MENY

Gällande vårdprogram malignt melanom

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2018-05-15.

10. Systemisk behandling

10.1 Adjuvant/postoperativ systemisk behandling

Evidens och rekommendationer

  • Patienter med högriskmelanom (stadium IIB–C, III eller IV) bör om möjligt tillfrågas angående inklusion i klinisk prövning av nya behandlingar.
  • Adjuvant behandling med BRAF- i kombination med MEK-hämmare, dabrafenib och trametinib: leder till en förlängd återfallsfri och totalöverlevnad för patienter med BRAF-muterat stadium III-melanom. (++++)
  • Adjuvant behandling med PD1-antikropp (nivolumab) leder till en förlängd återfallsfri överlevnad för patienter med stadium IIIB-C- och IV-melanom. (++++)

Ovanstående behandlingar saknar i nuläget godkänd indikation av EMA (European Medical Agency).

  • Adjuvant behandling med CTLA-4-blockare, interferon eller BRAF-hämmare i monoterapi rekommenderas inte på grund av den begränsade effekten på överlevnaden och / eller uttalade biverkningar. (++++)

 

Adjuvant behandling för att förebygga återfall hos patienter har studerats främst vid melanom i huden i stadium III (regionala lymfkörtelmetastaser) samt IIB–C (T3b–T4-tumörer). De läkemedel, förutom interferon, som tas upp i detta avsnitt beskrivs närmare i texten om spridd, icke-operabel sjukdom, avsnitt 10.2.

10.1.1 PD1-hämmare som adjuvant behandling

I en randomiserad fas III-studie jämfördes adjuvant behandling med PD-1-hämmaren nivolumab i dosen 3 mg/kg varannan vecka med ipilimumab i högdos (10 mg/kg iv var 3:e vecka x 4, följt av underhållsbehandling var 12:e vecka) för patienter som radikalopererats för melanom (stadium IIIb, IIIc och IV) (167). Behandlingarna gavs under ett år, den återfallsfria överlevnaden var signifikant bättre för gruppen som fick PD1-hämmaren som också tolererades bättre än ipilimumab. Den återfallsfria överlevnaden vid ett år var i median 70,5 % (95 % CI, 66,1–74,5) i nivolumabgruppen jämfört med 60,6 % (95 % CI; 56,0–65,2) i ipilimumabgruppen (HR: 0,65; 95 % CI 0,51–0,83; P<0,001). Behandlingsrelaterade grad 3–4 biverkningar rapporterades i 14,4 % i nivolumabgruppen jämfört med 45,9 % i ipilimumabgruppen där 42,6 % av patienterna avbröt behandlingen på grund av biverkningar jämfört med 9,7 % i nivolumabgruppen. Denna studie visar således en bättre effekt på recidivfri överlevnad och färre allvarliga biverkningar vid adjuvant behandling med nivolumab, jämfört med ipilimumab. Prediktiva markörer för att identifiera patienter som har nytta av behandlingen saknas.

10.1.2 CTLA-4-hämmare som adjuvant behandling

Adjuvant behandling med CTLA-4-antikroppen ipilimumab i hög dos (10 mg/kg iv var 3:e vecka x 4, följt av underhållsbehandling var 12:e vecka under 3 år) har inom en randomiserad studie visat förbättrad återfallsfri och total överlevnad jämfört med placebo (168). Allvarliga (grad 3–4) biverkningar förekom hos över hälften av patienterna i ipilimumabgruppen (54 % totala biverkningar i ipilimumabgruppen jämfört med 26 % i placebogruppen och 41,6 % immunrelaterade biverkningar i ipilimumabgruppen jämfört med 2,7 % för de som fick placebo).

10.1.3 Adjuvant interferonterapi

Högdos interferon alfa-2b (HDIFN) i 48 veckor resulterade i signifikant förlängd total och återfallsfri överlevnad i en studie, vilket ledde till att adjuvant behandling av högrisk-hudmelanom (stadium IIB–C (T4) –III) med HDIFN (Introna) blev godkänd (163). Dessa goda resultat på totalöverlevnaden har dock inte kunnat reproduceras i senare studier (169, 170). 

Adjuvant behandling med interferon i lägre doser har studerats på grund av den höga toxiciteten med HDIFN och har visat förlängd återfallsfri överlevnad, men ingen signifikant förlängd total överlevnad (171, 172).

Ulceration i tumören har diskuterats som en möjlig prediktiv markör för interferonbehandling (173).

Adjuvant terapi med interferon är associerad med betydande biverkningar, och livskvalitetsstudier (QoL) visar en signifikant men reversibel nedsättning av samtliga parametrar (174-176).

10.1.4 Adjuvant behandling med kinashämmare

I en randomiserad fas III-studie erhöll patienter med BRAFV600e- eller BRAFv600k-muterat stadium III-melanom adjuvant behandling med dabrafenib 150 mg två gånger dagligen i kombination med trametinib 2 mg en gång dagligen alternativt med placebo under 12 månader efter radikal operation (177). Den 3-åriga återfallsfria överlevanden i kombinationsgruppen var 58 % jämfört med 39 % i placebogruppen (HR: 0,47; 95 % CI, 0,39–0,58; P<0,001). Den totala överlevanden efter 3 år var 86 % i kombinationsgruppen och 77 % i placebogrupen (HR: 0,57; 95 % CI, 0,43–0,79 P<0.001). Biverkningarna (41 % grad III–IV) motsvarade de som rapporterats vid kombinationsbehandling vid fjärrmetastaserat (stadium IV) melanom. Värdet av adjuvant singelbehandling med BRAF-hämmaren vemurafenib undersöktes i fas III-studien BRIM-8 och de resultat som hittills rapporterats indikerar att BRAF- och MEK-hämmarbehandling är bättre (178).

10.1.5 Adjuvant cytostatikabehandling

Inga moderna prövningar av adjuvant behandling med cytostatika finns, men äldre studier har inte påvisat någon positiv effekt på överlevnaden (179).

10.2 Systemisk behandling vid spridd, icke-operabel sjukdom

Om en patient bedöms ha nytta av onkologisk behandling bör fjärrmetastasutredning göras med helkroppsundersökning med FDG-PET-DT alternativt DT thorax-buk-hjärna enligt avsnitt 9.2.3.

Biopsi bör normalt tas för att bekräfta metastaserad sjukdom men det finns fall då diagnosen står klar ändå, till exempel för patienter som opererats för melanom med hög risk för återfall och som har en metastasutbredning som stämmer med sjukdomen. S-100b kan då även vara förhöjt men noteras bör att S-100b i plasma inte är validerad som markör för melanomdiagnos eller under uppföljning. Om BRAF-mutationsanalys av patientens melanom inte utförts tidigare bör detta göras omgående (äldre arkiverat tumörmaterial är användbart men biopsi från aktuell metastas är att föredra). Vid okänd primärtumör, ALM, melanom på hud med kronisk solskada samt slemhinnemelanom kan även cKIT-mutationsanalys utföras för ställningstagande till behandling med c-kit hämmare såsom imatinib (180, 181).

Behandlingsupplägg bör förankras på MDK (se kapitel 8 Multidisciplinär konferens (MDK)).

Om patienten tycks uppfylla inklusionskriterierna för en studie bör han eller hon informeras om studieupplägget och erbjudas deltagande.

När systemisk behandling övervägs är det viktigt att potentiella biverkningar vägs mot förväntad behandlingsnytta. I vissa fall är det bäst att avstå från behandlingen, vilket leder till att det palliativa teamet tidigt får en central roll.

Ett flertal nya läkemedel har under senare år introducerats vid avancerad melanomsjukdom. Dessa preparat inkluderar immunologisk behandling med PD-1 (programmerad dödscellsreceptor 1)-hämmare (nivolumab och pembrolizumab), CTLA-4 (cytotoxiskt lymfocytantigen 4)-antikropp (ipilimumab) och onkolytiskt virus (talimogenlaherparepvec, T-VEC). De övriga fyra läkemedlen är kinashämmare, vemurafenib och dabrafenib (BRAF-hämmare) respektive trametinib och kobimetinib (MEK-hämmare), som alla verkar genom att blockera olika steg i en MAP-kinas signalkedjan i cancercellen.

Systemisk behandling vid avancerad melanomsjukdom omfattar:

  • immunterapi
  • perorala kinashämmare
  • cytostatikabehandling.

Viktigt att beakta är att de studier som ligger till grund för de olika läkemedlens godkännande inte inkluderat patienter i dåligt allmäntillstånd. Det är av stor vikt att behandlingarna fortlöpande registreras och utvärderas i rutinverksamheten.

Behandlingsscheman samt information om hur biverkningar bör monitoreras och behandlas återfinns på hemsidan för det nationella regimbiblioteket.

För systemiska onkologiska behandlingar finns nu även Läkemedelsregistret. 

Information om ordnat införande av läkemedel. 

Var god se även bilagorna om ögonmelanom samt mukosala melanom för mer information om dessa subgrupper. 

10.2.1 Immunterapi

Immunstimulerande antikroppar

Evidens och rekommendationer

  • Primärbehandling med PD-1-hämmare (nivolumab eller pembrolizumab) bör övervägas vidgeneraliserat hud- eller slemhinnemelanom).
  • Om patienten fått annan behandling inklusive ipilimumab i första linjen bör terapi med PD-1-hämmare inför andra linjens behandling övervägas.

för melanom i huden (++++)

för melanom i slemhinna (++)

För närvarande finns det inte tillräckligt med stöd för att rekommendera behandlingen till patienter med ögonmelanom.

PD-1-hämmare: nivolumab och pembrolizumab 

Nivolumab och pembrolizumab är de två tillgängliga antikroppar som används och som båda hämmar PD-1. PD-1 återfinns på T-cellernas ytor och dessa antikroppar förhindrar att PD-1 binder till sina proteinligander (PD-L1 eller L2) på cancercellernas yta. Detta gör att en inhibitorisk signal hämmas varvid immunsystemet reaktiveras. 

Genomförda kliniska studier visar att anti-PD-1-antikropparna oftast verkar snabbare och medför fler objektiva responser samt ger en längre överlevnad än ipilimumabPD-1 hämmarna ges av detta skäl (till skillnad från ipilumumab, se nedan) till dess att sjukdomsprogress konstateras. 

En fas I-studie med olika tumörtyper och två fas III-studier ligger till grund för godkännandet av den humana antikroppen nivolumab. I den ena av fas III-studierna (CheckMate 066) randomiserades patienter med icke BRAF-muterade tumörer till antingen första linjens behandling med nivolumab eller dakarbazin (182, 183). För den antikroppsbehandlade gruppen var den progressionsfria överlevnaden i median 5,1 månader (mot 2,2 i kontrollgruppen), andelen objektiva responser 40 % (mot 14 % i kontrollgruppen) varav 8 % kompletta (mot 1 % i kontrollgruppen) och 1-årsöverlevnaden 73 % (mot 42 % i kontrollgruppen) (182). I den andra studien (Checkmate 037) lottades patienter som fått etablerad terapi (ipilimumab och vid förekomst av BRAF-mutation även BRAF-hämmare) till behandling med nivolumab eller cytostatikabehandling (dakarbazin eller paklitaxel + karboplatin) (183)Frekvensen objektiva responser för den antikroppsbehandlade gruppen var 27 % (mot 10 % i kontrollgruppen) varav kompletta 3 % (mot 0 % i kontrollgruppen) medan inga signifikanta skillnader i överlevnad mellan grupperna förelåg (183, 184) 

Godkännandet för den humaniserade antikroppen pembrolizumab baseras på dels en fas I-studie som inkluderade olika cancerformer samt två randomiserade studier (185-187). I den ena randomiserade studien (fas II-studien Keynote 002) undersöktes värdet av pembrolizumab hos patienter med BRAF-muterad tumör som fått både ipilimumab och peroral kinashämmare(185). Medan patienterna i experimentarmarna fick pembrolizumab i låg (2 mg/kg) respektive hög (10 mg/kg) dos, så fick patienterna i standardbehandlingsgruppen cytostatika (olika regimer användes). I lågdosgruppen (den enligt indikation godkända dosen) hade 66 % progredierat vid 6 månader (mot 84 % i kontrollgruppen) och andelen objektiva responser var 21 % (mot 4 % i kontrollgruppen) varav 2 % kompletta (mot 0 % i kontrollgruppen). Data för 1-årsöverlevnad är ännu inte tillgängliga. 

I den andra trearmade randomiserade studien (fas III-studien Keynote 006) jämfördes behandling med pembrolizumab i den högre doseringen (10 mg/kg) givet varannan respektive var tredje vecka med ipilimumab (186). Tidigare ipilimumab-behandling var ett exklusionskriterium och vid dosering av PD-1-hämmare var tredje vecka var andelen objektiva responser 33 % (mot 12 % i ipilimumabgruppen) varav 6 % kompletta (mot 1,4 % i ipilimumabgruppen) och 2-årsöverlevnaden 55 % (mot 43 % i ipilimumabgruppen(186, 187) 

Den verkliga effekten på totalöverlevnad i ovanstående studier kommer aldrig att kunna fastställas eftersom patienterna som fått etablerad behandling i studierna ofta korsat över och fått PD-1-hämmare efter progress. Dessutom påverkas överlevnaden av vilka behandlingar patienterna fått efter behandling med PD-1-hämmare. Som framgår ovan så fungerar behandlingen väl i både första som andra linjen och även efter progress på ipilimumab-behandling. PD-1-hämmarna är dessutom verksamma för patienter med såväl BRAF-muterat som icke BRAF-muterat melanom. En individuell bedömning och diskussion på MDK bör ske avseende om patienter som har BRAF-muterat melanom initialt bör behandlas med PD-1-hämmare eller BRAF- och MEK-hämmare (se nedan). Förhoppningen att uttrycket av PD-L1 eller PD-L2 i cancern skulle kunna användas som en prediktiv faktor för att välja ut patienter till behandling har inte infriats vid melanom. Patienter med högt PD-L1-uttryck i tumören verkar dock ha större sannolikhet att svara på behandling än de med lägre uttryck (188) 

Sedan september 2015 rekommenderas nivolumab och sedan april 2017 nivolumab eller pembrolizumab av NT-rådet (Nya terapier) för behandling av avancerat melanom. Denna rekommendation kan komma att ändras framöver beroende på kommande prisförhandlingar. Jämförande studier med nivolumab och pembrolizumab saknas, men läkemedlen bedöms av aktuella myndigheter som jämförbara ur både effektivitets- och toxicitets-synpunkt. 

Nivolumab är sedan mars 2018 registrerat för behandling var fjärde vecka i fast dos (480 mg) vilket rekommenderas i första hand. Nivolumab 240 mg, godkänd 2018, i fast dos varannan vecka kan vara aktuell i särskilda fall, till exempel vid biverkningar. Pembrolizumab (2 mg/kg) ges var tredje vecka. Vid start av behandling med PD-1-hämmare är det viktigt att beakta att falsk progress förekommer och då vanligtvis relativt tidigt i behandlingsförloppet.  

Det finns inga publicerade resultat från någon studie vid melanom med primärt mål att undersöka behandlingsuppehåll istället för att behandla till progress (189). Frågan har däremot undersökts i en randomiserad studie vid avancerad lungcancer av skivepiteltyp (190)Patienter som fortfarande fick behandling efter ett år (n=220) randomiserades till fortsatt behandling med nivolumab (standardförfarande) alternativt behandlingsuppehåll. Den progressionsfria överlevnaden blev signifikant sämre för gruppen som fick göra uppehåll och en trend till sämre OS (sekundärt effektmått) för uppehållsgruppen sågs samtidigt som längre uppföljning behövs innan slutgiltig analys kan göras. Resultat från en studie med patienter vars metastaserande melanom gått i komplett remission på pembrolizumab och därefter fått göra uppehåll/avsluta behandlingen indikerar att detta förfarande inte försämrar prognosen (191). I studien var 90 % av de som inte erhöll ytterligare systemisk behandling efter uppnådd komplett remission (n=67) återfallsfria och inga tecken till sjukdomsprogress sågs efter en medeluppföljningstid på 24 månader. 

Slutsatsen är att för patienter som haft långvarig nytta av behandling med PD-1-hämmare kan avslut av behandlingen övervägas. Framför allt finns stöd för uppehåll/avslut vid komplett svar som bekräftats med förnyad radiologisk undersökning minst fyra veckor efter att radiologiskt komplett svar konstaterades första gången alternativt om patienten har fortsatt stabil sjukdom efter två års behandling. 

CTLA-4-hämmare: Ipilimumab 

Ipilimumab är en human antikropp som stimulerar kroppens immunsvar genom att binda till CTLA-4-receptorn och därigenom hämma en inhibitorisk signal för cytotoxiska T-celler. Ipilimumab stimulerar därmed cytotoxiska T-celler och har en liknande verkningsmekanism som PD-1-hämmarna, men verkar i ett tidigare skede i T-cellernas utveckling än PD-1-hämmarna. Biverkningsmönstret är som förväntat detsamma vid denna immunterapi som för PD-1-hämmarna men frekvensen av grad 3–4-biverkningar är avsevärt högre. 

I en fas III-studie gavs ipilimumab (3 mg/kg var 3:e vecka) som andra linjen behandling för första gången någonsin sågs en signifikant överlevnadsfördel av systemisk behandling där signifikant fler av de patienter som fick ipilimumab levde efter två år (192). I ytterligare en fas III-studie gavs dakarbazin med eller utan ipilimumab i första linjen (193). Man fann att den grupp som fått antikroppsbehandling levde signifikant längre i median (11 månader jämfört med 9 månader). I en fas III-studie undersöktes om låg dos (3mg/kg) ipilimumab är lika effektiv som hög dos (10 mg/kg) (194). Totalöverlevnaden var signifikant bättre för högdosgruppen med en 3-årsöverlevnad på 31% mot 23% för de som fick låg dos samtidigt som biverkningarna var avsevärt högre för de patienter som behandlades intensivare. 

Då toxiciteten är högre för ipilimumab än för PD-1-hämmarna samtidigt som PD-1-hämmarna är effektivare än ipilimumab är dessa således att föredra (se ovan). Nyttan av ipilimumab efter progress efter behandling med PD-1-hämmare är inte klarlagd. 

Falsk progress förekommer vid såväl ipilimumab-behandling som behandling med PD-1-hämmare, och framför allt för ipilimumab brukar svaren vara sena; inte sällan efter 1012 veckors behandling

Kombinationsbehandling med CTLA-4- och PD-1-hämmare

Evidens och rekommendationer

För patienter i gott allmäntillstånd med generaliserat hudmelanom bör behandling med ipilimumab och nivolumab övervägas vid PD-L1 uttryck på < 1 % i tumörcellerna. (++)

En randomiserad fas III-studie har undersökt kombinationen ipilimumab och PD-1-hämmare jämfört med singelbehandling med antingen ipilimumab eller PD-1-hämmare (CheckMate 67) (195). Den progressionsfria överlevnaden i kombinationsarmen var 11,5 månader i median mot 2,9 månader i ipilimumabgruppen och 6,9 månader i nivolumabgruppen, men toxiciteten var uttalad för kombinationsbehandlingen med en frekvens av grad 3–4-biverkningar på 55 %. Antalet objektiva responser var signifikant fler i den kombinationsbehandlade gruppen och man fann dessutom att de som saknade PD-L1 uttryck i sin tumör tycks även ha fått en överlevnadsvinst av att erhålla ipilimumab i tillägg till nivolumab, se rekommendation nedan (195, 196). 

Administration av ipilimumab och/eller PD-1-hämmare ger sällan upphov till svåra infusionsrelaterade reaktioner, men kan leda till uttalade immunrelaterade biverkningar (och då framför allt kombinations-behandlingen Biverkningarna omfattar tillexempel hudutslag, kolit, hypofysitthyroiditpneumonitbinjureinsufficiens och hepatit. Det är viktigt att dessa biverkningar upptäcks och behandlas tidigt, vid behov multidisciplinärt. En noggrann uppföljning av patienterna via kontaktsköterskan är av högsta viktBiverkningsrisken innebär att endast kliniker som har erfarenhet av denna typ av behandling bör använda ipilimumab/PD-1-hämmare. Om en patient visar tecken på denna typ av biverkningar är det viktigt att den behandlande läkaren omgående kontaktar en specialiserad klinik, eftersom de kan kräva snabb insättning av högdos steroidbehandling och annan immunsupprimerande behandling såsom t.ex. infliximab enligt algoritm (197).  

Enligt nationell hälsoekonomisk bedömning i april 2017 rekommenderas ipilimumab i kombination med nivolumab för behandling av patienter med avancerat melanom och som bedöms tolerera den kombinerade behandlingen samt har ett PD-L1 uttryck på < 1 % i tumörcellerna. Denna rekommendation gäller förutsatt att en stoppregel på 22 månader tillämpas. 

Immunstimulerande genterapi

Rekommendationer  

T-VEC är registrerat för patienter med avancerat melanom med minst en injicerbar metastas samt utan spridning till viscerala organ. Behandlingen kan användas efter diskussion vid MDK men inte som rutinbehandling. 

Det vetenskapliga underlaget för denna behandling är en fas III-studie av melanom som visade en signifikant bättre responsduration för patienter som fick intratumorala injektioner med onkolytiskt virus (T-VEC) jämfört med den grupp som fick subkutana injektioner med cytokinen GM-CSF (154).  

Den första behandlingen ska ges i mycket lägre dos än efterföljande och vid varje behandlingstillfälle ges totalt max 4ml. Hur stor volym som ska injiceras i varje lesion avgörs av dess storlek. Lär mer här. Eventuellt nytillkomna metastaser prioriteras för injektion och därefter bör metastaser väljas i fallande storleksordning. T-VEC har inte varit föremål för en nationell hälsoekonomisk bedömning. 

Elektrokemoterapi

Evidens och rekommendationer 

Patienter med kutana och/eller subkutana metastaser av melanom kan övervägas för elektrokemoterapi. (++)

En behandling som delvis utövar sin antitumorala effekt via immunsystemet och likt T-VEC appliceras lokalt är elektrokemoterapi. Elektrokemoterapi med cisplatin eller bleomycin medförde objektiva responser i 85 % av fallen (n = 41) och behandlingen var väl tolerabel (198). 

10.2.2 Perorala kinashämmare

Evidens och rekommendationer 

Hos patienter med generaliserat hudmelanom bör tumörer analyseras om förekomst av BRAF-V600-mutation. En patient med generaliserat melanom som har BRAF-mutation bör erbjudas behandling med kombinationen BRAF- och MEK-hämmare. (++++) 

BRAF-hämmare: Vemurafenib och dabrafenib

Aktiverande BRAF-mutationer finns hos 40–50 % av alla hudmelanom och ger en hyperaktivitet av en signalkedja i cellen med ökad celldelning och tumörtillväxt som följd. En förutsättning för behandling är att tumören bär på en BRAF-mutation (oftast V600E eller V600K). Ibland kan BRAF-mutationsstatus skilja sig från primärtumör jämfört med metastas och också mellan olika metastaser varför det kan vara av värde att beställa en ny analys om bara primärtumören undersökts (199). Mutationen är vanligare hos yngre än hos äldre. BRAF-mutationer finns även i ALM och mukosala melanom men är ovanligare (200). Den vanligaste formen av ögonmelanom, uveala melanom, är inte BRAF-muterad (201). 

BRAF-hämmaren vemurafenib studerades i fas II-studien BRIM 2 som visade att behandlingen gav objektiva responser hos över hälften av patienterna (202)I en följande fas III-studie (BRIM 3) jämfördes standardbehandling med dakarbazin med vemurafenibHos 50 % av de patienter som fick vemurafenib sågs objektiva responser jämfört med 5 % av de som fick dakarbazin (203). Såväl den progressionsfria som den totala överlevnaden var signifikant längre för vemurafenib- jämfört med dakarbazin-behandling (203, 204).  

Vanliga biverkningar av vemurafenib-behandling är hudutslag, håravfall, muskelvärk och känslighet för både UVA (även genom fönsterglas) och UVB. Patienterna måste även kontrolleras för ökad uppkomst av keratoakantom/skivepitelcancer i huden. 

En annan BRAF-hämmare (dabrafenib) har visat likvärdig effekt som vemurafenib med en progressionsfri överlevnad på 7 månader i en fas III-studie (205). Till skillnad från vemurafenib är inte ljuskänslighet en vanlig biverkan av dabrafenib. Däremot medför dabrafenib-behandling ofta feber som biverkan vilket inte är fallet med vemurafenib 

Strålbehandling bör inte ges samtidigt som behandling med BRAF-hämmare på grund av risk för strålsensitisering. Se även kapitel 11 Strålbehandling. 

I Sverige rekommenderas BRAF-hämmare i första hand i kombination med MEK-hämmare även om singelbehandling kan övervägas i särskilda fall efter diskussion på MDK 

MEK-hämmare: trametinib och kobimetinib  

MEK-hämmare blockerar samma signalväg i cancercellen som BRAF-hämmarna men längre ned i signalkedjan. 

Resultaten från en fas III-studie med MEK-hämmaren trametinib (METRIC) visar att substansen förlänger såväl den progressionsfria som totala överlevnaden signifikant jämfört med konventionell cytostatikabehandling (206). Läkemedlet är godkänt i USA sedan maj 2013 och i Europa sedan juli 2014. En annan MEK-hämmare som nyligen är registrerad i såväl USA som Europa är kobimetinib. I Sverige rekommenderas MEK-hämmare endast i kombination med BRAF-hämmare, se nedan. 

Kombinationsbehandlingar med BRAF- och MEK-hämmare 

I en fas III-studie (COMBI-v) förbättrades den progressionsfria överlevnaden signifikant, med kombinationen BRAF- (dabrafenib) och MEK- (trametinibhämmare jämfört med singelbehandling med vemurafenib, och en median på drygt 11 månader uppnåddes (mot 7,3 månader i kontrollgruppen) (207). De objektiva responserna uppgick till 64 % med kombinationsbehandlingen (mot 51 % i kontrollgruppen) och vissa biverkningar var mindre uttalade i kombinationsgruppen, framför allt frekvensen av skivepiteltumörer i huden (207, 208).  

I en annan fas III-studie (COMBI-d-studien) behandlades patienter i första linjen återigen med dabrafenib och trametinib alternativt dabrafenib som singelbehandling (209). I den grupp som fick kombinationsbehandling var totalöverlevnaden i median 25 månader, vilket var signifikant bättre jämfört med de som endast fick dabrafenib (19 månader i median). En annan regim med BRAF- och MEK-hämmare som utvärderats i en potentiellt registreringsgrundande studie (fas-III) är vemurafenib och kobimetinib (210). Den progressionsfria överlevnaden för kombinationsbehandlingen var 12 månader i median vilket liksom totalöverlevnaden (sekundärt effektmått) var signifikant bättre jämfört med den grupp som endast fick vemurafenib (7,2 månader i median). Färre patienter utvecklade skivepiteltumörer i kombinationsgruppen jämfört med gruppen som fick standardbehandling. 

Sedan september 2015 är kombinationsbehandling godkänd av EMA gällande dabrafenib och trametinib och sedan november gällande vemurafenib och kobimetinib. Sedan juni 2016 rekommenderas kombinationsbehandling av TLV för behandling av avancerat melanom. Det finns ingen NT-rekommendation om vemurafenib i kombination med kobimetinib. 

10.2.3 Systembehandling vid hjärnmetastaserat melanom

Evidens och rekommendationer

  • Vid asymtomatiska hjärnmetastaser bör behandling med kombinationen ipilimumab och nivolumab övervägas. (++)
  • Vid BRAF-muterat melanom med multipla hjärnmetastaser bör behandling med kombinationen BRAF- och MEK-hämmare övervägas. (+++)

I en fas II-studie med 18 patienter med melanom utan steroidbehandling och med minst en aktiv hjärnmetastas som alla fått behandling med PD-1-hämmaren pembrolizumab (10 mg/kg) visade man att 22 % av patienterna en pågående partiell intrakraniell respons (211) 

En fas II-studie med ipilimumab och nivolumab i fyra cykler följt av nivolumab i monoterapi hos patienter med asymptomatiska hjärnmetastaser utan tidigare strålbehandling, har visat att den intrakraniella responsfrekvensen dubbelt så hög (42%) för patienter som fick kombinationsbehandlingen jämfört med patienter som endast fick nivolumab (20 %) (177)De extrakraniella behandlingssvaren var 48% respektive 30% i de olika behandlingsgruppernaDen 6 månaders progressionsfria överlevnaden nådde 46% med kombinationsbehandlingen och 28% med nivolumab i monoterapi 

Liknande data rapporterades hos patienter med asymtomatiska hjärnmetastaser i Checkmate 204-studien där patienter som erhållit samma kombinationsterapi som ovan med ipilimumab och nivolumab följt av nivolumab (212). Patienterna uppvisade en intrakraniell responsfrekvens på 55varav 21med komplett respons. De extrakraniella behandlingssvaren (49%) motsvarande den intrakraniella responsen. Den 6 månaders progressionsfria överlevnaden för intrakraniell sjukdom överskred 65% (median ej ännu uppnådd). 

Biverkningsprofilen motsvarade den som setts vid kombinationsbehandling med ipilimumab och nivolumab vid metastaserat melanom och ingen uttalad toxicitet i hjärnan rapporterades, se avsnitt 10.2.1 (212)I de ovanstående studierna vid CNS-metastaserat melanom gavs behandling oavsett PD-L1 uttryck i tumörcellerna 

BRAF-hämmare kan ge god effekt på hjärnmetastaser vid BRAFV600-muterat melanom (209)tidigare studier har den intrakraniella responsfrekvensen rapporterats vara 4050 %. Idag rekommenderas dock kombinationsbehandling i första hand med BRAF- och MEK-hämmare, se avsnitt 10.2.2.  

Kombination BRAF- och MEK hämmare har utvärderats i en fas-II studie hos patienter med BRAF-V600-muterat melanom med både symptomgivande eller asymtomatiska hjärnmetastaser, med eller utan tidigare strålbehandling (213). I interimanalysen rapporterades en responsfrekvens mellan 44% och 60%. Hos patienter med BRAF-V600E-muterat melanom med asymtomatiska hjärnmetastaser metastaser och som inte tidigare erhållit strålbehandling mot hjärnmetastaserna var responsfrekvensen 58% med en responstid på 6.5 månader i median. 

10.2.4 Cytostatikabehandling

Evidens och rekommendationer  

  • Behandling med dakarbazin eller temozolomid ger 10–20 % respons med 3–6 månaders duration. (+++) 

  • I första hand bör inklusion i behandlingsstudie alternativt behandling med PD-1-hämmare i monoterapi eller som kombinationsbehandling med nivolumab och ipilimumab alternativt BRAF- i kombination med MEK-hämmare vid BRAF-muterat melanom övervägas för patienter med generaliserat melanom. (++++). Systemisk behandling med temozolomid i 5-dagarsschema ett vedertaget behandlingsalternativ som kan övervägas efter svikt på eller om kontraindikation föreligger för ovan nämnda behandlingar(+++) 

Objektiv respons med cytostatikabehandling uppnås i cirka 15 % av fallen (214). Ingen förlängd total överlevnad vid behandling med cytostatika är påvisad i genomförda studier.  

Med introduktionen av immunterapi och kinashämmare bör cytostatika främst användas som andra eller tredje linjens behandling.  

Kemoterapi, eventuellt i kombination, används ofta vid metastaserat slemhinne- eller ögonmelanom, men behandlingen har sällan någon tydlig effekt på sjukdomen. 

Dakarbazin  

Effekten av alkylerande cytostatika är mest välstuderad. Triazenderivatet dakarbazin (DTIC) har sedan en lång tid tillbaka utgjort hörnstenen vid cytostatikabehandling av melanom. Då DTIC använts (vanligen 1 000 mg/m2 var 3:e vecka) som enda medel erhålls objektiv respons hos 10–20 %, och några få % av patienterna uppnår komplett remissionRemissionstiden begränsar sig vanligtvis till 3–6 månader (214).  

Temozolomid  

Temozolomid är en peroral analog till DTIC som skiljer sig från DTIC genom att inte aktiveras metaboliskt i levern och passerar även blodhjärnbarriären.  

En randomiserad fas III-studie vid metastaserat melanom gav samma totalöverlevnad för dakarbazin som för temozolomidTemozolomid gav dock signifikant bättre progressionsfri överlevnad (215) och dessutom bättre livskvalitet (216)Temozolomid rekommenderas därför vid generaliserat melanom även om behandlingen inte är registrerad för indikationen melanom. Temozolomid givet 5 dagar i rad (200 mg/m2 och dag) i fyraveckorsschema är lika effektivt som mer frekvent behandling (216). 

Övriga cytostatika  

Andra cytostatika, givna som enskilda läkemedel, ger responser hos upp till 20 % av patienterna. Cytostatika som kan användas ärnitrosoureaföreningarplatinumpreparat, vinka-alkaloider och taxaner (214). Toxiciteten för dessa preparat är dock något högre än för DTIC och temozolomid. 

Nab-paklitaxel i första linjen medförde signifikant bättre progressionsfri överlevnad än dakarbazin i en fas III-studie (217). 

Kombinationskemoterapi 

För patienter i gott allmäntillstånd och med uttalade symtom kan kombinationskemoterapi ibland ge en bättre palliation. Det finns ett stort antal randomiserade fas III-studier med kombinationskemoterapi, ibland i kombination med eller alternerande med immunterapi (214, 218). I dessa studier har man inte kunnat visa någon överlevnadsvinst, men väl en ökad responsrat, dock till en kostnad av ökad toxicitet. Lämpligt läkemedel att lägga till dakarbazin eller temozolomid kan vara karboplatin AUC 6 eller cisplatin i fraktionerad behandling. Ett annat behandlingsalternativ kan vara karboplatin och paklitaxel (219).  

Andra linjens behandling 

Evidens och rekommendationer 

Till patienter i gott allmäntillstånd och med avancerad sjukdom i behov av symtomlindring kan kombinationskemoterapi och/eller andra linjens cytostatikabehandling övervägas.  
(+/++)

Möjligheten för respons på andra linjens behandling med cytostatika är vanligtvis lägre än hos obehandlade patienter. Trots detta kan ytterligare cytostatikabehandling ibland övervägas hos patienter med gott allmäntillstånd. 

10.2.5 Möjliga framtida behandlingar

Terapeutiska vacciner 

Melanom är den cancerform där flest vaccinstudier har rapporterats, men studierna rör i första hand adjuvant behandling. 

Ett vaccin uppbyggt av allogena T-cellslinjer har registrerats i Kanada för patienter med avancerad sjukdom efter det att en fas III-studie visat bättre livskvalitet för de patienter som vaccinerades jämfört med den grupp som fick cytostatikabehandling (220). 

Autologa T-celler  

Tumörreaktiva lymfocyter kan extraheras från metastaser och därefter mångfaldigas. Expansionsprocessen tar några veckor varefter cellerna infunderas tillbaka till patienten. Det har visat sig att sannolikheten för tumörrespons ökar om höga doser cytostatika ges innan T-cellsinfusionen. Dessutom har intravenös behandling med cytokinen IL-2 i höga doser ingått i de flesta studieprotokoll.  

Objektiva responser på runt 50 % har uppnåtts bland patienter i gott allmäntillstånd som varit refraktära för andra behandlingar (221, 222)Det går att ytterligare förbättra behandlingseffekten genom att lägga till helkropps-strålbehandling, men till priset av ökad toxicitet (223). 

Världen över pågår ett 20-tal studier med autologa T-celler, med totalt 800 patienter (224). Någon fas III-studie har ännu inte genomförts (men en pågår) med detta resurskrävande koncept. 

10.2.6 Behandling av spritt, icke-operabelt melanom hos gravida

Rekommendationer 

Gravida kvinnor med melanom ska diskuteras och handläggas vid en MDK, vilket särskilt gäller vid avancerad sjukdom. 

Handläggning vid avancerat melanom hos gravida bör diskuteras på MDK i samråd med gynekolog för monitorering av graviditeten samt för ställningstagande till sectio 

Den samlade erfarenheten av målsökande läkemedel och immun-checkpoint-hämmare, är begränsad vid metastatiskt melanom hos gravida kvinnor. Dessa rekommenderas därför vanligen inte vid graviditet. Det finns en fallrapport som beskriver singelbehandling med BRAF-hämmaren vemurafenib vid metastaserat BRAF-muterat melanom under den sista trimestern av graviditeten där patienten initialt svarade på behandlingen och ett friskt barn förlöstes (225). 

Cytostatikabehandling rekommenderas inte under första trimestern på grund av ökad risk för kongenitala missbildningar och är inte alls eller mycket begränsat studerat vid graviditet (226) 

En internationell multicenter-fallkontrollstudie som jämfört barn till mödrar som diagnostiserats med cancer under graviditeten med barn till mödrar utan cancer visade inga skillnader mellan dessa grupper i kognitiv, kardiologisk eller generell utveckling tidigt under uppväxten, oavsett om mödrarna fått någon form av behandling (cytostatika, kirurgi, strålbehandling eller kombinationer därav) eller inte (227). 

Strålbehandling vid graviditet kan innebära risk för barnet, vilken bland annat är korrelerad till stråldosen, strålfältets närhet till fostret och gestationsåldern (226).