rearrangemang. Mutationer i TET2, IDH2, DNMT3A, RHOA och CD28. ITK-SYK eller CTLA4-CD28 genfusioner.

8.2.1.5 ALK-positivt storcelligt anaplastiskt lymfom

CD30-positivt lymfom med ALK-positivitet. Nodalt eller extranodlat engagemang förekommer. Både ALK-positivt storcelligt anaplastiskt lymfom och ALK-negativt storcelligt anaplastiskt lymfom ALCL uppvisar ofta mutationer som ger en konstitutivt aktiv JAK-STAT3-signalering, vilket motiverar distinktionen mellan dessa entiteter och perifera T-cellslymfom UNS. Dessa båda lymfom har en bättre prognos än perifera T-cellslymfom UNS, med bäst prognos för ALK-positivt storcelligt anaplastiskt lymfom. Majoriteten har avancerad sjukdom, ofta med B-symtom och särskilt hög feber.

Epidemiologi
Lymfomtypen är ovanlig (3 % av alla lymfom bland vuxna och 10–20 % av alla barnlymfom). Den drabbar oftare yngre patienter (< 30 år) med manlig övervikt (1,5:1).

Morfologi
Det finns ett brett morfologiskt spektrum. Alla fall uppvisar varierande antal cytoplasmarika celler som oftast är stora. Cellerna har en excentrisk njurformad eller hästskoliknande kärna, ofta med eosinofilt område nära kärnan (”hallmark cells”). Ibland förekommer Reed-Sternberg-liknande celler. Vid lymfkörtelengagemang ses ofta ett sinusoidalt växtsätt. Det finns flera morfologiska varianter: Klassiskt (”common”) består till övervägande del av ”hallmark cells”. Lymfohistiocytärt innebär att tumörcellerna är uppblandade med en stor mängd histiocyter (PGM-1positiva) som kan göra det svårt att upptäcka tumörcellerna, som ofta är mindre än i den klassiska varianten och ofta belägna kring blodkärl. Småcelligt innebär en dominerande population av små till medelstora lymfomceller med oregelbundna kärnor; ”hallmark cells” finns alltid, ofta ackumulerade kring blodkärl. Andra ovanliga varianter finns beskrivna inkluderande jättecellsrik variant, sarkomatoid variant, signetringslik variant och neutrofilrik variant.

Immunfenotyp
Positiva: CD30 (membranpositivitet och i Golgizonen; diffus cytoplasmatisk infärgning är av tvivelaktig valör). CD30-positiviteten är starkast i stora tumörceller. Mindre tumörceller kan vara svagt positiva eller negativa. ALK cytoplasmatisk och/eller nukleär beroende på translokationstyp (se nedan under Genetik). EMA (oftast), cytotoxiska molekyler (oftast) som TIA-1, granzym B och/eller perforin, oftast uttryck av ett eller flera T-cellsantigen. CD25 (oftast). Variabelt positiva: CD3 (25 % av fallen), CD2 (ofta), CD4 (ofta), CD5 (ofta), CD43 (oftast), CD45 (ofta), CD45RO. Negativa: Bortfall av olika T-cellsmarkörer, CD8 (oftast), BCL2, CD15 (oftast), Pax5. Tumörceller utan T-cellsfenotyp förekommer (s.k. nollcellsfenotyp). Dessa har dock oftast T-cellsgenotyp.

Genetik
Av patienterna med ALK-positivt storcelligt anaplastiskt lymfom uppvisar 90 % monoklonala rearrangemang av TCR-gener. ALK-överuttrycket beror på en translokation, oftast t(2;5) mellan ALK (som kodar för en tyrosikinasreceptor) och nukleophosmin (NPM), en hushållsgen. Varianttranslokationer mellan ALK och andra gener på andra kromosomer förekommer. Klassisk t(2;5) resulterar oftast i ALK-positivitet i både kärna och cytoplasma medan varianttranslokationerna ofta uppvisar positivitet endast i cytoplasman eller cellmembranen. Tumörcellerna är EBV-negativa.

8.2.1.6 ALK-negativt storcelligt anaplastiskt lymfom

CD30-positivt lymfom, ALK negativt. Denna subtyp kan morfologiskt inte säkert skiljas från ALK-positivt storcelligt anaplastiskt lymfom. Det är viktigt att skilja detta lymfom från primärt kutant anaplastiskt storcelligt lymfom och andra subtyper av CD30-positiva anaplastiska B- och T-cellslymfom samt från Hodgkinlymfom. Konstitutivt aktiv JAK-STAT3-signalering som vid ALK-positivt storcelligt anaplastiskt lymfom. Majoriteten har avancerad sjukdom, ofta med B-symtom.

Epidemiologi
Lymfomtypen är ovanlig med högst incidens bland medelålders (40–65 år) med manlig övervikt (1,5:1). Sjukdomen är ovanlig bland barn och yngre vuxna < 30 år. 

Morfologi
Sinusoidala och parakortikala lymfkörtelinfiltrat liknande karcinommetastas. Stora celler liknande de i ALK-positiva fall men ofta större och ännu mer pleomorfa. Morfologiska varianter som vid ALK-positiva fall (utom småcellig variant).

Immunfenotyp
Positiva: CD30 (membranpositivitet och i Golgizonen; diffus cytoplasmatisk infärgning är av tvivelaktig valör). CD30-positiviteten är starkast i stora tumörceller. Mindre tumörceller kan vara svagt positiva eller negativa. Cytotoxiska molekyler (oftast) såsom TIA-1, granzym B och/eller perforin, oftast uttryck av ett eller flera T-cellsantigen. CD43 (oftast). Variabelt positiva: CD3 (ofta), CD2 (ofta), CD4 (ofta), CD5 (mer sällan), CD45 (ofta), CD45RO, EMA (ibland). Negativa: ALK, bortfall av olika T-cellsmarkörer, CD8 (oftast), CD15 (oftast), Pax5. Tumörceller utan T-cellsfenotyp förekommer (s.k. nollcellsfenotyp). Dessa har dock oftast T-cellsgenotyp.

Genetik
Oftast monoklonala rearrangemang av TCR-gener. Ibland rearrangemang av DUSP22 och IRF4 på kromosom 6p25 (ofta mer monomorf morfologi med avsaknad av cytotoxiska molekyler och bättre prognos) eller TP63 (aggressiv klinik). EBV-negativ. 

8.2.1.7 ALK-negativt storcelligt anaplastiskt lymfom associerat med bröstimplantat

Bröstimplantatassocierat ALK-negativt T-cellslymfom är en unik form av storcelligt anaplastiskt lymfom med lymfomceller som oftast är belägna i seromvätska mellan bröstimplantatet och den omgivande fibrösa kapseln. Lymfomet kan invadera kapseln med risk för systemisk spridning.

Epidemiologi
Lymfomtypen är mycket ovanlig och är definitionsmässigt associerad med bröstimplantat (oftast silikon men även koksalt). Medianlatenstiden är 10 år mellan implantatkirurgi och lymfomutveckling.

Morfologi
I seromvätska och/eller kapseln finns ett varierande antal cytoplasmarika celler som oftast är stora. Cellerna har en excentrisk njurformad eller hästskoliknande kärna, ofta med eosinofilt område nära kärnan (”hallmark cells”). 

Immunfenotyp
Immunfenotypen är densamma som för ALK-negativt storcelligt anaplastiskt lymfom.

Genetik
Vid denna lymfomtyp ses oftast monoklonala rearrangemang av TCR-gener.

8.2.1.8 Extranodalt NK/T-cellslymfom av nasal typ

Denna lymfomtyp har typiskt en extranodal presentation med variabel morfologi och är ofta associerat med nekrotiska lesioner. Vanligast lokaliserat till slemhinnor i övre luftvägar, men även slemhinnor i mag-tarmkanalen kan engageras. Många har avancerad sjukdom, ibland med B-symtom. Det är en EBV-associerad sjukdom, som möjligen är associerad till immunsuppression eller -defekt. Prognosen är densamma för extranodala lymfom som är positiva för EBV, CD3ε och cytotoxiska markörer, men som är CD56-negativa, och de kan inkluderas i denna grupp.

Epidemiologi
Incidensen är högre bland asiater och ursprungsbefolkning från Central- och Sydamerika och Mexiko.

Morfologi
Ulcerationer i mucosa: Diffust och angiocentriskt eller angiodestruktivt utbredda lesioner med nekroser. Variabel cellbild, från små lymfoida celler till anaplastisk morfologi. Azurofila granula i imprints. Påvisande av EBV och cytotoxiska markörer krävs för diagnos.

Immunfenotyp
Positiva: CD56, CD2, cCD3ε, TIA-1, granzym B, perforin. Variabelt positiva: CD43, CD45RO, HLA-DR, CD25, CD95, CD95L, CD7, CD30. Negativa: sCD3, CD5, CD4, CD8, TCRβ, TCRδ, CD16, CD57.

Genetik
TCR-gener är inte rearrangerade vid denna lymfomtyp.

8.2.1.9 Enteropatiassocierat T-cellslymfom

Enteropatiassocierat T-cellslymfom är en intestinal celiakiassocierad tumör utgående från intraepiteliala T-celler som framför allt drabbar ileum och jejunum. I föregående klassifikation (WHO 2008) betecknas det som enteropatiassocierat T-cellslymfom, typ 1. Sjukdomen debuterar ofta med buksmärtor som är associerade med tarmperforation. Refraktär celiaki diagnostiseras ibland före tumöruppkomsten. 

Epidemiologi
Celiakiassocierad och ses huvudsakligen vid den adulta formen av celiaki. Lymfomtypen är vanligare i länder med hög prevalens av celiaki, särskilt norra Europa.

Morfologi
I tunntarmen finner man multipla ulcererande lesioner, ibland exofytiska, med invasion av muskulära vägglager. Vanligen ses monomorfa medelstora till stora lymfomceller med tydliga nukleoler och riklig ljus cytoplasma, men morfologiska varianter förekommer och ibland är de ALCL-lika. Inflammation med histiocytos och eosinofili är vanligt. I angränsande tarmepitel, särskilt i jejunum, ses enteropatiassocierade förändringar, ofta med infiltration av tumörceller.

Immunfenotyp
Positiva: CD3, CD7, CD103, TIA-1, granzym B, perforin. Variabelt positiva: CD8, TCRαβ(oftast), TCRγδ, CD30. Negativa: CD4, CD5.

Genetik
Patienterna har ofta en HLA-genotyp som vid celiaki. Monoklonala rearrangemang av TRB@ och TRG@. Komplexa amplifieringar av 9q31.3qter eller deletioner i 16q12.1. Kromosomalt överskott av 1q och 5q.

8.2.1.10 Monomorft epiteliotropt intestinalt T-cellslymfom

Monomorft epiteliotropt intestinalt T-cellslymfom är en intestinal tumör som utgår från intraepiteliala T-celler utan koppling till celiaki. I föregående klassifikation (WHO 2008) betecknas det som ett enteropatiassocierat T-cellslymfom, typ 2. Sjukdomen debuterar ofta med buksmärtor som är associerade med tarmperforation.

Epidemiologi
Incidensen är högre i Asien, bland spansktalande populationer och i regioner med låg celiakiprevalens.

Morfologi
Vanligen ses monomorfa medelstora lymfomceller med tydliga nukleoler och sparsam cytoplasma med uttalad infiltration av tarmepitelet.

Immunfenotyp
Positiva: CD3, CD8 (80 %), CD 56 (90 %), MAPK, TIA-1, granzym B, perforin. Variabelt positiva: TCRγδ (oftast), TCRαβ, CD30. Negativa: CD4, CD5.

Genetik
Monoklonala rearrangemang av TRB@ och TRG@. Komplexa amplifieringar av 9q31.3qter eller deletioner i 16q12.1. Ofta amplifiering av 8q24 involverande MYC. Ofta STAT5B-mutationer.

8.2.1.11 Indolent T-lymfoproliferativ sjukdom i gastrointestinalkanalen

Indolent T-lymfoproliferativ sjukdom i mag-tarmkanalen är en gastrointestinal tumör med cytotoxisk fenotyp och indolent kliniskt förlopp. Vanligen ses multipla lesioner, oftast lokaliserade till tunntarm eller kolon, men de kan också finnas i ventrikel, esofagus eller munhåla. Sjukdomen debuterar ofta med diarré, ibland associerad med buksmärtor, och kan kliniskt härma inflammatorisk tarmsjukdom. Morfologiskt kan den också misstolkas som annat T-cellslymfom. Systemisk progress är ovanligt.

Epidemiologi
Lymfomtypen är ovanlig. Medianåldern vid insjuknande är 48 år, men den förekommer i alla åldrar utom bland barn < 15 år.

Morfologi
Ett tätt infiltrat av små mogna T-celler utan påtaglig atypi infiltrerar och expanderar lamina propria utan, eller endast med diskret, infiltration i epitel, muscularis mucosa eller submucosa. I munhålan kan ulcerationer förekomma.

Immunfenotyp
Positiva: CD2, CD3, CD5, CD7 (oftast), CD8 (oftast), TIA1, TCRαβ. Negativa: CD4 (oftast), CD56, CD30, TCRγδ. Lågt Ki67-index (< 5 %).

Genetik
Monoklonalt rearrangemang av TRG@. EBV negativt.

8.2.1.12 Hepatospleniskt T-cellslymfom

Neoplasi utgången från cytotoxiska T-celler, oftast av γδ-typ. Lymfomet uppträder företrädesvis med sinusoidal lokalisation i lever, mjälte och benmärg. Sjukdomen presenterar sig ofta med hepatosplenomegali, pancytopeni och B-symtom.

Epidemiologi
Lymfomtypen är ovanlig (< 1 % av alla lymfom). Incidensen är högst bland ungdomar och unga vuxna, och drabbar oftast män.

Morfologi
Företrädesvis ses ett diffust engagemang av mjältens röda pulpa och leverns och benmärgens sinussystem. Cellbilden är monoton med medelstora lymfoida celler med ringa mängd cytoplasma och utan uttalade nukleoler.

Immunfenotyp
Positiva: CD3, TCRγδ (vanligen), TIA-1, granzym M. Variabelt positiva: CD30, CD56, TCRαβ (ovanligt). Negativa: CD4, CD5, CD8, granzym B, perforin, MPO, CD33.

Genetik
Monoklonalt rearrangemang av TCG@. Isokromosom 7q. Ofta STAT5B-mutationer. Ibland STAT3-mutationer. EBV-negativt.

8.2.1.13 Subkutant pannikulitliknande T-cellslymfom

Neoplasi som uppfattas som utgången från cytotoxiska T-celler. Initialt isolerade subkutana noduli utan andra sjukdomstecken. Lymfomet kan ibland presentera sig som hemofagocytiskt syndrom med feber, pancytopeni och hepatosplenomegali. Fall med utryck av TCRγδ är exkluderade och klassificeras som primärt kutant γδ T-cellslymfom. 

Epidemiologi
Lymfomtypen är ovanlig (< 1 % av alla lymfom), med liten övervikt för kvinnor. Medianåldern för insjuknande är 35 år och 20 % är yngre än 20 år. Ibland är lymfomet associerat med autoimmuna sjukdomar, oftast systemisk lupus erytematosus.

Morfologi
Den kliniska presentationen utmärks av subkutana noduli, vanligast på bål och extremiteter. Djupa subkutana infiltrat av lymfoida celler förekommer, utan engagemang av epidermis eller dermis. De små till medelstora lymfomcellerna omger på ett typiskt sätt individuella fettceller. Fagocytiskt aktiva histiocyter ses ofta och ibland vaskulär invasion och nekroser.

Immunfenotyp
Positiva: TCRαβ (vanligen), CD3, CD8, TIA-1, granzym B, perforin, βF1. Negativa: CD56, TCRγδ.

Genetik
Oftast monoklonala rearrangemang av TCR-gener. EBV-negativt.

8.2.1.14 T-cellsprolymfocytsleukemi

T-cellsprolymfocytleukemi är en aggressiv leukemi av mogna T-celler. Den engagerar benmärg, blod, lymfkörtlar, lever och mjälte samt i ca 20 % av fallen även huden. 

Epidemiologi
Lymfomtypen är ovanlig och står för endast 2 % av alla mogna lymfatiska leukemier. Medianåldern för insjuknande är 65 år.

Morfologi
Små till medelstora lymfoida celler som i blodutstryk har en icke-granulerad basofil cytoplasma. Kärnformen kan variera från avrundad till kraftigt veckad och ibland utan tydlig nukeol. Ofta ses cytoplasmatiska ”knoppar” eller ”utskott”.

Immunfenotyp
Positiva: CD2, CD3 (variabel intensitet), CD7, TCL1. Variabla: CD4+/CD8- (60 %) CD4+/CD8+(25 %), CD4-/CD8+(15 %). Negativa: TdT, CD1a.

Genetik
Monoklonala rearrangemang av TRB@ och TRG@. Kromosom 14(q11, q32) aberrationer (80 %) och kromosom 8 aberrationer.

8.2.1.15 Granulär lymfatisk T-cellsleukemi (T-LGL-leukemi)

Granulär lymfatisk T-cellsleukemi är en persisterande (> 6 månader) lymfocytos (> 0,5 x 109/L) med ökat antal granulerade lymfocyter utan någon annan identifierbar orsak. Oftast ses ett indolent förlopp.

Epidemiologi
Lymfomtypen är ovanlig och står endast för 2–3 % av alla mogna lymfatiska leukemier. Majoriteten (73 %) hör till åldersgruppen 45–75 år vid insjuknandet. Lymfomet är associerat med autoimmuna sjukdomar, särskilt reumatoid artrit.

Morfologi
Typiskt ses lymfoida celler med ljus, riklig cytoplasma innehållande grova azurofila granula.

Immunfenotyp
Positiva: CD3, TCRα/β (80 %), CD8 (oftast). Varianter finns.

Genetik
Monoklonalt rearrangemang av TRG@. STAT3-mutationer vanligt. STAT5B-mutationer är ovanliga och förknippas med aggressiv sjukdom.

8.2.1.16 Kronisk NK-lymfoproliferativ sjukdom (CLPD-NK)

Kronisk NK-lymfoproliferativ sjukdom är en persisterande (> 6 månader) NK-lymfocytos (> 0,5 x 109/L) utan någon annan identifierbar orsak. Oftast ses ett indolent och asymtomatiskt förlopp. Sjukdomen räknas till gruppen LGL-leukemier.

Epidemiologi
Detta är en ovanlig och heterogen grupp där medianåldern för insjuknande är 60 år. Lymfomtypen är ofta associerad med autoimmuna sjukdomar, men i mindre utsträckning jämfört med T-LGL.

Morfologi
Mikroskopiskt ses cirkulerande NK-celler med medelstora runda kärnor, basofil cytoplasma och azurofila granula.

Immunfenotyp
Positiva: cCD3ε, CD16, CD56, TIA1, granzym B. Variabla: CD2, CD7, CD57, CD5, CD8. Negativa: sCD3, CD2, CD7, CD57.

Genetik
TCR-gener är icke rearrangerade. STAT3-mutationer vanligt. STAT5b-mutationer är ovanligt och förknippas med mer aggressiv sjukdom.

8.2.1.17 Aggressiv NK-cellsleukemi

Aggressiv NK-cellsleukemi är en aggressiv klinisk sjukdom med systemisk proliferation av NK-celler. Den är nästan alltid EBV-associerad.

Epidemiologi
Lymfomtypen är ovanlig. Incidensen är högre i Asien. Medianåldern för insjuknande är 42 år.

Morfologi
Leukemiska celler är varierande från normalstora till små eller stora atypiska. vanligen något större än LGL-celler. Stor, ljust basofil cytoplasma med fina azurofila granula. Ofta hemofagocytos i benmärgen. Ofta nekroser och apoptos i vävnader.

Immunfenotyp
Positiva: CD56, CD3ε (intracellulärt), CD2, TIA1, granzym B, perforin. Variabla: CD11b, CD16 (75 % ), CD7. Negativa: sCD3, CD57.

Genetik
TCR-gener icke rearrangerade. Del(6)(q21q25). Episomalt EBV vanligt.

8.2.1.18 Systemisk EBV-positivt lymfom hos ungdomar och barn

EBV-positivt lymfom hos barn och unga är en systemisk livshotande klonal EBV-relaterad sjukdom med snabbt förlopp. Lever, mjälte, lymfkörtlar och benmärg är engagerade med hemofagocytossyndrom och patienterna har ett defekt cytotoxiskt immunförsvar mot EBV. Sjukdomen kan ibland föregås av ett mononukleosliknande tillstånd.

Epidemiologi
Sjukdomen drabbar barn, ungdomar och unga vuxna. Incidensen är högre i Asien och Mexiko.

Morfologi
Små, ofta icke atypiska T-celler. Levern och mjälten har sinusoidal infiltraton med hemofagocytos. Lymfkörtlarna har bevarad arkitektur, sinushistiocytos och hemofagocytos. I benmärgen ses histiocytär proliferation med hemofagocytos.

Immunfenotyp
Positiva: CD2, CD3, TIA-1, CD8. CD4 om föregående mononukleosliknande tillstånd. Negativ: CD56.

Genetik
Monoklonala TCR-rearrangemang. EBV finns episomalt. De flesta cellerna är EBER-positiva.

8.2.1.19 Kronisk aktiv EBV-infektion hos ungdomar och barn

Kronisk aktiv EBV-infektion bland barn och unga finns i två former: 1) Mononukleosliknande sjukdom med eller utan kutant engagemang som är associerad med höga titrar mot EBV-antigen utan association till malignitet, immundefekt eller autoimmuna sjukdomar. 2) EBV-positivt kutant lymfom (Hydroa vacciniforme-likt kutant lymfom) med koppling till insektsbett och solöverkänslighet och defekt cytotoxiskt immunförsvar mot EBV. Detta är en indolent, kutan malignitet med progress över tiden och kan bli systemisk.

Epidemiologi
Sjukdomen drabbar barn, ungdomar och unga vuxna. Incidensen är högre bland asiater och ursprungsbefolkning från Central- och Sydamerika och Mexiko.

Morfologi
1) Mononukleosliknande förändringar i lymfkörtlar, lever, mjälte och benmärg ses vid den ena formen.
2) Kutana och subkutana infiltrat av små till medelstora, oftast icke atypiska lymfocyter ses vid den andra formen, där epidermis kan bli ulcererat. Mikroskopiskt ses nekros och angiocentriska infiltrat.

Immunfenotyp
1) Positiva: CD3, CD2, TIA-1. Negativ: CD56.
2) CD3, CD2, TIA-1, granzym B, ibland NK-fenotyp med CD56. Negativ: LMP.

Genetik
1) TCR-gener är icke rearrangerade vid den första formen.
2) Vid den andra formen finns oftast monoklonala TCR-rearrangemang. NKcellsvarianter saknar TCR-rearrangemang. De flesta cellerna är EBERpositiva.

8.2.1.20 Adult T-cellsleukemi eller -lymfom

Adult T-cellsleukemi är en T-cellsmalignitet förorsakad av ett retrovirus (HTLV-1). Det finns flera kliniska varianter: akuta, kroniska, pyrande och lymfomatösa.

Epidemiologi
Incidensen är högre i Japan, Karibien och delar av Centralafrika. Sjukdomen drabbar ca 3 % av HTLV-1-positiva efter lång latens.

Morfologi
Lymfomtypen kan uppträda som leukemi eller lymfom med eller utan hudengagemang. Det finns flera morfologiska varianter. I blodet ses medelstora till stora lymfoida celler med uttalad kärnpleomorfism, s.k. ”flower cells”. Sällsynt kan förändringar i lymfkörtlar simulera Hodgkinlymfom, med EBV-positiva B-celler som uttrycker CD30 och CD15- och som uppfattas som sekundära till den underliggande immundefekten.

Immunfenotyp
Positiva: CD2, CD3, CD5, CD4 (oftast), CD25, CCR4, FOXP3. Variabelt positiva: CD30, CD4-/CD8+, CD4+/CD8+. Negativa: CD7, TIA-1, granzym B, ALK.

Genetik
Monoklonalt integrerat HTLV-1. Monoklonala TCR-rearrangemang.