MENY

Gällande vårdprogram tjock- och ändtarmscancer

Korrigeringar i kapitel 16 2016-03-15

9. Primär behandling

Sammanfattning preoperativt omhändertagande

  • ERAS®–protokoll bör användas vid elektiv kolorektal kirurgi, då detta visats medföra:
      • En halvering av postoperativa komplikationer (låg–måttlig evidensstyrka).
      • Minskad vårdtid med ca 2–3 dagar utan ökad återinläggningsfrekvens (måttlig–hög evidensstyrka)
  • Såväl alkoholöverkonsumtion som rökning ökar den postoperativa komplikationsrisken och dessa patienter bör erbjudas stöd för att kunna bryta minst 4 veckor före planerad operation
  • Intensiv rökstoppsintervention ger elva gånger högre sannolikhet att uppnå rökstopp än standardinformation och ger nära 60 % lägre risk för postoperativa komplikationer (hög evidensstyrka)
  • Restriktiv perioperativ vätsketillförsel, till exempel individuellt styrt av esofagusdoppler, är associerad till färre postoperativa komplikationer (måttlig evidensstyrka).
  • Patienter bör ges sockerinnehållande klar dryck preoperativt samt tidigt postoperativt.
  • Alla patienter som genomgår stor kolorektal kirurgi skall behandlas med trombosprofylax och kompressionsstrumpor då detta signifikant minskar risken för DVT (hög evidensstyrka).
  • Antibiotikaprofylax inför kolorektal kirurgi som täcker både anaeroba och aeroba bakterier minska risken för postoperativ sårinfektion med upp till 75 % jämfört med om antibiotika inte används (hög evidensstyrka).
  • Patienter som opereras med öppen eller laparoskopisk kolonkirurgi skall inte laxeras preoperativt (hög evidensstyrka).

9.1 Enhanced Recovery Programmes

Med hjälp av multimodala Enhanced Recovery After Surgery (ERAS®) programmet som innehåller specifika evidensbaserade perioperativa åtgärder kan återhämtningen efter kolorektal kirurgi förbättras jämfört med traditionell perioperativ vård.

Flera studier har visat att ERAS®-programmet minskar risken för postoperativ kirurgisk stress och organdysfunktion. Effekten/skillnaden på kliniska utfallsparametrar (mortalitet, morbiditet, antal vårddagar, återinläggningar) mellan ERAS®- programmet och traditionell perioperativ vård har nyligen bedömts i två systematiska översikter, Spanjersberg et al: Cochrane, 2011 och Varadhan et al: Clin.nutr, 2010 samt en randomiserad kontrollerad studie, Vlug et al: Annals of Surgery, 2011. 

30-dagars mortalitet

Mortaliteten bland patienter opererade inom ett ERAS®-program var 0.4 % jämfört med 1.3 % för patienter opererade inom en traditionell perioperativ vård. Skillnaden var inte signifikant, RR 0.53( 0.12–2.38), RR 0.53 (0.09–2.15). Mortaliteten i den kontrollerade randomiserade studien var högre i samtliga fyra grupper men skillnaden mellan grupperna var inte signifikant. 

30–dagars morbiditet

Morbiditeten bland patienter opererade inom ett ERAS®-program var 21,0–47,4 % jämfört med 30,3–75,0 % för patienter opererade inom traditionell perioperativ vård. Skillnaden var signifikant med en relativ riskreduktion för postoperativ morbiditet bland patienter opererade inom ett ERAS®-program på 48 %, RR 0.52 (0.38–0.71) respektive 47 %, RR 0.53 (0.41–0.69). Morbiditeten i den kontrollerade randomiserade studien var 34.0–46.2 % bland patienter opererade inom ett ERAS®-program och 33.9–40.8 % bland patienter opererade inom traditionell perioperativ vård. Skillnaden var inte signifikant. I multivariata analyser föll laparoskopisk kirurgi ut som enda signifikanta prediktor för minskad risk för postoperativ morbiditet (relativ riskreduktion, 53 %). 

Vårdtid, Length of stay (LOS)

Vårdtiden efter kirurgi var signifikant lägre bland patienter opererade inom ett ERAS®-program jämfört med patienter opererade inom traditionell perioperativ vård, –2.94 dagar (–3.92(–)–2.19) respektive –2.51 dagar (–3.54(–)–1.47). I den kontrollerade randomiserade studien föll både ERAS®-programmet och laparoskopisk kirurgi ut som prediktorer för förkortade vårdtider efter kirurgi. Multivariat analys visade en reduktion av LOS 14 % (10–20 %) respektive 20 % (9–30 %). 

Återinläggningar inom 30 dagar

Återinläggningar bland patienter opererade inom ett ERAS®-program var 3.3–4.4 % jämfört med 4.2–5.7 % hos patienter opererade inom en traditionell perioperativ vård. Skillnaden var inte signifikant, RR 0.87 (0.08–9.39), RR 0.80 (0.32–1.98). Andelen återinläggningar i den kontrollerade randomiserade studien var högre i samtliga fyra grupper men skillnaden mellan grupperna var inte signifikant.

I en publicerad konsensus review, Guidelines for peri-operative care in elective colonic surgery: Enhanced Recovery after Surgery (ERAS®) Society recommendations Clinical Nutrition 31 (2012) 783–800 sammanfattas ERAS®-protokollet av sammanlagt 20 olika perioperativa interventioner:

    1. Preoperativ information och vägledning
    2. Preoperativ optimering
    3. Undvikande av preoperativ laxering
    4. Undvikande av preoperativ fasta, behandling med kolhydratdryck
    5. Undvikande av sedativ premedicinering
    6. Trombosprofylax
    7. Preoperativ antibiotika
    8. Kortverkande anestesi
    9. Motverka och behandla illamående/kräkning
    10. Minimal–invasiv kirurgi
    11. Undvikande av förlängd naso-gastrisk intubation (dras vid extubering)
    12. Peroperativ värmebehandling
    13. Optimering av peri-operativ vätskebehandling (undvika övervätskning)
    14. Undvikande av sårdrän
    15. Tidigt avlägsnande av urinkatetrar
    16. Prevention av postoperativ ileus
    17. Optimering av postoperativ smärtlindring: (thoracal epiduralbedövning)
    18. Optimering av peri-operativ nutrition (tidig postoperativ nutrition)
    19. Tidig postoperativ mobilisering
    20. Postoperativ blodsockerkontroll 

Följsamhet och granskning (ERAS®-protokollet)

I en prospektiv kohortstudie på nästan 1 000 patienter kunde man visa att postoperativa komplikationer, symtom och LOS förbättrades signifikant med stigande följsamhet till ERAS®-protokollet. Konsekutiv registrering av följsamheten till ERAS®-interventionerna, peri-operativa variabler och utfall efter kirurgi är sannolikt nödvändig för att kunna ge kontinuerlig feed-back och därmed ge möjlighet att fortlöpande förbättra den peri-operativa vården.

Rekommendation

ERAS® protokoll bör användas vid elektiv kolorektal kirurgi då vårdtiderna förkortas (måttlig–hög evidensstyrka) och andelen postoperativa komplikationer minskar (låg–måttlig evidensstyrka).

 

9.2 Preoperativa förberedelser

Preoperativ optimering

Noggrann preoperativ information om kirurgiska och anestesiologiska procedurer och också om vad som förväntas av patienten under det perioperativa förloppet kan minska patientens rädsla och ångest. Detta kan förbättra återhämtningen och därmed förkorta vårdtiden efter kirurgi (måttlig evidensstyrka).

Samtidiga sjukdomar bör utredas multidisciplinärt med en låg tröskel för exempelvis remiss till kardiolog vid kardiell problematik hos patienter planerade för operation.

Fysiologisk prekonditionering (Prehab), det vill säga fysisk träning innan kirurgi, har i en randomiserad studie visats förbättra återhämtningen efter kirurgi. Det behövs fler studier, framförallt på en yngre studiepopulation, för att utvärdera effekten av Prehab på kirurgiska patienter. 

Preoperativ nutrition

Preoperativ malnutrition och viktnedgång är vanlig hos patienter med cancersjukdom som opereras med gastrointestinal kirurgi (40 %–60 %). Grav malnutrition är korrelerad med ökad risk för postoperativ mortalitet och morbiditet jämfört med välnärda patienter som opereras med gastrointestinal kirurgi.

Trots att man sedan länge känt till riskerna med kirurgi på malnutrierade patienter har det varit svårt att i vetenskapliga studier påvisa att preoperativ nutritionsbehandling förbättrar utfallet efter kirurgi för denna patientgrupp. De senaste årens publicerade riktlinjer rekommenderar preoperativ (7–10 dagar före operation) nutrition (peroral om möjligt) till gravt malnutrierade patienter som planeras för kirurgi. Det vetenskapliga underlagets höga grad av heterogenitet förhindrar emellertid meningsfulla systemiska översiktsundersökningar och metaanalyser i ämnet.

Det finns ingen gemensamt accepterad definition av tillståndet malnutrition. Således definieras graden av malnutrition (mild–borderline–måttlig–grav) på olika sätt i olika studier och är inte direkt jämförbar. Viktnedgång med 10–20 % sex månader före operation är sannolikt ett osäkert mått på malnutrition och kan vara påverkat av cancersjukdomen i sig. Uppgifter om viktnedgång är också troligen förenade med en hög grad av rapporteringsbias.

Både den preoperativa och postoperativa nutritionsbehandlingen varierar i längd mellan olika studier. Det är således dels svårt att jämföra utfallet av nutritionsbehandling i olika studier men också att utvärdera utfallet av enbart preoperativ nutritionsbehandling.

Näringsinnehållet i den perioperativa behandlingen varierar mellan olika studier. Exempelvis har på senare tid så kallad immunonutrition (peroral eller intravenös behandling med olika kombinationer av tillsatser med glutamin, arginin, n-3 fettsyror och RNA) i flera meta-analyser visats minska risken för morbiditet hos både välnutrierade och malnutrierade patienter som genomgår kirurgi. Det föreligger dock ingen konsensus om vilken kombination av immunonutrition som skall användas och när det skall ges.

Sammanfattningsvis finns alltså inga studier som endast undersöker preoperativ nutritionsbehandling till malnutrierade patienter. I samtliga studier pågår också postoperativ nutritionsbehandling med varierande duration. Det finns inga studier som separat undersöker effekten av pre- och perioperativ enteral nutritionsbehandling (till exempel näringsdrycker) till malnutrierade patienter. Det finns inga meta-analyser eller systematiska översikter i ämnet.

På uppdrag av Socialstyrelsen har nyligen en sammanfattning av kunskapsläget i ämnet preoperativ nutrition genomförts. Effekten av preoperativ nutritionsbehandling till malnutrierade patienter baseras här på fyra randomiserade kontrollerade studier.

Slutsatser:

Vid näringsbrist och med minst 10–20 procents viktförlust inför operation kan perioperativt nutritionsstöd med tyngdpunkt på preoperativt nutritionsstöd

  • minska risken för postoperativ 30–dagars mortalitet (låg evidensstyrka)
  • minska risken för 30-dagars morbiditet (måttlig evidensstyrka)
  • minska den postoperativa vårdtiden (mycket låg evidensstyrka). 

Etyl

Patienter med alkoholmissbruk har två till tre gånger högre risk för postoperativa komplikationer jämfört med patienter som inte missbrukar alkohol. De vanligaste komplikationerna är blödning, sårinfektion och kardiopulmonell problematik. En månads preoperativt uppehåll med alkoholintag förbättrar organfunktionen och minskar risken för postoperativa komplikationer. 

Rökning

Rökning är en riskfaktor för komplikationer efter kirurgi. I en sammanfattande bedömning om kunskapsläget om effekten av rökning/rökstopp för socialstyrelsens räkning ingår en nyligen publicerad systematisk översikt innefattande sju randomiserade kontrollerade studier (Moller 2002, Ratner 2004,Wolfenden 2005, Andrews 2006, Sorensen 2007, Lindstrom 2008 och Thomsen 2009).

Effekten av rökstopp sammanfattas enligt följande (Interventionen påbörjas 4–8 veckor innan planerad operation):

  • Intensiv rökstoppsintervention (veckovis kontakt med en sjuksköterska utbildad i rökstoppsintervention) ger en elva gånger (RR 10.76 (4.55–25.46) större sannolikhet att uppnå rökstopp än standardinformation (hög evidensstyrka).
  • Kortvarig rökstoppsintervention (information om risker vid ett tillfälle) ger 41 % större sannolikhet att uppnå rökstopp (RR 1.41 (1.22–1.63) än standardinformation (hög evidensstyrka).
  • Intensiv rökstoppsintervention ger 58 % lägre risk (RR 0.42 (0.27–0.65) för postoperativa komplikationer (hög evidensstyrka).
  • Intensiv rökstoppsintervention ger 69 % lägre risk (RR 0.31(0.16–0.62) för utveckling av sårkomplikationer (hög evidensstyrka).
  • Kortvarig rökstoppsintervention ger inte någon lägre risk för postoperativa komplikationer (RR 0.96 (0.74–1.25) eller utveckling av sårkomplikationer (RR 0.99 (0.70–1.40) (hög evidensstyrka). 

Anestesi (esofagusmonitorering, vätskerestriktion)

Om preoperativ tarmrengöring genomförts eller det kirurgiska ingreppet utförs akut finns risk för att preoperativ intorkning föreligger. Denna bör kompenseras med Ringer-acetat. Kräkning ersätts dock med isoton koksaltlösning. Noggrann anamnes är viktig för bedömningen av om preoperativ intorkning föreligger. Preoperativ intorkning vid planerad kirurgi är ovanligt då patienten numera tillåts dricka klara vätskor fram till 2 timmar före operationens början.

Vätsketerapin under själva operationen bör främst omfatta tillförsel av Ringer–acetat med en hastighet av 2–4 ml/kg/timme beroende på om blödningen är obetydlig eller ej. Därtill kommer att eventuella större blödningar (överstigande 500 ml) bör kompenseras med en kolloid infusionslösning. Med ett sådant ”restriktivt vätskeprogram” har ett par studier visat att antalet postoperativa komplikationer minskats (måttlig evidensstyrka).

Vätsketillförseln hos den enskilde patienten kan också styras med hjälp av hemodynamiska mått. Små bolusdoser vätska (till exempel 200 ml kolloid) ges som intravenös bolus varvid förändringen i hjärtats slagvolym mäts. När slagvolymen ändras mindre än 10 % av en enskild bolus anses patienten vara volymsoptimerad. Proceduren utförs alltid efter induktion av anestesi men kan sedan upprepas under kirurgin. Esofagus–Doppler är den bäst utvärderade utrustningen för att utföra sådan målstyrning, även om analys av artärpulskurvan också kan användas. Esofagus–Doppler har i ett par studier visats förkorta tiden tills föda kan intas per os (måttlig evidensstyrka) och reducera antalet postoperativa komplikationer (låg– till måttlig evidensstyrka).

Patienter som är hemodynamiskt stabila bör uppmuntras att inta vätska per os snarast efter operationen. Här bör åter glukosinnehållande lösningar bli aktuella. 

Trombosprofylax

Incidensen av asymtomatisk djup ventrombos (DVT) hos patienter som genomgått kolorektal kirurgi utan trombosprofylax är ungefär 30 % med en lungemboli risk på ca 1 %. Risken ökar för patienter med malign sjukdom, tidigare bäcken kirurgi, preoperativ steroidbehandling, IBD och koagulationssjukdomar. Alla patienter som genomgår stor kolorektal kirurgi skall behandlas med trombosprofylax och kompressionsstrumpor då detta signifikant minskar risken för DVT (hög evidensstyrka). Lågmolekylärt heparin (LMWH) givet en gång per dag ekvivalent med två gånger per dag och har i studier visats minska prevalensen av symtomatisk DVT från 1.8 % till 1.1 %. På grund av blödningsrisk (1/24000) rekommenderas att epiduralkatetrar inte sätts eller tas bort inom 12 h från administration av LMWH. Timing av LMWH: Ges med fördel kvällen före kirurgi men fungerar också dagen efter kirurgi (>6 timmar men inom 8 timmar efter operationsslut). Det flesta tromboser uppkommer inom 14 dagar efter kirurgi men förekommer också senare. Förlängd administration för riskgrupper, däribland kolorektal cancer (28 dagar) rekommenderas även om frågan inte är helt okontroversiell, i synnerhet gällande laparoskopiskt opererade patienter som anses löpa en lägre risk för DVT. 

Antibiotikaprofylax

I den senaste meta-analysen från Cochrane drar författarna slutsatsen att antibiotika profylax inför kolorektal kirurgi som täcker både anaeroba och aeroba bakterier minskar risken för postoperativ sårinfektion med upp till 75 % jämfört med om antibiotika inte används (hög evidensstyrka). Såväl intravenöst som oralt administrerad antibiotika minskar risken för sårinfektion även om evidensläget är svagt för oral antibiotika vid en ej laxerad tarm. Gällande timing av antibiotika administrering är evidensläget svagt men det får anses som generellt accepterat att bästa tid för intravenös administrering av antibiotika är 30–60 minuter före operationsstart. Tiden för oral administrering är däremot osäker, i synnerhet i avsaknad av studier på icke rengjord tarm. Upprepade antibiotikadoser under operationen utöver antibiotika givet som profylax skall sannolikt inte ges då detta endast ökar risken för Clostridium difficile infektion.

Både aeroba och anaeroba bakterier bör beaktas vid val av profylax. Enligt SBU (2010) är Trimetoprimsulfa + Metronidazol den vanligaste regimen i Sverige idag. Trimetoprimsulfa har en lång halveringstid (10 timmar), används sällan vid behandling av bukinfektioner och kan ges peroralt, vilket är fördelaktigt. Cefuroxim + Metronidazol är det näst vanligaste profylaktiska programmet i Sverige idag och ges intravenöst. 

Preoperativ laxering

Traditionell per oral laxering före kolonkirurgi ökar risken för dehydrering och är associerad med förlängd postoperativ paralytisk ileus. Dessutom ger preoperativ oral laxering inga statistiskt påvisade vinster avseende mortalitet, anastomosläckage, sårinfektioner eller reoperationer jämfört med patienter som inte laxeras per oralt (hög evidensstyrka). Även om studier gällande laxering mestadels gäller öppet opererade patienter torde resultaten kunna extrapoleras på laparoskopisk kirurgi. Således skall patienter som opereras med öppen eller laparoskopisk kolonkirurgi inte laxeras preoperativt. Avseende patienter som opereras med rektalcancerkirurgi är evidensläget om preoperativ laxering inte lika klart men undvikande av laxering torde sannolikt kunna utövas selektivt. De flesta kliniker tarmförbereder patienter som ska genomgå rektumresektion, vilket också ter sig logiskt när patienterna avlastas med ileostomi. En Cochrane analys av värdet av tarmförberedelse vid rektumresektioner är under utarbetande.

 

Referenser

Amaragiri SV, Lees TA. Elastic compression stockings for prevention of deep vein thrombosis. Cochrane Database Syst Rev 2000;(3). CD001484.

Bozzetti F, Gavazzi C, Miceli R, Rossi N, Mariani L, Cozzaglio L, et al. Perioperative total parenteral nutrition in malnourished, gastrointestinal cancer patients: a randomized, clinical trial. PPEN J Parenter Enteral Nutr 2000;24(1):7–14.

Brandstrup B, Tonnesen H, Beier–Holgersen R, Hjortso E, Ording H, Lindorff–Larsen K, et al. Effects of intravenous fluid restriction on postoperative complications: comparison of two perioperative fluid regimens: A randomized assessor–blinded multicenter trial. Ann Surg 2003;238(5):641–8.

Cook TM, Counsell D, Wildsmith JA. Major complications of central neuraxial block: report on the Third National Audit Project of the Royal College of Anaesthetists. Br J Anaesth 2009;102(2):179e90.

Egbert LD, Battit GE, Welch CE, Bartlett MK. Reduction of Postoperative Pain by Encouragement and Instruction of Patients. A Study of Doctor–Patient Rapport. N Engl J Med 1964;270:825–7.

Fleming FJ, Kim MJ, Salloum RM, Young KC, Monson JR. How much do we need to worry about venous thromboembolism after hospital discharge? A study of colorectal surgery patients using the National Surgical Quality Improvement Program database. Dis Colon Rectum 2010;53(10):1355e60

Guenaga KF, Matos D, Castro AA, Atallah An, Wille–Jorgensen P. Mechanical bowel preparation for elective colorectal surgery. Cochrane Database Syst. Rev:2003;CD001544.

Gustafsson UO, Hausel J, Thorell A, Ljungqvist O, Soop M, Nygren J. Adherence to the Enhanced Recovery After Surgery Protocol and Outcomes After Colorectal Cancer Surgery. Arch Surg 2011 May;146(5):571-7.

Holte K, Nielsen KG, Madsen JL, Kehlet H. Physiologic effects of bowel preparation. Dis Colon Rectum 2004;47(8):1397e402.

Hulzebos EH, Helders PJ, Favie NJ, De Bie RA, Brutel de la Riviere A, Van Meeteren NL. Preoperative intensive inspiratory muscle training to prevent postoperative pulmonary complications in high–risk patients undergoing CABG surgery: a randomized clinical trial. JAMA 2006;296(15)Ö:1851–7.

Jung B, Lannerstad O, Pahlman L, Arodell M, Unosson M, Nilsson E. Preoperative mechanical preparation of the colon: the patient’s experience. BMC Surg 2007 May 4;7:5.

Kiecolt–Glaser JK, Page GG, Marucha PT, MacCallum RC, Glaser R. Psychological influences on surgical recovery. Perspectives from psychoneuroimmunology. Am Psychol 1998;53(11):1209–18.

Kwon S, Meissner M, Symons R, Steele S, Thirlby R, Billingham R, et al. Perioperative pharmacologic prophylaxis for venous thromboembolism in colorectal surgery. J Am Coll Surg 2011;213(5):596e603. 603 e1.

Nelson RL, Gladman E, Barbateskovic M Antimicrobial prophylaxis for colorectal surgery (Review) The Cochrane Library 2014, Issue 5

Nisanevich V, Felsenstein I, Almogy G, Weissman C, Einav S, Matot I. Effect of intraoperative fluid management on outcome after intraabdominal surgery. Anesthesiology 2005;103(1):25–32.

Noblett SE, Snowden CP, Shenton BK, Horgan AF. Randomized clinical trial assessing the effect of Doppler–optimized fluid management on outcome after elective colorectal resection. Br J Surg 2006;93(9):1069–76.

Perioperative total parenteral nutrition in surgical patients. The Veterans Affairs Total Parenteral Nutrition Cooperative Study Group. N Engl J Med 1991;325(8):525–32.

von Meyenfeldt MF, Meijerink WJ, Rouflart MM, Builmaassen MT, Soeters PB. Perioperative nutritional support: a randomized clinical trial. Clin Nutr 1992;11(4):180–6.

Spanjersberg WR, Reurings J, Keus F, van Laarhoven CJ. Fast track surgery versus conventional recovery strategies for colorectal surgery. Cochrane Database Syst Rev (2): CD007635.

Srinivasa S, Taylor MH, Sammour T, Kahokehr AA, Hill AG. Oesophageal Doppler–guided fluid administration in colorectal surgery: critical appraisal of published clinical trials. Acta Anaesthesiol Scand;55(1):4–13.

Steinberg JP, Braun BI, Hellinger WC, Kusek L, Bozikis MR, Bush AJ, et al. Timing of antimicrobial prophylaxis and the risk of surgical site infections: results from the Trial to Reduce Antimicrobial Prophylaxis Errors. Ann Surg 2009;250(1):10e6.

Tonnesen H, Rosenberg J, Nielsen HJ, Rasmussen V, Hauge C, Pedersen IK, et al. Effect of preoperative abstinence on poor postoperative outcome in alcohol misusers: randomised controlled trial. BMJ 1999;318(7194):1311–6.

Tonnesen H, Kehlet H. Preoperative alcoholism and postoperative morbidity. Br J Surg 1999;86(7):869–74.

Thomsen T, Villebro N, Moller Am. Interventions for preoperative smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev (7): CD002294.

Wakeling HG, McFall MR, Jenkins CS, Woods WG, Miles WF, Barclay GR, et al. Intraoperative oesophageal Doppler guided fluid management shortens postoperative hospital stay after major bowel surgery. Br J Anaesth 2005;95(5):634–42.

van Dongen CJ, MacGillavry MR, Prins MH. Once versus twice daily LMWH for the initial treatment of venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev 2005;(3). CD003074.

Varadhan KK, Neal KR, Dejong CH, Fearon KC, Ljungqvist O, Lobo DN. The enhanced recovery after surgery (ERAS®) pathway for patients undergoing major elective op colorectal surgery: A meta–analysis of randomized controlled trials. Clin Nutr 2010 Aug 29;4:434–440.

Verheijen PM, Stevenson AR, Stitz RW, Clark DA, Clark AJ, Lumley JW. Prolonged use of thromboprophylaxis may not be necessary in laparoscopic colorectal surgery. Int J Colorectal Dis 2011;26(6):755e

Vlug MS, Wind J, Hollmann MW, Ubbink DT, Cense HA, Engel AF, et al. Laparoscopy in combination with fast track multimodal management is the best perioperative strategy in patients undergoing colonic surgery: a randomized clinical trial (LAFA–study). Ann Surg;254(6):868–75.

Wu GH, Liu ZH, Wu ZH, Wu ZG. Perioperative artificial nutrition in malnourished gastrointestinal cancer patients. World J Gastroenterol 2006;12(15):244 1–4.

9.3 Kirurgisk behandling

Primär behandling vid kolorektal cancer är kirurgi. Kurativ resektion är den faktor som är starkast associerad till patientens överlevnad. Noggrann preoperativ utredning samt modern anestesiologisk och kirurgisk teknik har under de senaste decennierna minskat operationsmortaliteten. Operationstekniska faktorer relaterade till den enskilde kirurgen spelar sannolikt en viktig roll när det gäller operationsmortalitet, lokalrecidiv och femårsöverlevnad. Detta har uppmärksammats särskilt vid operation av rektalcancer men gäller sannolikt även vid operation för koloncancer och inte minst vid akut kirurgi. Operationen kan utföras öppet eller laparoskopiskt. Laparoskopisk approach används numera i ökande omfattning och bör enligt Socialstyrelsens riktlinjer erbjudas. Den postoperativa mortaliteten är också beroende på ett väl fungerande team med god kompetens på alla plan samt ett tillräckligt stort patientunderlag så att teamet får tillräckligt med träning och chans till utbildning.

Beslut om behandling skall föregås av preoperativ utredning av tumörutbredning och överväganden av individspecifika faktorer som narkosrisk. Tiden mellan diagnos och behandling skall minimeras och bör ej överstiga 6 veckor. I och med införandet av standardiserat vårdförlopp 2016, har målet skärpts från tidigare 6 veckor till 28 dagar. Således är målet i  kolorektalcancer registret därför från och med 2016 satt till att mer än 80 % av patienterna ska starta behandling inom 28 dagar efter diagnos. 

Lokal excision vid koloncancer

Alternativet till resektionskirurgi vid maligna polyper är lokal excision. Sannolikt är 2–10 % av kolonpolyper/adenom som reseceras endoskopiskt maligna. De skaftade polyperna klassificeras enligt Haggitt och de flacka framförallt enligt sm–klassifikation (se kap 7.3 Vävnadsdiagnostik efter operation). Fördelen vid lokal excision är lägre morbiditet och kanske bättre livskvalitet. Dessa fördelar får då vägas gentemot risk i form av återfall av tumören.

Åtgärd

Endoskopisk excision av maligna polyper sker genom:

  • slyngning av stjälkade polyper
  • EMR (endoskopisk mukosa resektion) framförallt platt adenom < 2 cm alternativt s.k. piecemeal resektion av större adenom
  • ESD (endoskopisk submukosal dissektion) en–bloc resektion av större adenom >2 cm

Patologisk bedömning om radikal excision kräver ett helt preparat med 2 mm marginal åt sidorna och 1 mm marginal på djupet.

Kommentar

Det finns inga randomiserade studier jämförande resektion med endoskopisk behandling för maligna polyper i kolon. Litteraturen talar för vikt av att dela in preparaten i hög och låg risknivå. Hög risk bedöms vara positiv resektionsmarginal, låg differentieringsgrad och lymf–/kärlinvasion samt tumor budding. Tre metaanalyser samt kohortserier där ibland kirurgi utförts efter endoskopisk resektion talar för att radikalt opererade skaftade polyptumörer stadium Haggitt 1–3 samt flacka cancertumörer T1 sm1 sannolikt motsvarar kirurgisk resektion avseende återfall i tumörsjukdomen.

Rekommendation

En skaftad polypcancer Haggitt 1–3, liksom flack cancer T1sm1 med adekvat marginal kan behandlas med lokal excision (GRADE ÅÅ) men en ökad risk för lokala lymfkörtelmetastaser (<5 %) och kvarvarande sjukdom jämfört med resektionskirurgi föreligger.

 

Lokal excision vid rektalcancer

Se även organbevarande behandling (watchful waiting), under 9.7 Strålbehandling vid rektalcancer.

Alternativet till kirurgi med resektion av rektum är lokal excision. Lokal excision för rektalcancer har fördelar i form av bevarad tarmkontinuitet och därigenom förbättrad funktion och livskvalitet även om vetenskaplig evidens för det senare är begränsad. Dessa fördelar får då vägas gentemot risk i form av återfall av tumören.

Transanal excision (TAE) eller transanal endoskopisk mikrokirurgi (TEM) är de vanligaste teknikerna för lokal excision i rektum. Det finns begränsade studier jämförande TAE och TEM men data kan tolkas till TEMs fördel. Alternativa modeller som de bakre excisionerna enligt Kraske och Mason används sällan, och destruktion eller resektion med diatermi eller urologiskt resektionsinstrument får anses som sällsynta palliativa åtgärder. Vid adekvat lokal excision bör man uppnå fullväggsexcision utan fragmenterat preparat. Preparatet skall märkas i rätt orientering. Ett observandum är att höga ventrala tumörer innebär större risk för intraperitoneal perforation.

I litteraturen finns det en metaanalys av 11 studier jämförande TEM och total mesorektal excision (TME). Två randomiserade studier mellan lokal excision och TME och ett antal retrospektiva material talar för bra funktionella resultat vid lokal excision, men visar högre lokalrecidivfrekvens och i vissa studier sämre 5-års överlevnad. Det finns icke-jämförande retrospektiva genomgångar, nationella registerstudier med lång uppföljningstid samt några prospektiva kohortstudier som indikerar hög lokalrecidiv frekvens, men bara en av studierna visade en påverkan på total överlevnad efter fem år. Ett problem i många studier är bristen på sm-gradering, som sannolikt är av stor betydelse.

Tumörer med stadium T2 och högre har behandlats med kemoradioterapi och lokal excision, men resultaten är sämre än för T1 tumörer. Två europeiska randomiserade studier pågår för T1–T3 tumörer. Om PAD visar på en mer avancerad tumör kan radikal resektion utföras. Risken då är tekniska svårigheter och en riskfylld anastomos.

Rekommendation

En rektaltumör stadium T1 kan behandlas med lokal excision, företrädelsevis TEM, men det innebär då ökad risk för lokalrecidiv (GRADE +++) samt kortare sjukdomsfri överlevnad jämfört med total mesorektal excision (GRADE ++), samtidigt som det innebär lägre morbiditet

9.4 Typoperationer vid koloncancer

  • No touch teknik
      • Evidensgrad: Låg. 
      • Rekommendation: Använd där det är tekniskt möjligt–utan att göra avkall på andra principer.
  • Complete Mesocolic Excision (CME)
      • Evidensgrad: Saknas.
      • Rekommendation: Använd dissektionstekniken i mesofascieplanet. 
  • High–tie
      • Evidensgrad: Saknas. 
      • Rekommendation: Använd vid lokalt avancerad tumör och om uppenbar lymfkörtelmetastasering föreligger längs kärlsträngen.

Allmänna principer

Såväl de allmänna principerna som principerna för standardingreppen nedan gäller oavsett om man opererar med öppen eller minimalinvasiv teknik. Se också kap 9.5 Typoperationer vid rektalcancer.

Vid öppnandet av buken skall denna inspekteras och genompalperas för bedömning av eventuell metastasering till framför allt peritoneum, lever och para–aortala lymfkörtlar. Bukhålan skall inspekteras vid laparoskopiskt ingrepp. Ytliga metastaser i levern missas inte sällan på den preoperativa CT-undersökningen och begränsad peritoneal carcinos (alltså presumtivt botbar) regelmässigt. Om begränsad peritoneal carcinos påträffas hos en för övrigt någorlunda frisk patient med biologisk ålder 75 år eller yngre bör regeln vara att inte gå vidare med resektion utan att i första hand konsultera expertis på området. Om det inte går, bör förstahands åtgärden vara att noggrant dokumentera carcinosutbredningen och stänga buken. Om behov finns bör i första hand en shuntning göras eller en avlastande stomi läggas upp.

Finner man vid exploration att tumören inte är resektabel eller tveksamt resektabel på grund av avancerad växt eller misstänkt överväxt mot exempelvis duodenum ska man inte gå vidare med resektion utan handla enligt kapitel 11.2 Kirurgi vid lokalt avancerad sjukdom utan fjärrspridning.

Vid resektionen bör man undvika att manipulera tumören i onödan men inte försvåra operationen i denna strävan. No touch principen lanserades redan på 70–talet men det vetenskapliga underlaget är svagt även om visst stöd finns.

Vid resektion ska det tumörbärande tarmsegmentet med tillräckliga marginaler reseceras, medtagande tarmens mesenterium innehållande dränerande lymfkärl och regionala lymfkörtlar. Man bör dissekera i det avaskulära planet utanför den mesokoliska fascian som bör hållas intakt på samma sätt som vid TME-kirurgi. Även om det inte är vetenskapligt visat att det förbättrar prognosen är det teoretiskt tilltalande och innebär fördelar i form av minskad blödning och bättre anatomisk översikt.

Dissektion i detta plan ingår som en del i CME-konceptet (complete mesocolic excision) tillsammans med central ligatur och resektion av angränsande kärlavsnitt. Tekniken medför att fler lymfkörtlar exstirperas men vetenskaplig evidens saknas för att det förbättrar prognosen.

För att erhålla en pålitlig stadieindelning krävs minst 12 identifierade lymfkörtlar i preparatet. Det är dock visat att det beror mer på handhavandet på patologen hur många körtlar som identifieras än på resektionens omfattning. Ökat antal identifierade lymfkörtlar i preparatet är prognostiskt gynnsamt liksom även andelen friska körtlar i proportion till infiltrerade körtlar. Det vill säga, det är prognostiskt bättre med en lymfkörtel med cancerinfiltration av 22 identifierade körtlar jämfört med en infiltrerad lymfkörtel av 12 identifierade körtlar. Orsaken till detta samband är dock inte klarlagd.

Lateral spridning till de parakoliska lymfkörtlarna är vanligen relativt begränsad och överstiger mycket sällan 7 cm. En lateral marginal på 10 cm är således tillfyllest. Vad gäller den centrala marginalen är det mer osäkert. Även här är en spridning på 10 cm eller mer ovanligt och spridning till centrala/apikala körtlar förekommer bara i 1–4 % och är associerat med en betydligt sämre prognos. Det är oklart om det ger någon överlevnadsvinst att resecera dessa körtlar. I en studie där man kompletterat med utrymning av körtelpaketet invid mesenterica inferior-roten sågs ingen förbättrad prognos av åtgärden. Det finns data som talar för att spridning till centrala körtlar är associerad med disseminerad sjukdom och således skulle kräva en mer aggressiv adjuvantbehandling snarare än aggressiv kirurgi.

Det är alltså inte visat att en mer radikal utrymning av det regionala lymfdränaget förbättrar prognosen men det vetenskapliga underlaget är mycket begränsat. Bara en randomiserad studie, gällande vänstersidig koloncancer har publicerats. Studien är av äldre datum och har stor tidsspridning och låg power. Den visade dock inte på någon onkologisk vinst med hög central ligatur av mesenterica inferior vid vänstersidig hemikolektomi jämfört med en perifer ligatur och segmentresektion. Däremot sågs en trend till högre morbiditet i gruppen med high-tie.

Vid överväxt av tumör på intilliggande organ eller bukvägg kan det vara svårt att skilja tumörväxt från inflammatoriska adherenser. Dissektion eller biopsi av dessa adherenser skall undvikas, då det signifikant ökar frekvensen av lokala recidiv vid tumöröverväxt. Även om en tumör vuxit över på omgivande organ som tunntarm, uterus eller ovarier är det relativt vanligt att den inte har satt fjärrmetastaser. En-bloc resektion ska därför alltid utföras i dessa lägen för att uppnå en potentiellt kurativ operation. Det är därför viktigt att en fullgod preoperativ staging alltid görs – också i akutfall! Utifrån denna får ingreppet planeras i samarbete med övriga discipliner som urologer, gynekologer och plastikkirurger. Dessa fall ska alltid diskuteras vid MDK och neoadjuvant kemoterapi bör övervägas. Behov av stora utrymningar kan innebära svåra överväganden, där grad av stympning av patienten får vägas mot radikalitet och förbättrad prognos.

Adekvat cirkulerade tarmändar för anastomos är av utomordentlig vikt. Detta kräver uppmärksamhet under operation och beredskap att utvidga resektionen om det föreligger tveksamhet beträffande blodcirkulationen i någon av tarmändarna som ingår i anastomosen, då anastomosläckage är en av huvudorsakerna till morbiditet och mortalitet efter resektion för kolorektal cancer. 

Högersidig hemikolektomi

Högersidig hemikolektomi innebär att ileocolica-kärlen och högra grenen av colica media-kärlen delas. I de fall colica dextra kärl finns delas även de. Högerkolon inklusive flexuren och distala 5–10 cm av ileum reseceras. Ingreppet utförs vid tumörer i caecum, ascendens, höger flexur och höger del av transversum (se också nedan för transversumtumörer). Ingreppet är sällan belastat med komplikationer. Bukväggsincisionen görs som regel med medellinjesnitt men högersidigt tvärsnitt kan också användas, vilket visat sig ge mindre postoperativa lungkomplikationer och smärta. Snittet bör dock inte förlängas för lång ut mot flanken, eftersom det medför risk för nervskada med åtföljande pares av bukväggen. Medellinjesnitt rekommenderas dock. Fördelarna är att man undviker att riskera nervskada, eventuella ärrbråck blir mer lättåtgärdade och man lämnar bättre förutsättningar för att skapa en stomi på höger sida, om sådan blir aktuell senare.

Ileocekalresektion är inte indicerad som kurativ kirurgi vid högersidig koloncancer, men kan användas i palliativt syfte.

Det har från Erlangen rapporterats goda resultat med CME-tekniken vid högersidig hemikolektomi. Metoden innebär en strikt dissektion i det avaskulära embryonala planet utanför den mesocoliska fascian ända in till mesenterialroten invid pancreashuvudet, där en Kocher–lösning rekommenderas. Kärlen delas sedan omedelbart vid avgången från mesenterica superior efter att mesokanten lyfts upp. Detta medför att mesot exstirperas intakt – i likhet med vid TME resektioner. Vid flexurnära tumörer delas även kolica media kärlet centralt. Vid proximala tumörer delas endast den högra grenen av kolica media. De rapporterade materialen är inte randomiserade utan utgörs av stora konsekutiva serier. Det är oklart i vilken mån den utvidgade resektionen, den förfinade dissektionen, den centrala kärlligaturen, selektion respektive handhavande i ett high excellence centrum bidrar till de goda resultaten. Den centrala dissektionen av mesenterialroten medför en ökad blödnings-/komplikationsrisk som måste beaktas. Vena pankreatikoduodenale inferior löper in i caudal riktning och måste identifieras och delas då den eller gren från denna lätt kan rifta och ge besvärande blödning när mesenteriet viks medialt. Ökad morbiditet och perioperativ mortalitet har rapporterats men endast muntligt. CME-tekniken har börjat få spridning i Sverige men i avsaknad av evidens för förbättrad prognos tillråds försiktighet avseende den helt centrala ligaturen i ovana händer och rutinmässig central ligatur av kolica media kärlen avrådes vid högersidig cancer.

Rekommendation

För tumörer i caekum ligeras ileokolica kärlen centralt medan kolica mediakärlen bevaras. Vid tumör i ascendens ligeras ileokolica kärlen centralt och ofta den högra grenen av kolica media (vilken dock sannolikt kan sparas). Vid flexurcancer bör högra grenen av kolica media ligeras och vid cancer i transversum bör kolica medias huvudstam delas centralt.

 

Transversumresektion

Tumörer i transversum är relativt ovanligt och har sämre prognos än övrig koloncancer. Vid kurativ kirurgi utförs i regel en utvidgad högersidig hemikolektomi eller en vänstersidig hemikolektomi om tumören sitter mer till vänster. Omentet bör reseceras en-bloc med tarmen inklusive gastrokoliska ligamentet, då metastasering hit är relativt vanligt förekommande. Vid kurativt syftande operation för transversumcancer bör central ligatur av colica media kärlen övervägas då mesenteriet ofta är ganska kort. Ingreppet kan göras som komplett resektion av transversum eller utvidgad hemikolektomi enligt ovan. Begränsad transversumresektion utförs sällan vid kurativ kirurgi.

Vänstersidig hemikolektomi

Vänstersidig hemikolektomi innebär att mesenterica inferior kärlen delas centralt och vänstercolon inklusive flexuren reseceras. Ingreppet görs vid tumörer i vänstra delen av transversum, flexura lienalis och descendens. Enligt den ovan refererade randomiserade studien är dock resultaten likvärdiga vid mer perifer ligatur och segmentresektion – se ovan allmänna principer. Oavsett ligaturhöjd bör den mesokoliska fascian excideras helt intakt. 

Sigmoideumresektion

Sigmoideumresektion är standardoperation vid cancer i colon sigmoideum. Det råder inte full konsensus om var kärlen bör delas vid sigmoideumresektion för cancer. Vid tumörer i distala delen är det dock standard att rectalis superior kärlen delas, vilket som regel kräver viss mobilisering av övre rektum och en anastomos i promontoriehöjd. Vid lågt sittande sigmoideumtumörer, nära rektosigmoidala gränsen, bör en hög främre rektumresektion göras med cylindrisk resektion av mesocolon/rektum minst 5 cm nedom tumörens nedre begränsning utan sträck som en partiell partiell TME (s.k. PME). Vid tumörer i mellersta sigmoideum kan man välja att spara rectalis superior kärlen, särskilt om mesot är långt och patienten är åldrad eller sjuklig. 

Kolektomi

Kolektomi, subtotal eller total, kommer ifråga vid synkrona tumörer i såväl höger- som vänstercolon samt FAP (familjär adenomatös polypos) och Lynch syndrom (hereditär icke polypos kolorektal cancer). Ingreppet kan också komma ifråga vid tidigare kolorektal cancer eller massiv hereditet. Vanligast är att tarmkontinuiteten återställs med IRA (ileorektalanastomos), men någon gång kan ileoanalanastomos med bäckenreservoar vara ett alternativ. 

9.5 Typoperationer vid rektalcancer

Sammanfattning

  • Främre resektion är standardbehandling för rektalcancer belägen i mellersta och övre tredjedelen av rektum. Hartmanns operation kan användas i kurativt syfte vid olika situationer som svag sfinkterfunktion, hög komorbiditet och riskfaktorer samt palliativ resektion.
      • Evidensgrad: Mycket låg för samtliga frågeställningar.
      • Rekommendation: Det vetenskapliga underlaget otillräckligt för att dra säkra slutsatser men Hartmanns operation bör övervägas vid ovan nämnda situationer.
  • Abdominoperineal excision (APE)– konventionell eller extralevator APE (ELAPE)
      • Evidensgrad: Låg till mycket låg för teknikval avseende onkologiskt långtidsresultat. Surrogatparametrar som lägre frekvens av intraoperativa tarm/tumörperforationer och av involverad cirkumferentiell resektionsrand (CRM+) skulle kunna tala för bättre onkologiskt resultat efter ELAPE.
      • Rekommendation: Konventionell APE kan utföras på T1–T2 tumörer. ELAPE är motiverad framför allt för tumörer med hotad överväxt på levatorer och sfinkter och för mer avancerade tumörer.
  • Det är idag inte klarlagt vilka långtidseffekter/morbiditet som excision av coccyx och lambåer, till exempel gluteus maximus lambå, har för patienten.
  • Dissektionen med patienten i bukläge jämfört med i benstöd innebär bättre assistans, översikt, ergonomi och utbildningsmöjligheter.

Främre resektion (TME)

Vid cancer i rektum (15 cm eller närmare mätt från analkanalens nedre kant) utförs operation med eller utan onkologisk förbehandling.

Total mesorektal excision (TME) omfattar exstirpation av rektum med tumör och en tumörfri distal marginal om minst en cm tillsammans med mesorektum, som ett obrutet konvolut inklusive a. mesenterica inferior – a.rectalis superior. Vid tumörer belägna i rektosigmoidala övergången kan man utföra en partiell mesorektal excision (PME) med rak anastomos. Delningen av mesorektum skall göras vinkelrätt mot rektums längdaxel så att sneddning in mot rektum undviks. Förutsatt att man kan uppnå en distal marginal på minst 5 cm (mätt på fixerad tarm) är det onkologiska resultatet jämförbart med TME. Fördelen med PME är ett bättre funktionellt resultat samt lägre postoperativ komplikationsfrekvens. Vid tumörer i nedre rektum, där distal marginal på 5 cm ej kan uppnås, utförs operationen enl. TME, vilket innebär precis dissektion i ett anatomiskt väl definierat plan utanför den mesorektala fascian (baktill fascia rectalis, framtill fascia Denonvillier) ända ner till bäckenbotten. Det är viktigt att identifiera de nerver (nervi hypogastrici och längre distalt nervi pelvici) som försörjer bäckenorganen. A. mesenterica inferior kan delas proximalt (high tie) eller distalt (low tie) om avgången av a. kolica sinistra. Det finns inget vetenskapligt stöd för att high–tie ger bättre överlevnad.

Vid TME ska hela rektum med sitt omgivande mesenterium avlägsnas. Av tekniska skäl innebär detta att den kvarvarande rektalstumpen blir kort och en anastomos kommer att hamna långt ner mot sfinktern. För att det funktionella resultatet skall bli acceptabelt vid denna låga anastomos krävs att den distala stumpen anastomoseras mot en av distala colon konstruerad reservoar. Ett alternativ som visat sig ge likartat resultat är en anastomos sida–till–ända. Anastomosen mellan colon och rektalstump kan sutureras för hand vid högre delning (PME) eller staplas med enkel eller dubbel staplingsteknik. Rektum bör sköljas med sterilt vatten (medför hypoosmolär sprängning av exfolierade tumörceller) eller annan cytotoxisk substans för att minska risken för lokalrecidiv i anastomosen.

Frekvensen kliniska läckage vid låg anastomos är cirka 5–10 % och röntgenologiska läckage i storleksordningen 15–20 %. En avlastande stomi (loopileostomi eller transversostomi) rekommenderas vid låga anastomoser för att minska konsekvenserna av eventuella läckage. Problemen med läckage tycks närmast ha ökat efter införandet av TME-kirurgi och preoperativ strålning. Värdet av avlastande loopileostomi i denna situation har studerats i en svensk randomiserad studie (RECTODES), där 79 % erhållit preoperativ strålning. Den visade att frekvensen kliniska läckage i gruppen som fått avlastande stomi var 10 % jämfört med 28 % i den grupp som inte fått avlastande stomi. Det kan därför slås fast att avlastande loopileostomi bör anläggas vid låg främre resektion (TME). Loopileostomi kan av praktiska skäl vara att föredra framför transversostomi och används mest, men har nackdelar i form av ökad risk för tunntarmskomplikationer som ileus och andra komplikationer vid nedläggning.

Fördelen med reservoar jämfört med ”sida till ända” anastomos vid TME diskuteras. Dagens evidensläge är att metoderna är jämförbara, men aktuella rapporter antyder att reservoar har funktionella fördelar på längre sikt. Ytterligare studier är här av värde.

Rekommendation

Tumör i mellersta och nedre rektum opereras med TME med kolonreservoar alternativt sida–ända anastomos och avlastande loopileostomi. Vid högt belägna tumörer där man kan uppnå en distal marginal på minst 5 cm (mätt på fixerat preparat) kan PME med rak anastomos och utan avlastande stomi väljas som operationsmetod.

Hartmanns operation

Patienter med rektalcancer är ofta äldre, många har andra sjukdomar och en del har svag sfinkterfunktion. För att minska risken för en livshotande komplikation som anastomosläckage eller stora problem med fekal inkontinens efter en främre resektion blir valet ibland att utföra Hartmanns operation med förslutning av distala rektum och permanent sigmoideostomi. Många menar att detta är en säkrare operation, enklare och snabbare att utföra och med lägre morbiditet och mortalitet. Under senare år har uppstått en debatt där en del menar att morbiditeten efter Hartmann är hög med risk för bäckenabscess, särskilt efter låg delning av rektum. Istället rekommenderas abdominoperineal excision (APE), där den perineala fasen utförs med intersfinkterisk dissektion, för att minska komplikationsrisken.

De studier som publicerats om Hartmanns operation utgörs enbart av mindre retrospektiva observationsstudier.

I studier där man jämfört patienter som opererats med Hartmann med APE eller låg främre resektion, är grupperna påtagligt heterogena. Hartmann-gruppen är äldre, oftast mer sjuklig samt har mer avancerat tumörstatus, det vill säga det föreligger en påtaglig selektionsbias. Ingen studie har jämfört Hartmann med APE och intersfinkterisk dissektion. Var rektum delats (låg-mellan-hög) rapporteras sällan. Det finns ingen studie som specifikt har studerat Hartmanns operation på patienter med svag sfinkterfunktion.

I de flesta studier har patienterna hög morbiditet i andra sjukdomar och redovisar stor spridning i postoperativa komplikationer och mortalitet, till exempel bäckensepsis i 0–18%. Ingen studie har specifikt värderat Hartmanns operation i kurativt syfte på patienter med rektalcancer i mellersta eller övre rektum. Endast en studie har specifikt studerat Hartmanns operation på patienter med rektalcancer och fjärrmetastaser (T4NxM1). Här har man jämfört Hartmann med APE till Hartmanns fördel, färre komplikationer, inga perineala sårinfektioner eller perineal smärta, ingen bäckensepsis.

Rekommendation

Hartmanns resektion av rektum med förslutning distalt och sigmoideostomi bör övervägas för patienter med svag sfinkter och/eller hög komorbiditet. En pågående randomiserad studie mellan Hartmann och APE har nyligen startat i Sverige (HAPIRECT), utgående från kirurgkliniken i Västerås. Vid icke botbar metastasering bör kirurgins värde diskuteras ingående på MDK.

Abdominoperineal excision (APE)

Låg rektalcancer inbegriper den distala tredjedelen av rektum upp till 6 cm från anus. Denna del av rektum har mesorektum och mesorektal fascia endast i övre delen och sedan ligger levatormuskulaturen direkt an mot rektalväggen. Detta gör att en låg rektalcancer relativt snabbt kan bli en lokalt avancerad tumör med överväxt på omgivande muskulatur, prostata eller vagina.

Abdominoperineal rektumexcision (APE) används vid distal rektalcancer när andra operationsmetoder som fr.a. låg främre resektion (LAR) och ibland Hartmanns operation inte är möjliga. Införandet av total mesorektal excision (TME) vid APE har förbättrat resultaten men fortfarande betraktas resultaten som sämre generellt jämfört med LAR både för lokalrecidiv och för överlevnad. En förklaring kan vara denna anatomiska reduktion av den mesorektala vävnaden runt distala rektum. En möjlighet till mer radikal kirurgi skulle då kunna vara att utföra en utvidgad resektion perinealt liknade Miles klassiska procedur, nu under senaste åren benämnd APE med extralevator excision (ELAPE). Denna kan utföras både i benstöd (supine), eller med vändning till bukläge–fällknivsläge (prone). Förespråkare för ELAPE rekommenderar rekonstruktion med någon form av lambå, till exempel gluteus maximus lambå, eller ett biologiskt nät. Långtidsmorbiditet efter detta är föga känt. I en stor systematisk översikt, byggd huvudsakligen på observationsstudier, har man tagit fram alla studier som utförts med total mesorektal excision (TME) mellan 1995 och 2010. I de flesta av dessa studier framgår det inte i titel eller abstrakt att en vid resektion eller specifikt extralevator excision utförts. Författarna till denna översikt har utifrån artiklarnas beskrivning av den operativa tekniken grupperat studierna till standard/konventionell eller så kallad ”extended APE”, definierad som resektion av levator ani nära dess fästen. Man finner i denna en minskad frekvens av peroperativa tarmperforationer och CRM positivitet efter ”wide resection”. Även en lägre frekvens lokalrecidiv konstaterades. Inga slutsatser kunde dras angående överlevnad.

Det är viktigt att såväl patient som tumörstadium är väl utrett preoperativt, inför MDK, för att bedöma vilken typ av APE som är bäst lämpad för den enskilde patienten. Vid inväxt i blåsbotten, prostata eller extraprostatiska urethra krävs oftast bäckenexenteration. Operationsstrategi måste bestämmas innan operationsstart och ska lämpligen inte ändras under operationens gång för att ingreppet ska kunna utföras så standardiserat som möjligt.

Män ska alltid ha en Foleykateter i urethra för att underlätta peroperativ identifikation av urethra vid dissektionen distalt vid apex prostatae.

Konventionell APE

Operationen delas upp i en abdominell och en perineal del. Den abdominella dissektionen utförs enligt TME-konceptet. Tekniskt är det en fördel att dissekera långt distalt vid den abdominella fasen, ända ner till levator ani-plattan lateralt och bakåt vilken sedan kan incideras lateralt baktill och åt sidorna. Ventralt förs dissektionen förbi vesiklar bakom prostata, medtagande Denonvilliers fascia respektive in bakom vagina. Anus försluts med tobakspungsutur, eventuellt sköljs rektum ur dessförinnan. Under den perineala fasen dissekeras anus längs med det ischio-rektala rummet och man friar levatorplattan upp till infästningen mot bäckenet. Levatorplattan delas dorsalt och därefter lateralt så att ett bräm av levatorn precis ovanför puborektalismuskeln kommer med i resektatet och på sätt undviks ett timglasliknande preparat. Med ett finger från sidan som stöd dissekeras resterande vävnad skarpt ventralt fram till incisionen från buksidan. Levatorerna adapteras om möjligt men vid ”wide excision” rekonstrueras levatorn med biologiskt implantat. Bäckenet dräneras suprapubiskt och eventuellt perinealt, subcutis och hud sluts primärt. 

Extralevator APE

Den abdominella delen av operationen med TME avslutas anteriort vid cervix övergång till vagina eller nedom vesiklarna, posteriort vid sacrococcygeala övergången och lateralt precis nedom plexus hypogastricus inferior. Patienten vänds sedan med fördel i bukläge och den perineala dissektionen följer utanför levatormuskeln, medtagande levatormuskulaturen en bloc med mesorektum. Vid ischio-anal APE där tumören växer ut eller har perforerat ut i fettet tas även fettvävnaden i fossa ischio-analis med en bloc. Operation med patienten i bukläge ger en bra tillgång till den främre dissektionen utefter prostata eller vagina, med möjlighet att spara de nervgrenar som löper dorso-lateralt om prostata eller vagina (neurovascular bundle). Preparatet blir cylinderformat utan midja och med levatormuskeln omslutande rektum vilket ger mindre risk för tumörperforation och hotad CRM. 

Intersfinkterisk APE

Intersfinkterisk APE utförs som en vanlig TME med resektion av rektum ned till bäckenbotten med patienten i ryggläge. Den perineala fasen utförs med patienten i benstöd med en intersfinkterisk resektion av analkanalen. Detta är ett alternativ till Hartmanns operation vid lågaT1–T2 tumörer då man undviker en kvarvarande kort anorektalstump som kan leda till morbiditet.

Huvudproblemet är ibland den främre dissektionen, där huvudparten av tarm/tumörperforationer sker. Den extralevatoriska dissektionsmetoden löser i sig inte detta, eftersom rektum ventralt ligger dikt an mot prostata eller vagina. Det finns endast en studie med uppföljning där den kirurgiska ventrala dissektionen specifikt studerats. Där fann man lokalrecidiv på 1,7 % efter partiell prostata- eller vaginalresektion en bloc. Vid både konventionell och extralevator APE, när det föreligger tumörväxt dikt an mot prostata eller vagina, bör en partiell resektion av prostata eller av bakre vaginalväggen utföras. Fördelen med fällknivsläge är den utmärkta översikten med minskad risk för nervskador samt bättre assistans, ergonomi och inte minst utbildningsmöjligheter.

En viktig aspekt är emellertid att det fokus som nu ligger på APE och dissektionsteknik kommer att förbättra resultaten och extralevator dissektion har definitivt sin plats på tumörer med hotad marginal mot levatorn. Det är idag inte klarlagt vilka långtidseffekter och morbiditet som excision av coccyx och lambåer, t.ex. gluteus maximus lambå, har för patienten. 

Rekommendation

Oavsett perineal dissektionsteknik och patientläge är god kännedom om tumörstatus, anatomin och tekniken med möjlighet till utvidgad excision nödvändig. S.k. konventionell APE kan utföras på mindre tumörer (T1–T2). Extralevator APE är motiverad framför allt vid tumörer med hotad överväxt på levator och sfinkter. Framstupa läge ger vid alla tumörlokaler mycket bra översikt och möjlighet till vid excision.

Anastomosteknik 

Ileokolisk och kolokolisk anastomos

Rekommendation 

I nuläget föreslås i första hand att ileokolisk eller kolokolisk anastomos sutureras, då tidsvinsten med stapler är liten och svår att växla in i besparingar, och den direkta skillnaden ekonomiskt är stor till den manuella suturens fördel.

 

Kolorektal anastomos

Rekommendation

Suturering bör vara förstahandsmetod där anastomosnivån är så hög att sådan säkert kan utföras. Skälen är desamma som för ileokolisk eller kolokolisk anastomos. Adekvat tumörmarginal måste dock alltid uppnås och detta leder ofta till behov av stapling istället för handsydd anastomos vid rektalcancer.

Koloncancer, elektiv operation

Anastomosläckage är en komplikation med hög svårighetsgrad med risk för mortalitet och med hög morbiditet och därmed kostnadsökning.

Litteraturen på området omfattar en systematisk översikt med metaanalys av fyra äldre randomiserade studier från 1986–1995, varav en är opublicerad. I ytterligare granskning ingår fyra (två från metaanalysen) randomiserade kontrollerade studier, varav två behandlar samma patientmaterial men olika utfallsmått. De är publicerade åren 1991–1995. Vidare finns en observationsstudie från 2004 och en stor svensk registerstudie.

I de randomiserade studierna ingår 1242 patienter, där dock en mindre andel utgörs av patienter med kolorektal anastomos. Flertalet har ileokolisk och mycket få har kolokolisk anastomos. Observationsstudien innefattar 100 patienter och registerstudien 3428 patienter.

Ingen säkerställd skillnad i läckagefrekvens föreligger mellan suturerad och staplad anastomos vid koloncancer (GRADE ⊕⊕/⊕⊕⊕). Ingen skillnad har heller påvisats avseende trettiodagarsmortalitet eller risk för cancerrecidiv inom två år (GRADE ⊕⊕).

De redovisade randomiserade studierna är alla äldre och redovisar förhållanden som inte alltid är tillämpbara i Sverige och i nutid. Behovet av aktuell forskning är stort.

Den systematiska översikten med metaanalys av fyra äldre randomiserade studier talar för en signifikant sänkning av risken för anastomosläckage med stapler–teknik (OR 0,30, range 0,10–0,95), medan den stora nya svenska registerstudien pekar i motsatt riktning med mer läckage för staplade anastomoser (2,4 vs. 1,2 %), där staplad anastomos var den enda riskfaktorn för läckage vid multivariat analys (OR=1,59 range 1,03–2,45). Kunskapsläget är alltså oklart. 

Rekommendation

I nuläget föreslås i första hand att ileokolisk eller kolokolisk anastomos sutureras, då tidsvinsten med stapler är liten och svår att växla in i besparingar, och den direkta skillnaden ekonomiskt är stor till den manuella suturens fördel.

Kolorektal anastomos, elektiv operation

Det finns en Cochraneanalys från 2001 med viss uppdatering 2008. Den behandlar 1233 patienter från 9 randomiserade kontrollerade studier som jämfört handsuturerad och staplad anastomos där båda teknikerna varit möjliga. Sammanfattningsvis finner man ingen skillnad i väsentliga utfall som mortalitet, anastomosinsufficiens, strikturrisk, postoperativ blödning, reoperationsfrekvens, sårinfektionsrisk och vårdtid. Tidsvinsten med staplerteknik är i genomsnitt 7,7 minuter.

Rekommendation

Suturering bör vara förstahandsmetod där anastomosnivån är så hög att sådan säkert kan utföras. Skälen är desamma som för ileokolisk eller kolokolisk anastomos. Det förutsätter dock att adekvat distal resektionsmarginal är säkrad, vilket medför att i praktiken de flesta anastomoser efter resektion av hög rektalcancer med PME utförs med staplerteknik. 

 

De lägsta kolorektala eller koloanala anastomoserna kan bara utföras med staplerteknik (eller handsys nerifrån), och behandlas inte här. 

Laparoskopisk operation för cancer i kolon och rektum

Laparoskopisk operation för kolorektal cancer bör enligt Socialstyrelsens riktlinjer erbjudas till patienterna, grundande sig på:

  • De onkologiska resultaten är likvärdiga med öppen kirurgi för koloncancer (hög evidensgrad)
  • De onkologiska resultaten är likvärdiga med öppen kirurgi för rektalcancer (måttlig evidensgrad)
  • Laparoskopisk kirurgi för såväl koloncancer som rektalcancer medför snabbare återhämtning, mindre analgetikabehov och kortare vårdtider (hög evidensgrad)
  • Laparoskopisk kirurgi för koloncancer medför lägre incidens av bukväggskomplikationer (måttlig–hög evidensgrad).

Bakgrund

Laparoskopisk kolorektal kirurgi introducerades i början av 1990–talet. Efter farhågor om ökad risk för så kallade porthålsmetastaser kunde flera undersökningar belägga att risken för sådana var i storleksordningen 0,5 % vilket var jämförbart med metastaser i operationssnitt efter öppen kirurgi. Redan i mitten av 1990–talet initierades två stora randomiserade internationella multicenterstudier som jämförde laparoskopisk och öppen resektionskirurgi vid koloncancer samt en nationell randomiserad multicenterstudie som jämförde laparoskopisk och öppen resektionskirurgi för både koloncancer och rektalcancer. Samtliga dessa studier slutfördes under början av 2000–talet och korttidsresultat såväl som onkologiska långtidsresultat har publicerats. Nyligen publicerades korttidsresultat från den första internationella multicenterstudien som jämfört laparoskopisk och öppen rektalcancerkirurgi. Då kirurgi vid resektion av kolon och rektum uppvisar väsentliga skillnader vad gäller anatomi, komplexitet och kirurgisk strategi, redovisas kirurgi för cancer i kolon och rektum separat.

Vad avses med laparoskopi?

Med laparoskopi avses här multiport laparoskopi där vanligtvis 3–4 arbetsportar samt en kameraport används. Detta kan utföras på traditionellt sätt (konventionell multiport laparoskopi) eller med en kirurgisk robot (robotassisterad multiport laparoskopi). För kolorektal kirurgi introducerades konventionell multiport laparoskopi i början på 1990–talet och robotassisterad multiport laparoskopi i början på 2000–talet. Dessa två metoder representerar i grunden två varianter av multiport laparoskopi och det finns därmed ingen anledning att ur ett patientperspektiv särskilja dem åt.

Andra beskrivna laparoskopiska metoder är Hand–Assisted Laparoscopic Surgery (HALS), Single–port Laparoscopic Surgery (SILS) samt Natural Orifice Trans Organic Surgery (NOTES). De senare tre metoderna är mer sparsamt beskrivna i den kirurgiska litteraturen, skiljer sig principiellt åt från multiport laparoskopi, och avhandlas därför inte ytterligare här.

I Socialstyrelsen riktlinjer som publicerats våren 2014 har konventionell laparoskopisk operation för koloncancer och rektalcancer erhållit graderingen 2, samma gradering som för öppen operation av dessa två tillstånd. Robotlaparoskopi för koloncancer och rektalcancer har erhållit graderingen FoU. Den senare graderingen motsäger inte användningen av robotlaparoskopi i klinisk sjukvård, men understryker vikten av att sådana operationer inkluderas i studieprotokoll och/eller omfattas av en registrering som främjar en värdering av kostnaden i förhållande till nyttan.

Laparoskopi vid resektion för koloncancer

Korttidsresultat

Laparoskopi vid kolonresektion har i de tre ovan nämnda randomiserade multicenterstudierna samt även randomiserade singelcenterstudier av hög kvalitet uppvisat mindre postoperativ smärta och därigenom mindre behov av postoperativ analgetika, tidigare påvisad tarmaktivitet, snabbare återgång till födointag, vilket totalt sett avspeglat sig i form av 1–2 dagar kortare vårdtid i de flesta av dessa studier. I förekommande fall har även kortare sjukskrivningstid noterats.

Långtidsresultat

Ingen av dessa nämnda randomiserade multicenterstudierna har påvisat någon skillnad i onkologiskt långtidsutfall efter 5 års uppföljning. Detta gäller både långtidsutfall mätt som cancerspecifik överlevnad och som total överlevnad. Det kan påpekas att preoperativt diagnosticerad eller misstänkt T4 koloncancer i de allra flesta fall betraktas som en kontraindikation för laparoskopi, och att sådana patienter i allmänhet inte inkluderats i nämnda studier. I en av studierna inkluderades även patienter med perioperativt känd stadium IV cancer och för dessa patienter sågs ingen skillnad mellan de öppet och de laparoskopiskt opererade.

Postoperativ ileus och bukväggsmorbiditet

Bukväggsmorbiditet har varit generellt mindre väl studerad i litteraturen. En nyligen publicerad stor brittisk registerstudie med patienter opererade under perioden 2002–08 visade att laparoskopiskt opererade patienter hade lägre risk för behov av sjukhusvård på grund av ileus, lägre risk för operation på grund av ileus, samt lägre risk för ärrbråck. Riskreduktionen var här i storleksordningen 20–30 %. 

Laparoskopi vid resektion för rektal cancer

Korttidsresultat

Laparoskopi vid rektumresektion har i tre randomiserade multicenterstudier samt även i randomiserade singelcenterstudier av hög kvalitet uppvisat mindre postoperativ smärta och därigenom mindre behov av postoperativ analgetika, tidigare påvisad tarmaktivitet, snabbare återgång till födointag, vilket totalt sett avspeglat sig i form av 1–2 dagar kortare vårdtid i de flesta av dessa studier.

Långtidsresultat

Två randomiserade nationella multicenterstudier har hittills rapporterat långtidsresultat och påvisade ingen skillnad i onkologiskt långtidsutfall efter 3 respektive 5 års uppföljning. Detta gäller både långtidsutfall mätt som cancerspecifik överlevnad och som total överlevnad. Långtidsresultat från en internationell multicenterstudie väntas bli publicerade under 2015. Det kan påpekas att preoperativt diagnostiserad eller misstänkt intraabdominell T4 rektalcancer i de allra flesta fall betraktas som en kontraindikation för laparoskopi, och att sådana patienter i allmänhet inte inkluderats i nämnda studier.

Postoperativ ileus och bukväggsmorbiditet

Det är rimligt att anta att de skillnader som påvisats mellan laparoskopisk och öppen koloncancer vad gäller risk för ileus och ärrbråck även äger giltighet för laparoskopiskt opererad rektalcancer men studier av god kvalitet saknas för närvarande.

Konvertering till öppen kirurgi

Vid laparoskopisk kolorektal kirurgi är det av stor vikt att det laparoskopiska teamet tidigt under en operation bildar sig en uppfattning om det finns potentiella svårigheter med att genomföra den tänkta operationen laparoskopiskt. Sådana problem kan bero på omfattande adherenser efter tidigare kirurgi, en tumör som är större än förväntat eller en icke förväntad kliniskt misstänkt T4 tumör. Uppstår någon av dessa situationer skall det laparoskopiska teamet tidigt ta ställning till konvertering och en sådan bör ha ägt rum inom storleksordningen 30 minuter efter operationsstart. Denna typ av planerad eller förebyggande konvertering innebär ingen ökad risk för ett sämre utfall för patienten, varken vad gäller tidiga komplikationer eller onkologiskt utfall på lång sikt. Sker däremot en oplanerad eller akut konvertering senare under operationen på grund av till exempel organskada, okontrollerad blödning eller av onkologiska skäl, är risken stor att utfallet för patienten, både på kort och på lång sikt, blir sämre. Exempel på det senare finns i den kirurgiska litteraturen.

Konverteringsfrekvensen för laparoskopisk kolonkirurgi i de stora multicenterstudierna med patienter opererade 1994–2003 ligger på mellan 17 % och 25 % för laparoskopisk kolonkirurgi och i den största randomiserade multicenterstudien för rektum, COLOR II, med patienter opererade 2004–2010, på 17 %. Högre konverteringsfrekvens vid rektalcancerkirurgi rapporterades i CLASSIC studien men detta får anses bero på en hög andel deltagande kirurger som befunnit sig i sin inlärningskurva. I den koreanska COREAN studien, med tre deltagande högvolymcentra och få kirurger var konverteringsfrekvensen 1 %. Konverteringsfrekvensen rapporterade från Europeiska singelcenterstudier är generellt omkring eller något under 10 %. Kliniker med etablerad laparoskopisk verksamhet bör sträva efter en konverteringsfrekvens på 10–15 % för kolon och 15–20 % för rektum.

Laparoskopins plats i svensk rutinsjukvård 2015

Kolonkirurgi

Den kirurgiska litteraturen visar entydigt att laparoskopin ger vinster i det korta perspektivet vilket sammantaget visar sig som snabbare postoperativ återhämtning och kortare vårdtid, samt att det inte föreligger någon skillnad i onkologiskt långtidsresultat. Även om solida data saknas börjar data komma talande för minskad risk för postoperativ ileus och reoperation för ärrbråck. Detta sammantaget talar för att laparoskopi är att föredra för patienter utan kontraindikationer för laparoskopi, där kolorektalkirurgisk laparoskopisk kompetens finns att tillgå. Saknas laparoskopisk kompetens bör patienten erbjudas möjlighet att bli laparoskopiskt opererad vid klinik där sådan kompetens kan erbjudas. Varje landsting ska eftersträva att kunna erbjuda laparoskopisk kolonresektion av god kvalitet.

Rektumkirurgi

Evidensläget i den kirurgiska litteraturen är inte fullt lika tydligt för laparoskopisk rektumkirurgi som för laparoskopisk kolonkirurgi. Vid tolkning av studieresultaten måste risk för selection bias övervägas. För långtidsöverlevnad finns data från CLASSIC studien och den visar ingen skillnad mellan öppen och laparoskopisk operation. Vad gäller korttidsdata finns resultat från COLOR II studien och den koreanska multicenterstudien COREAN. Nämnda studier visar på fördelar i det korta perspektivet för laparoskopi men dessa skillnader reduceras till viss del på grund av det faktum att en betydande andel av patienterna vid rektumresektionen även erhöll tillfällig eller permanent stomi vilket framför allt påverkar vårdtiden. Det är rimligt att anta att de skillnader som påvisats mellan laparoskopisk och öppen koloncancer vad gäller risk för ileus och ärrbråck även gäller för laparoskopiskt opererad rektalcancer. Vikten av tidig och planerad konvertering gäller även för rektalcancer. De kliniker som har god laparoskopisk kompetens för rektumkirurgi bör sträva efter att dessa operationer utförs laparoskopiskt.

 

Referenser

Burns EM, Currie A, Bottle A, Aylin P, Darzi A, Faiz O. Minimal–access colorectal surgery is associated with fewer adhesion–related admissions than open surgery. Br J Surg. 2013 Jan: 100(1):152–9.

Clinical Outcomes of Surgical Therapy Study Group. A comparison of laparoscopically assisted and open colectomy for colon cancer. N Engl J Med 2004; 350:2050–9.

Guillou PJ, Quirke P, Thorpe H, Walker J, Jayne DG, Smith AM, Heath RM, Brown JM, MRC CLASSICC trial group. Short-term endpoints of conventional versus laparoscopic-assisted surgery in patients with colorectal cancer (MRC CLASICC trial): multicentre, randomised controlled trial. Lancet 2005; 365:1718–26.

Gustafsson P, Jestin P, Gunnarsson U, Lindforss U. Higher frequency of anastomotic leakage with stapled compared to hand-sewn ileocolic anastomosis in a large population-based study. World J Surg. 2015 Jul;39(7):1834-9.

Jeong SY, Park JW, Nam BH, Kim S, Kang SB, Lim SB, Choi HS, Kim DW, Chang HJ, Kim DY, Jung KH, Kim TY, Kang GH, Chie EK, Kim SY, Sohn DK, Kim DH, Kim JS, Lee HS, Kim JH, Oh JH. Open versus laparoscopic surgery for mid-rectal or low-rectal cancer after neoadjuvant chemo radiotherapy (COREAN trial): survival outcomes of an open-label, non-inferiority, randomized controlled trial. Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):767–74. Doi:10.1016/S1470–2045(14)70205–0. Epub 2014 May 15.

Kang SB, Park JW, Jeong SY, Nam BH, Choi HS, Kim DW, Lim SB, Lee TG, Kim DY, Kim JS, Chang HJ, Lee HS, Kim SY, Jung KH, Hong YS, Kim JH, Sohn DK, Kim DH, Oh JH. Open versus laparoscopic surgery for mid or low rectal cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy (COREAN trial): short–term outcomes of an open-label randomized controlled trial. Lancet Oncol 2010; 11: 637–45

Schölin J, Buunen M, Hop W, Bonjer J, Anderberg B, Cuesta M, Delgado S, Ibarzabal A, Ivarsson ML, Janson M, Lacy A, Lange J, Påhlman L, Skullman S & Haglind E. Bowel obstruction after laparoscopic and open colon resection for cancer. Results of 5 years follow-up in a randomised trial. Surg. Endoscopy, 25; 3755–60, 2011.

van der Pas MH, Haglind E, Cuesta MA, Furst A, Lacy AM, Hop WC, Bonjer HJ; Colorectal cancer Laparoscopic or Open Resection II (COLOR II) Study Group. Laparoscopic versus open surgery for rectal cancer (COLOR II): short–term outcomes of a randomized, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 Mar;14(3):210–8.

Veldkamp R, Kuhry E, Hop WC, et al. Laparoscopic surgery versus open surgery for colon cancer: short–term outcomes of a randomised trial. Lancet Oncol 2005;6:477–84.

9.6 Akut insjuknande

  • Vid akut presenterande kolorektal cancer skall fullgod staging utföras inför ställningstagande till behandling.
  • Vid akut operation av ileus på grund av kolorektal cancer skall endast avlastning göras om:
      • Man inte är säker på att tumören kan avlägsnas radikalt och med sedvanliga onkologiska principer.
      • Vana saknas avseende kolorektal tumörkirurgi.
  • Om resektionskirurgi utförs akut bör man undvika anastomos till förmån för stomi om:

      • Behov bedöms föreligga för adjuvant behandling.
      • Patienten är i dåligt allmäntillstånd, som pågående SIRS eller organsvikt.
      • Det föreligger fekal peritonit eller patienten står på steroider.
  • Stentbehandling bör undvikas om patienten bedöms vara potentiellt botbar, såvida inte en hög operationsrisk bedöms föreligga. 

Koloncancer presenterar sig med akut insjuknande i 20–25 % av fallen. Oftast består symtomen av ileus orsakad av en stenoserande tumör, men även perforation och massiv blödning förekommer. En obstruerande tumör är vanligen lokaliserad till vänsterkolon. Akut resektion av kolorektal cancer är behäftad med en sämre 5–årsöverlevnad än elektiv operation, även efter justering för stadium. 

Hur löser man problemet?

Akuta, liksom elektiva, patienter bör utredas preoperativt avseende primärtumörens utbredning och eventuella metastaser för att en optimal behandling ska kunna planeras. Således avrådes från resektionskirurgi hos patienter som inte är fullständigt utredda med en fullständig datortomografi av thorax och buk. Det är sällan patienter med kolonileus måste opereras nattetid (perforationer undantagna) utan de kan i allmänhet utredas och optimeras avseende t.ex. vätskebalans akut och sedan opereras dagtid.

Man måste beakta att den akuta patienten har ett annat fysiologiskt utgångsläge än den elektiva patienten och därför har en hög komplikationsrisk. Komplikationer kan medföra att patienten inte kan erbjudas adjuvant behandling som vore av värde. Sammantaget ska man överväga om det bästa för patienten är ett flerseansförfarande, där man löser det akuta problemet först, ett damage control–tänkande. 

Operation

Vid akut kirurgisk behandling finns flera tänkbara kirurgiska metoder för att lösa tillståndet:

    1. Avlastande stomi oralt om det tumörbärande området som enda åtgärd i det akuta skedet och sedan i ett elektivt skede avlägsna det tumörbärande området.
    2. Avlägsna det tumörbärande området och lägga upp den orala tarmänden eller båda tarmändarna som stomi.
    3. Avlägsna det tumörbärande området och göra en anastomos mellan tarmändarna, med eller utan en avlastande stomi oralt om anastomosen. 

För att en akut resektion av tumören ska vara lämplig krävs att patienten inte är betjänt av neoadjuvant onkologisk behandling, såsom strålning eller cellgiftsbehandling, vilket ofta är fallet vid rektalcancer och vid lokalt avancerad koloncancer.

Bortsett från det akuta behovet att häva ileustillståndet måste man vid kirurgi mot kolorektal cancer iaktta goda onkologiska principer, vilket innebär att det är av yttersta vikt att ingen tumörvävnad kvarlämnas vid resektion av tumören. Det finns god evidens för att tveksam eller icke radikal resektionskirurgi ger påtagligt sämre överlevnad än radikal kirurgi. Det finns också evidens för att ett ökat antal undersökta lymfkörtlar ger bättre överlevnad. Detta leder i sin tur till att den som utför akut resektionskirurgi av kolorektal cancer måste vara väl förtrogen med denna typ av kirurgi.

Förutsatt att patienten är adekvat utredd och kolorektalkirurg finns på plats är det relativt vedertaget att vid tumör i högerkolon utföra en högersidig hemikolektomi med anastomos, om patientens allmänna tillstånd, avseende t.ex. co–morbiditet och eventuell steroidbehandling, är sådant att man vågar anastomosera tarmen. Om fekal peritonit föreligger bör man överväga att lägga fram tarmändarna som stomi.

För vänstersidig tumör finns en Cochrane-analys som avsåg att jämföra enseans mot flerseans-förfarande vid operation av obstruerande vänstersidig koloncancer. Man fann att det vetenskapliga underlaget var alltför svagt för att dra några slutsatser.

En systematisk review visade viss fördel för primär resektion, medan en retrospektiv kohortstudie från Kina förordar ett flerseansförfarande. En review av Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland rekommenderar primär resektion vid obstruerande högersidig koloncancer samt att primär resektion med anastomos är den metod som bör föredras vid operation för okomplicerad vänstersidig obstruerande koloncancer.

Vid beslut om anastomos måste man beakta kvaliteten på den dilaterade tarmen oralt om hindret. Det finns ingen evidens för att peroperativt kolonlavage ger lägre risk för anastomosläckage och man får i en situation med avföringsinnehållande dilaterad högerkolon bedöma om tarmen kan anastomoseras utan annan åtgärd, om man ska göra peroperativt kolonlavage eller om man istället ska välja att utföra en subtotal kolektomi så att den dilaterade kolon avlägsnas. Man får då beakta att tarmfunktionen blir sämre med lösare avföring med risk för inkontinensproblem, särskilt hos äldre patienter.

Angående de mer sällsynta fall där blödning är indikation för akut åtgärd finns fallrapporter om angiografisk coiling respektive endoskopisk intervention inklusive stentning.
Angående de fall som presenterar sig med perforation med fri peritonit behöver det perforationsbärande tarmavsnittet avlägsnas. Det finns ingen evidens för vilken operationsmetod som är lämpligast. I vissa fall kan en täckt perforation behandlas utan akut kirurgi. 

Stent

Stent kan anläggas med hjälp av endoskopi och/eller röntgengenomlysning. Stentinläggning enbart med hjälp av genomlysning är behäftat med högre perforationsfrekvens och bör undvikas. Perforation i samband med proceduren eller senare är en känd komplikation, vilket teoretiskt kan ge utsådd av tumörceller i buken så att en potentiellt botbar patient dels kan löpa risk att dö i perforationskomplikation, dels kan löpa risk att få tumörspridning ut i buken.

Stentinläggning finns framför allt beskrivet i vänsterkolon men fallrapporter finns också om stentläggning i högerkolon.

Tre randomiserade studier jämför stent som bridge to surgery och efterföljande elektiv operation med akut kirurgi för vänstersidig koloncancer. En visade färre tidiga komplikationer och färre stomier men saknar långtidsresultat. Två studier stängdes prematurt på grund av hög perforationsfrekvens i stentgruppen.

Retrospektiva kohortstudier beskriver att man kan anlägga ett stent med hög teknisk genomförbarhet och god effekt på de kliniska symtomen. Tre systematiska genomgångar av litteraturen innefattar totalt 3879 patienter varav 1036 karaktäriserats som bridge to surgery. Dessa rapporterar framgångsrik stentinläggning i 92–96,2 % av patienterna, perforation hos 3,8–4,5 %, stentmigration hos 10–11,8 % och procedurrelaterad mortalitet på 0,7–1 %. Tyvärr är dessa tre systematiska genomgångarna behäftade med selection bias, då bara de serierna med bra resultat publiceras. Ett fåtal retrospektiva studier har studerat långtidsresultat avseende cancerspecifik överlevnad efter stent som bridge to surgery med efterföljande elektiv resektion med akut kirurgi, vilka inte kunnat påvisa någon skillnad i långtidsöverlevnad jämfört med akut resektion. 

Vid icke resektabel sjukdom

Två randomiserade studier jämför stomi med stent vid malign kolorektal obstruktion vid irresektabel cancer, vilka visade kortare vårdtid i stentgruppen. En studie som randomiserade mellan palliativ stent och palliativ kirurgi stängdes prematurt på grund av en oväntat hög andel komplikationer i stentgruppen, varav flera sena perforationer. Man kan notera att vissa onkologer avstår från bevacizumab till patienter med stent på grund av risk för blödning och perforation.

Rekommendation

  • Om kolorektalkirurgisk kompetens inte finns tillgänglig rekommenderas anläggande av avlastande stomi i det akuta skedet för senare elektiv resektion utförd av kolorektalkirurg.
  • Om adekvat kolorektalkirurgisk kompetens finns tillgänglig och tumören är fullständigt utredd och inte är avancerad föreslås resektion med anastomos vid såväl vänstersidiga som högersidiga tumörer. Vid fekal peritonit eller fysiologiskt tillstånd som motsäger anastomos föreslås resektion med stomi.
  • Vid rektalcancer där neoadjuvant behandling är aktuell ska endast avlastande stomi anläggas akut. Loopsigmoideostomi, ändsigmoideostomi, looptransversostomi eller loopileostomi är då tänkbart, anlagt laparoskopiskt eller öppet. Man bör undvika att störa de anatomiska skikt som man ska gå in i vid senare resektionskirurgi. Vid loopileostomi finns viss risk att denna inte dränerar kolon adekvat.
  • Vid lokalt avancerad koloncancer rekommenderas i akutskedet framläggande av avlastande stomi för senare planering av optimal behandling.
  • Stentinläggning rekommenderas inte som rutinåtgärd vid potentiellt kurabel stenoserande kolorektalcancer, som bridge to surgery, på grund av risken för perforation.
  • I den palliativa situationen kan stent övervägas. Om patientens förväntade överlevnad är åtskilliga månader och särskilt om palliativ cellgiftsbehandling kan komma ifråga bör man ta risken med sen perforation av stent i beaktande.

  

Referenser

Breitensten S, Rickenbacker A, Berdajs D, Puhan M, Clavien PA, Demartines N. Systemantic evaluation of surgical strategies for acute malignant left–sided colonic obstruction. Br J Surg 2007;94(12): 1451–1460.

Cheung HY, Chung CC, Tsang WW, Wong JC, Yau KK, Li MK. Endolaparoscopic approach vs conventional open surgery in the treatment of obstructing left–sided colon cancer: a randomized controlled trial. Arch Surg 2009;144(12): 1127–1132.

Dastur JK, Forshaw MJ, Modarai B, Solkar MM, Raymond T, Parker MC. Comparison of short–and long–term outcomes following either insertion of self–expanding metallic stents or emergency surgery in malignant large bowel obstruction. Tech Coloproctol 2008;12(1): 51–55.

De Salvo GL, Gava C, Pucciarelli S, Lise M. Curative surgery for obstruction from primary left colorectal carcinoma: primary or staged resection? Cochrane Database Syst Rev 2004(2): CD002101.

Finan PJ, Campbell S, Verma R, MacFie J, Gatt M, Parker MC, Bhardwaj R, Hall NR. The management of malignant large bowel obstruction: ACPGBI position statement. Colorectal Dis 2007;9 Suppl 4: 1–17.

Fiori E, Lamazza A, De Cesare A, Bononi M, Volpino P, Schillaci A, Cavallaro A, Cangemi V. Palliative management of malignant rectosigmoidal obstruction. Colostomy vs. endoscopic stenting. A randomized prospective trial. Anticancer Res 2004;24(1): 265–268.

Jiang JK, Lan YT, Lin TC, Chen WS, Yang SH, Wang HS, Chang SC, Lin JK. Primary vs. delayed resection for obstructive left-sided colorectal cancer: impact of surgery on patient outcome. Dis Colon Rectum 2008;51(3): 306–311.

Khot UP, Lang AW, Murali K, Parker MC. Systematic review of the efficacy and safety of colorectal stents. Br J Surg 2002;89(9): 1096–1102.

Pirlet IA, Slim K, Kwiatkowski F, Michot F, Millat BL. Emergency preoperative stenting versus surgery for acute left-sided malignant colonic obstruction: a multicenter randomized controlled trial. Surg Endosc 2011;25(6): 1814–1821.

Saida Y, Sumiyama Y, Nagao J, Uramatsu M. Long-term prognosis of preoperative "bridge to surgery" expandable metallic stent insertion for obstructive colorectal cancer: comparison with emergency operation. Dis Colon Rectum 2003;46(10 Suppl): S44–9.

Sebastian S, Johnston S, Geoghegan T, Torreggiani W, Buckley M. Pooled analysis of the efficacy and safety of self-expanding metal stenting in malignant colorectal obstruction. Am J Gastroenterol 2004;99(10): 2051–7.

van Hooft JE, Bemelman WA, Oldenburg B, Marinelli AW, Holzik MF, Grubben MJ, Sprangers MA, Dijkgraaf MG, Fockens P. Colonic stenting versus emergency surgery for acute left–sided malignant colonic obstruction: a multicentre randomised trial. Lancet Oncol 2011;12(4): 344–352.

van Hooft JE, Fockens P, Marinelli AW, Timmer R, van Berkel AM, Bossuyt PM, Bemelman WA. Early closure of a multicenter randomized clinical trial of endoscopic stenting versus surgery for stage IV left-sided colorectal cancer. Endoscopy 2008;40(3): 184–191.

Watt AM, Faragher IG, Griffin TT, Rieger NA, Maddern GJ. Self–expanding metallic stents for relieving malignant colorectal obstruction: a systematic review. Ann Surg 2007;246(1): 24–30.

Xinopoulos D, Dimitroulopoulos D, Theodosopoulos T, Tsamakidis K, Bitsakou G, Plataniotis G, Gontikakis M, Kontis M, Paraskevas I, Vassilobpoulos P, Paraskevas E. Stenting or stoma creation for patients with inoperable malignant colonic obstructions? Results of a study and cost–effectiveness analysis. Surg Endosc 2004;18(3): 421–6.

9.7 Strålbehandling vid rektalcancer

  • Klinisk stadieindelning och MRT bäcken indelar rektalcancer i tre huvudgrupper: tidig (”good”), intermediär (”bad”) respektive lokalt avancerad (”ugly”).
  • Alla rektalcancerpatienter ska diskuteras vid MDK, ibland flera gånger under utredning och behandling.
  • En behandlingsalgoritm med grundrekommendationer avseende preoperativ onkologisk behandling ses i tabell 1 under punkten ”Sammanfattande bedömning angående preoperativ strålbehandling”.

Sedan decennier har primär rektalcancer kliniskt kategoriserats so antingen exstirpabel, det vill säga primär operation har varit möjlig, eller lokalt inexstirpabel, det vill säga någon form av förbehandling har varit nödvändig för att senare radikalt kunna exstirpera tumören. Gränsen mellan vad som var exstirpabelt respektive inexstirpabelt var inte skarp och beroende av kirurgens kompetens. Denna indelning i två grupper är sedan flera år inte längre tillfyllest. Idag skall dessa patienter genomgå MRT och efter genomförd klinisk stadieindelning diskuteras på multidisciplinär rond utifrån tre huvudgrupper som benämns ”tidig, good”, ”intermediär, bad” respektive ”lokalt avancerad, ugly”.

Tidig rektalcancer (”good”) där bedömningen är att preoperativ (neo–adjuvant) strålbehandling inte är nödvändig då risken för lokalrecidiv är så liten att strålbehandlingen innebär en onödig överbehandling. En särskild undergrupp är de tumörer där ett lokalt ingrepp eller strålbehandling enbart är tillfyllest. Av alla nya fall av rektalcancer utgör denna grupp 20–40 %.

Intermediär rektalcancer (”bad”) där bedömningen är att preoperativ strålbehandling är önskvärd då risken för lokalt recidiv utan denna är för hög, vilket motiverar förväntade biverkningar och seneffekter av strålbehandling. Internationellt inkluderas denna grupp oftast i begreppet "locally advanced rectal cancer". Av alla nya fall utgör denna grupp 40–60 %.

Lokalt avancerad cancer (”ugly”) där risken för icke–radikal resektion bedöms så hög att en förbehandling med senarelagd kirurgi behövs för att uppnå tumördödande effekt i infiltrationszonen. De tidigare "inexstirpabla" cancertumörerna ingår i denna grupp. Av alla nya fall utgör denna grupp 10–20 %.

Nedan redovisas bakgrunden till de aktuella behandlingsrekommendationerna i relation till denna indelning. 

Studier av strålbehandling vid rektalcancer

Ett flertal randomiserade studier har visat att strålbehandling sänker risken för lokalrecidiv. Effekten vid en given stråldos är bäst om strålningen ges preoperativt. Resultat föreligger från tre svenska studier. Svenska centra deltog också i TME–studien. Sammantaget visar dessa studier (Stockholm I–studien, 1980–1987, deltagande också från Malmö, Svenska Rektalcancerstudien (SRCT), 1987–1990 (Stockholmscentra fortsatte randomisera till 1993, Stockholm II–studien), TME–studien (1995–1997) och Uppsala–studien, 1980–1985) att preoperativt 5 x 5 Gy sänker lokalrecidivrisken med 50–70 %. Den relativa effekten av strålbehandlingen förefaller högre ju bättre kirurgin är. Bättre kirurgi eller mer gynnsamt tumörstadium innebär att risken för lokalrecidiv minskar och den absoluta vinsten av preoperativ strålbehandling blir mindre. I studierna bedrivna innan TME tekniken infördes var den absoluta vinsten av preoperativ strålbehandling 15–20 % –enheter medan den var 6 % –enheter i TME–studien. Denna reduktion kvarstår efter 10–15 år (SRCT, TME). I SRCT sågs förbättrad totalöverlevnad med cirka 10 %. Någon överlevnadsvinst har inte konstaterats i TME–studien utom i stadium III. Sannolikt är den absoluta minskningen av lokalrecidivrisken för liten för att detta skall påverka totalöverlevnaden. Slutligen visade Uppsalastudien att 5 x 5 Gy preoperativt ger större sänkning av lokalrecidiven än 60 Gy med 2 Gy dagligen postoperativt.

Preoperativ strålbehandling har företrädesvis använts i Europa. I USA har man däremot oftast använt postoperativ strålbehandling. Fördelen med postoperativ strålbehandling är att man känner till tumörstadiet och kan behandla den grupp som är i störst behov av behandling, tidigare stadium II och III, numera de med positiv cirkumferentiell marginal (crm+). Internationellt har konventionellt fraktionerad strålbehandling, d.v.s. doser om 1,8–2 Gy dagligen upp till 45–50,4 Gy under fem–sex veckor använts. Denna behandling har i regel kombinerats med cytostatika och benämns kemoradioterapi (CRT).

Flera randomiserade studier, varav två gjorts i Sverige vid lokalt inexstirpabel rektalcancer, visar att lokal tumörkontroll och sannolikt också överlevnaden ökar om konventionellt fraktionerad strålbehandling kombineras med cytostatika. I studierna har 5FU/kalciumfolinat använts. Det är sannolikt att peroralt capecitabin är likvärdigt. Preoperativ kemoradioterapi ger bättre lokal tumörkontroll än postoperativ kemoradioterapi. En polsk och en australiensisk studie har visat att preoperativt 5 x 5 Gy ger samma lokala tumörkontroll och identisk överlevnad som preoperativ kemoradioterapi. Slutligen har en randomiserad engelsk studie (MRC–CR07) visat att lokal tumörkontroll och sjukdomsfri överlevnad är bättre med preoperativ 5 x 5 Gy än postoperativ kemoradioterapi till patienter med crm+ eller andra högriskkriterier för lokalrecidiv.

Stockholm III–studien avslutade patientintaget januari 2013. I studien randomiserades 850 patienter med intermediär rektalcancer till en av tre preoperativa behandlingsalternativ, 5x5 Gy med direkt kirurgi, 5x5 Gy med fördröjd (4–8 veckor) kirurgi eller 2 Gy x 25 med fördröjd kirurgi. Postoperativ mortalitet är 1 % i alla tre behandlingsarmarna. Numeriskt noterades mer kirurgisk morbiditet i direkt–kirurgiarmen, men den minskade om de som opererades mer än 10 dagar efter första strålfraktionen togs bort. I en blindad genomgång av patolog av de 400 först randomiserade patienterna sågs en patologiskt komplett remission (pCR) hos 10–15 % i 5 x 5 Gy med fördröjd kirurgiarmen. Övriga resultat är ännu inte publicerade. 

Vilka patienter ska ha preoperativ strålbehandling?

Om risken för lokalt recidiv efter enbart kirurgi bedöms som mycket liten (tidig rektalcancer, ”good”), eller högst 6–8 % efter 5 år, p.g.a. tumörläge, tumörutbredning och kirurgisk kompetens bör man sannolikt avstå från preoperativ strålbehandling. Majoriteten tumörer som bedöms som kliniskt stadium T1–2 (cT1–T2) och en del tumörer i stadium cT3 som är högt belägna, det vill säga i höjd med eller ovan den peritoneala omslagsranden (> cirka 8–10 cm ovan anal verge) och där den perirektala växten är begränsad, högst några mm, dvs. cT3ab och utan närhet till mrf (dvs. mrf–) tillhör denna grupp. Morfologiska tecken till lymfkörtelmetastaser bör inte förekomma såvida tumören inte är högt belägen och metastaseringen begränsad (cN1). Skulle det visa sig att den preoperativa stadieindelningen var felaktig och tumören är mer avancerad, skall postoperativ kemoradioterapi övervägas. Dock måste den preoperativa bedömningen vara så god att detta endast undantagsvis inträffar (i mindre än i 5 % av fallen). Observera dock att strålbehandling med 5x5 Gy sänker lokalrecidivrisken med (i relativa tal)
50–70 % även vid tidig rektalcancer (”good”) och vid högt belägna tumörer (10–15 cm ovan anal verge).

Om risken för ett lokalrecidiv bedöms högre, dvs. mer än 6–8 % efter TME (intermediär rektalcancer, ”bad”) men tumören inte växer in i mrf eller omgivande organ rekommenderas preoperativ kort strålbehandling (5x5 Gy) till alla patienter med efterföljande kirurgi 2–4 dagar senare, eller senast 10 dagar efter strålbehandlingsstart (hög evidensgrad).

Flera olika faktorer måste beaktas inför beslut om preoperativ strålbehandling skall ges eller ej. Av betydelse är mesorektums storlek, vilken varierar påtagligt mellan individer, könen (män har oftare större) och riktning (större bakåt och lateralt än framåt). Majoriteten mycket låga tumörer (upp till 4–5 cm från anal verge) där rektumamputation planeras bör strålbehandlas, d.v.s. även en del cT2–tumörer medan många tumörer högre upp i rektum som inte är allt för utbredda (cT3ab, ev. någon cT3c) kan opereras utan föregående strålbehandling. Om tumören växer nära mrf, om utväxten utanför tarmen är mer än cirka 5 mm (cT3c–d), om tumören växer över på annat organ (cT4b enligt TNM7, även om den är tekniskt exstirpabel) eller om tecken till lymfkörtelmetastaser (cN+ utom möjligen cN1) finns ska preoperativ strålbehandling rekommenderas också vid högt (ovan peritoneala omslagsranden eller > 8–10 cm nivån) belägen rektalcancer.

Peritonealt engagemang (cT4a) och förekomst av extramural kärlinväxt (EMVI+) ökar också risken för lokalrecidiv även om tumören bedöms exstirpabel utan närhet till mrf (dessa tumörer har en dålig prognos framför allt genom hög risk för fjärr–recidiv).

I cirka 10–15 % är tumören fixerad till omgivande organ (cT4b). Denna fixering kan bestå av canceröverväxt eller en markerad inflammatorisk reaktion med fixation. I dessa lägen måste preoperativ strålbehandling ges. Avsikten är att uppnå resektabilitet genom att krympa tumören. Därför är det inte lämpligt att ge strålbehandlingen under kort tid (25 Gy på en vecka) med operation inom 2–4 dagar då tumören inte hinner krympa på denna korta tid. Konventionell strålbehandling med 1,8–2 Gy fraktioner till en totaldos av 46‍–‍50,4 Gy är att föredra till dessa lokalt avancerade ”ugly” rektalcancrar (hög evidensgrad). Cytostatika (5FU) i tillägg till strålbehandlingen förbättrar lokal tumörkontroll och förlänger sjukdomsfri överlevnad. Rutinmässigt kombineras därför denna ”långa” strålbehandling (1,8–2 Gy–50–50,4 Gy) med cytostatika, capecitabin, Xeloda®, 825 mg/m2 x 2 under strålbehandlingstiden eller 900 mg/m2 x 2 under strålbehandlingsdagarna, alternativt 5FU bolus 400 mg/m2 (obs reducerad dos jämfört med om behandlingen ges utan samtidig strålbehandling) + kalciumfolinat 60 mg/m2 före fraktionerna 1, 2, 11, 12, 21 och 22). En strålboost, lämpligen integrerad upp till totalt 54–58 Gy, kan ges mot områden som bedöms svåra att radikalt exstirpera (låg evidensgrad). Operationen genomförs cirka 6–8 veckor eller upp till 12 veckor senare om detta krävs för att uppnå resektabilitet. Alltmer avancerade protokoll med neoadjuvant kemoterapi följd av kemoradioterapi inkluderande andra cytostatika än 5–FU, främst oxaliplatin, irinotecan och målstyrda behandlingar utvärderas i kliniska prövningar, men de skall inte användas i rutinsjukvård då resultaten i de kontrollerade studierna ännu inte visat tillräckligt mycket bättre resultat. Till gamla och sköra patienter som inte bedöms orka med kemoradioterapi är en alternativ behandling 5 x 5 Gy och därefter väntan cirka 6 veckor då nytt ställningstagande till operation görs. Erfarenheterna med denna behandling är goda men baseras enbart på retrospektiva studier. De stöds av interimsanalyser av Stockholm III–studien. 

Organbevarande behandling

Frånsett polypös cancer (vissa T1), vilka kunnat opereras lokalt radikalt har majoriteten rektalcancrar opererats abdominellt, dvs. rektum har tagits bort. Strålbehandling (kemoradioterapi eller 5 Gy x 5 med väntan) har ibland medfört att tumören kliniskt försvunnit (kliniskt komplett remission, cCR) vid tidpunkten för operationen och patologen har inte funnit några tumörceller i resektatet (pCR). Icke–operabla patienter har följts utan resektion även i Sverige och enstaka har levt så länge att de betraktats som botade av strålbehandlingen. Detta har vid gott behandlingssvar praktiserats i större utsträckning i andra länder, och benämnts organbevarande behandling. Organbevarande behandling har länge praktiserats vid t ex bröst- och larynxcancer men har nu fått ökande popularitet också vid rektalcancer.

Organbevarande behandling kan praktiseras i två kliniska situationer, nämligen 1: Tumören har (mer eller mindre) försvunnit vid utvärderingen inför planerad operation 6–8 veckor (om nästan försvunnit kan man vänta 12 veckor för att göra denna bedömning) efter avslutad kemoradioterapi vid lokalt avancerad tumör och 2: Som en medveten strategi vid tidiga och intermediära tumörer med strävan att undvika resektionskirurgi hos så många som möjligt av de som efterfrågar detta eller inte bedöms klara kirurgin.

    1. Tumörer visar stor heterogenitet i behandlingssvar på strålbehandling och några är så känsliga att de försvinner (cCR och pCR). Mindre tumörer försvinner oftare än större. Frånsett storleken kan idag inte behandlingssvaret predikteras vid adenocarcinom från rektum. Lokalt avancerade tumörer (cT4, cT3 mrf+) vilka normalt behandlas med kemoradioterapi är förhållandevis stora och sannolikheten att de når bestående cCR är mycket liten (enstaka procent?). På en patient som behandlas med kemoradioterapi (eller 5 Gy x 5 med fördröjd kirurgi) och reagerar så gynnsamt kan det vara skäl avvakta med kirurgi om detta efterfrågas (riskpatient för operation, rektumamputation eller mycket låg anastomos). Om en sådan patient primärt hade en tumör med begränsad storlek (<3–4 cm), var i cCR efter cirka 8 veckor och följs är risken för kvarvarande tumörceller, dvs. tumöråterväxt 20–30%. Var tumören större är risken högre, kanske 70–80 %, men systematiska studier vid så stora tumörer saknas. Klinisk erfarenhet sedan decennier och en aktuell polsk studie säger dock att 5–års lokal tumörfrihet kan nås hos 10–20 % av patienterna.
    2. De tumörer som internationellt behandlats med organbevarande strategi har varit små, i medeltal 2–3 cm (max 5 cm). Frånsett de mycket lågt belägna tumörerna är referensbehandlingen för dessa primär kirurgi, med den morbiditet och mortalitet detta innebär. Vid organbevarande strategi ges primärt kemoradioterapi (5 Gy x 5 med väntan kanske är lika effektiv men rekommenderas inte med hänsyn till sämre dokumentation) med en första utvärdering efter cirka 6 veckor. PET–CT och MRI–DW för tidig responsutvärdering har prövats i enstaka studier men kan inte rekommenderas. Om patienten då har ett gott behandlingssvar (cCR eller nästan cCR) uppskjuts operationen med ny utvärdering efter ytterligare 6 veckor. Är patienten då i cCR palpatoriskt, endoskopiskt och med högupplösande MRI kan patienten starta ett uppföljningsprogram (låg evidensgrad). I studierna har cirka var tredje patient startat uppföljningsprogrammet. Risken för återfall i denna grupp har varierat upp emot 30 %. Har cCR varit bestående i 12 månader är risken för återfall härefter endast 5–10 %. Utan tvekan finns det patienter som har stor nytta av en sådan strategi. Nackdelen är emellertid fler patienter som fått en onödigt omfattande behandling med större risk för sena besvär, dvs. från både kemoradioterapin och kirurgin än om patienten primärt enbart opererats. Det är en grannlaga uppgift att rätt informera dessa patienter och utforma ett uppföljningsprogram som tidigt upptäcker recidiv så att de kan opereras radikalt innan de hunnit metastasera. Det finns dock starka motiv för att i Sverige bygga upp sådan kompetens på några centra då efterfrågan kommer att öka. Befolkningen har blivit äldre, fler tidiga tumörer kommer att upptäckas med screening och fler patienter kommer från andra kulturer med annan inställning till t ex stomi. 

Brachyterapi

Användningen av brachyterapi vid rektalcancer har i Sverige varit liten. Det finns erfarenheter från olika internationella centra som visar att det finns en nisch i vissa kliniska situationer. Nischen är så stor att kompetens för brachyterapi bör byggas upp på i första hand två centra i Sverige. Erfarenhet av brachyterapi finns hittills i Uppsala (Calin Radu) och Örebro (Bengt Johansson). Verksamheten skall inte spridas på för många händer då den kräver lämplig utrustning och personlig skicklighet. Viss utrustning finns i Uppsala och Örebro men måste kompletteras för att vara ändamålsenlig.

Syftet med brachyterapi är att lokalt åstadkomma tillräckligt hög stråldos så att samtliga tumörceller lokalt kan eradikeras när andra alternativ är otillräckliga eller inte lämpliga. Det rör sig främst om patienter som är (mycket) gamla, har betydande komorbiditet eller där abdominell kirurgi av andra orsaker (religiösa, kulturella) inte är möjlig. Brachyterapin kan i vissa fall ges som enda behandling men oftast kompletterad med extern (kemo)radioterapi mot regional sjukdom.

De tekniker som främst kommer ifråga är brachyterapi med efterladdning och kontaktterapi med kV–röntgenstrålar (s.k. Papillonterapi, en Papillon–50 utrustning för rektalcancerbestrålning införskaffades våren 2014 vid Akademiska sjukhuset, Uppsala). Dessa tekniker kan bidra till att organbevarande behandling blir aktuell för fler patienter. En internationell randomiserad studie planeras där värdet av endoluminal strålterapi vid god respons på extern kemoradioterapi testas (OPERA, kontaktperson Calin Radu, Akademiska sjukhuset, Uppsala). 

Protonterapi

Målet med strålterapi är att ge tumörinnehållande vävnad en adekvat stråldos, ibland så hög som möjligt, och intilliggande normalvävnad så liten stråldos som möjligt. Protoner har fysiska egenskaper som gör att målet med strålterapi lättare uppnås. Protonterapi är tillgänglig i Sverige sedan 2015 då den nationella anläggningen Skandionkliniken vid Akademiska sjukhuset i Uppsala var färdig för patientbehandlingar. Jämförande dosplaneringsstudier vid lokalt avancerad rektalcancer visar på dosfördelar som kan vara kliniskt relevanta. Med Skandionkliniken finns möjlighet att i prospektiva kliniska studier ta reda på hur mycket bättre protoner är och i vilka stadier vinsterna uppväger kostnaderna. Dessa är främst de lokalt avancerade tumörerna som växer över på andra organ och strukturer som inte lätt kan opereras bort med radikalitet eller utan betydande morbiditet. Tidigare strålbehandlade patienter med lokalrecidiv är också en grupp som kan vara lämplig för behandling. En arbetsgrupp inom Gastrointestinal Onkologisk Förening (GOF) är tillsatt för att arbeta fram lämpliga studier och förbereda för start av inklusion i studierna sommaren 2015. Sammankallande är (sedan januari 2014) Mats Perman, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg. 

Randomiserad studie vid lokalt avancerad tumör, ”ugly” och ”bad” med hög risk för fjärrmetastaser.

Lokalrecidivrisken har markant sänkts av bättre kirurgi och preoperativ strålbehandling, men överlevnaden har inte förbättrats i motsvarande grad. Med syfte att förbättra överlevnaden påbörjades 2011 en randomiserad studie (RAPIDO) med deltagande av flertalet sjukhus i Sverige. I maj 2015 har drygt 600 av planerat 885 patienter randomiserats. Flera internationella centra deltar. Patienter med hög risk för recidiv (>60 % inom 3 år, lokalt eller generellt) ingår. Dessa är endera cT4 (a eller b), cT3 mrf+, cN2, EMVI+ eller positiva laterala lymfkörtlar utanför mrf enligt MRT.

Standardarmen
Preoperativt kemoradioterapi (50,4 Gy + capecitabin), kirurgi och sist 8 cykler adjuvant capecitabin med oxaliplatin (Capox).

Experimentarmen
Preoperativt 5 x 5 Gy, 5 månader neoadjuvant Capox, kirurgi.

Beträffande studiedesign m.m., se separat protokoll. Mer information kan erhållas från prof Bengt Glimelius, onkologkliniken, Akademiska sjukhuset, Uppsala eller doc Per Nilsson, kirurgkliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna. 

Sammanfattande bedömning angående preoperativ strålbehandling

Exakta kriterier (enligt TNM–klassifikationen) för vilka patienter som skall rekommenderas respektive inte rekommenderas preoperativ strålbehandling är svåra att ge, men i tabellen nedan har vårdprogramgruppen ändå gjort ett försök att sammanfatta ”grundrekommendationer”. Andra faktorer än de som ingår i TNM–klassifikationen är också väsentliga. Eftersom preoperativ strålbehandling minskar risken för lokalrecidiv i alla tumörstadier opererade även av de bästa kirurgerna är den fråga behandlande team måste ställa sig om det är motiverat att sänka lokalrecidivrisken ytterligare för den enskilda patienten. Det finns ingen fastställd gräns för när detta föreligger. I ljuset av den morbiditet och mortalitet som ett lokalrecidiv ger och de senkonsekvenser modern strålbehandling kan ha är 10 % risk för lokalrecidiv i gruppen av patienter som planeras för kirurgi enbart för hög. Fem procent risk för lokalrecidiv kan anses vara låg och motiverar att man avstår preoperativ strålbehandling.

Tabell 1. Indikationer för preoperativ strålbehandling vid rektalcancer utifrån olika tumörkarakteristika. För enskild patient väljs "högsta" behandlingsnivån. En högt belägen T2N2 bör således få 5x5/CRT.

  • T1: invasion i submukosa, T2: invasion i muscularis propria, T3: invasion utanför muscularis propria (T3a: <1 mm, T3b: 1–5 mm, T3c: 5–15 mm, T3d >15 mm), T4a: serosagenomväxt, peritonealt engagemang, T4b: överväxt på annat organ.
  • N1: met. i 1–3 perirektala lymfkörtlar, N2: met. i >3 perirektala lymfkörtlar. För att påverka beslut om preoperativ behandling krävs att synliga lymfkörtlar uppvisar minst två av följande tre malignitetstecken, dvs. storlek ≥5 mm, oregelbunden form, heterogen struktur. Det räcker alltså inte att de syns eller är förstorade.
  • Mrf+ = mesorektal fascia engagerad (<1 mm marginal), Lat lgl = lymfkörtelmetastaser utanför mrf. För att anses patologisk krävs största diameter ≥10 mm,
  • EMVI = extramural vaskulär invasion.
  • 0 = ingen preoperativ behandling, op direkt,
  • 5x5 = kort preoperativ strålning 5 x 5 Gy, op inom 10 dagar från strålstart.
  • CRT = kemoradioterapi 50–50,4 Gy/25–28 fraktioner + capecitabin. Ett alternativ kan till patienter som inte bedöms klara CRT vara 5 x 5 Gy med fördröjd kirurgi (se ovan).
  • 5x5/CRT = antingen 5 x 5 Gy med direkt kirurgi eller CRT med fördröjd kirurgi beroende på hur stor risken för lokalt recidiv bedöms vara. 5x5 Gy kan ges om tumören växer över mot ”enkelt” resektabelt organ (ex. vagina, uterus, tunntarm) och CRT om tumören växer över på organ som kräver mer omfattande resektion (ex. prostata, bäckenvägg).
  • RAPIDO–studien, om cT4 eller mrf+ eller cN2 eller EMVI+. 

Strålbehandling vid rektalcancer

Patientinformation

Samtliga patienter skall informeras om den aktuella kunskapen för att själv kunna vara med i beslutet om strålbehandlingen skall ges eller inte.

Riskbedömning före
behandling

Diskussion vid multidisciplinär rond. Diskutera i termer ”good”, ”bad”, ”ugly”. I en svensk population är 20–40 % av tumörerna ”good”, 40–50 % ”bad” och 10–20 % ”ugly”. Till gruppen ”good” hör cT1–2 (undantag mycket låga T2–tumörer) och höga tumörer cT3ab enligt MRT) utan säkra tecken till lymfkörtelmetastaser. Till gruppen ”ugly” hör tumörer som växer nära mrf (<1 mm) och cT4. Följ dock inte dessa tumregler slaviskt utan gör en individuell bedömning av hur stor risken för lokalrecidiv är och rekommendera strålbehandling (5x5 Gy eller CRT) om det finns motiv sänka denna risk.

Behandling

”Good”. Enbart operation.
”Bad”. Preoperativt 25 Gy (5 x 5 Gy), om möjligt 5 dagar i rad. Kirurgi 2–4 dagar efter sista strålbehandlingen.

”Ugly”. Lång preoperativ strålbehandling till 50–50,4 Gy (1,8–2,0 Gy dagligen i 5 veckor) med cytostatika. Kirurgi efter ytterligare 6–8 veckor eller upp till 12 veckor. Riktigt gamla patienter, patienter med betydande komorbiditet och patienter med fjärrmetastaser kan behandlas med 5 x 5 Gy och väntan 6–8 veckor eller upp till 12 veckor till operation. Vissa ”ugly” kan behandlas med 5x5 Gy och direkt kirurgi om risken för lokalrecidiv bedöms begränsad, exv. cT4a och cT4b om överväxt mot ”enkelt” resektabelt organ (ex. vagina, uterus, tunntarm). I en randomiserad studie (RAPIDO) testas om överlevnaden kan förbättras av att ge 5x5 Gy och neoadjuvant cytostatika jämfört med lång strålning med cytostatika och adjuvant cytostatika.

Vid rektumamputation ges i princip alltid preoperativ strålbehandling, antingen 5 x 5 Gy om tumören är utan riskfaktorer på MRT eller kemoradioterapi om lokalt avancerad.

Organbevarande behandling kan vara aktuell (se text 9.7)

Strålbehandling vid koloncancer

Detta har studerats i betydligt mindre omfattning än vid rektalcancer. Preoperativ strålning har inget tilläggsvärde vid koloncancer som bedömts operabel. Vid lokalt avancerad koloncancer med överväxt på intilliggande icke resektabel vävnad kan, om fjärrmetastaser inte föreligger, kemoradioterapi (50,4 Gy under 6 veckor i kombination med 5–FU/capecitabin) övervägas (otillräcklig evidensgrad). Om detta är en behandling som möjliggör senare kurativ resektion är inte klarlagd, men i mindre serier har behandlingen varit framgångsrik hos en andel av patienter (oklart hur stor). Ett alternativt sätt att möjliggöra resektion är att ge preoperativ optimal systembehandling. 

Strålbehandlingens genomförande

Strålbehandlingens genomförande är relativt likartad vid de olika kliniska situationerna, men viktiga skillnader föreligger. Beskrivningen nedan följer den mall som utarbetats av det vetenskapliga rådet för strålbehandling vid Statens Strålsäkerhetsmyndighet (SSM)

Den behandling som ges oftast beskrivs först. 

Neoadjuvant kort strålbehandling, 5 x 5 Gy vid intermediär (”bad”) rektalcancer.

Förberedelse av patienten innan strålbehandling

  • Behandlingen kan ges utan särskild fixering med patienten liggande antingen på rygg (föredras av de flesta) eller på mage. Används benstöd eller vakuumkudde för bäcken och nedre extremiteterna med patienten liggande på ryggen uppnås bättre fixering med möjlighet till mindre marginaler
  • Referenspunkten markeras på patienten via tatuering inom en vecka före start av strålbehandling. Denna referenspunkt gäller för både direkt fältinställning och targetritning
  • Om patienten planeras och behandlas med behagligt full urinblåsa kan man undvika viss bestrålning av tunntarmar med potentiellt mindre risk för tarmpåverkan. En fylld blåsa kan påverka läget av framför allt tumörer i allra översta rektum 

Imaging före behandling

  • Dosplaneringsdatortomografi (2,5–5 mm snitt–tjocklek) görs för såväl targetvolymbestämning och som underlag för dosberäkning (se nedan). En del av strukturerna kan vara svåra att identifiera på DT och MRT–bilderna ger kompletterande information för att avgränsa target. Även om en noggrann icke–DT planerad fältinläggning ger en behandling som till många patienter kan vara adekvat är fördelarna med DT–planering tillräckliga för att vara rutin. Intravenös kontrast ges inte rutinmässigt
  • DT–undersökningen görs från nedom anus yttre öppning upp till minst mitten av L4. En liten röntgentät kula precis utanför och framför anus underlättar targetritningen i de fall regelrätt DT–planering inte görs (röntgensimulering eller virtuell simulering, baserad direkt på en DT–studie) 

Specifikation av behandlingsordination

  • Specificering av volymer
    • ICRU´s rekommendationer skall följas (Rapport 62, 83)
    • Gross Tumour Volume (GTV) bör definieras med hjälp av DT och MRT och benämns GTVT
    • Clinical Target Volume (CTV) omfattar primärtumören med 1–2 cm marginal inom mesorektum, de primära lymfkörtlarna i tarmväggen (mesorektum) och de närmast belägna sekundära lymfkörtelstationerna (presakrala körtlar, körtlar längs med arteria rectalis superior och de så kallade laterala körtelstationerna invid arteria obturatoria fram till dessa når canalis obturatorius, arteria rectalis media (om den finns) och iliaca interna upp till bifurkationen med iliaca externa). Iliaca externa och inguinala lymfkörtlarna ingår inte i CTV vid intermediär rektalcancer. CTV för regionala lymfkörtlar benämns CTVN. Relevanta lymfkörtelstationers läge i förhållande till kärlanatomin syns i figur 1. Exempel på CTVN inritade på DT–studier finns i figur 2. Dessa är hämtade från intern PM på Karolinska universitetssjukhuset, Stockholm (kommer att finnas tillgänglig på SOF´s hemsida). För ytterligare illustrationer av CTV hänvisas till en australisk studie (Ng et al., Int J Radiat. Biol Phys 2012;83:1455–62) som avser target vid analcancer, men de anatomiska bilderna är relevanta också för rektalcancer. RTOG har gjort en liknande beskrivning, men bilderna är svårare att titta på (Myerson et al., Int J Radiat Biol Phys 2009;74:824–30)
    • Planning target volume (PTV skall inkludera CTVN, plus en marginal på 0,8 – 1,3 cm där den större marginalen behövs ventralt och benämns PTVN. Används ITVN bör marginalen runt CTVN vara cirka 0,5 cm utom ventralt då den bör utökas till 0,8–1,0 cm. Illustrativa transversella och sagittella snitt framgår av figur 2. Ytterligare information om target och marginaler vid olika tekniker finns tillgänglig i studier från en holländsk grupp (Nijkamp et al., Radiother Oncol 2012;102:22–29 och 2012;103:353–359)
    • Rutinmässigt behöver riskorgan (Organs–at–Risk, OAR) inte definieras
  • Dosspecifikation och targetdos
    •  Targetdosen specificeras i en central och representativ del i target (enligt ICRU 50). Dosimetrin skall vara baserad på rekommendationer enligt IAEA (1987) 

  • Fraktionering och behandlingstid
    • Behandlingen ges en gång dagligen med 5 Gy, totaldos 25 Gy, helst givet under fem på varandra följande behandlingsdagar. Av olika skäl måste ibland behandlingen ges med avbrott för helgdagar. Detta får undantagsvis accepteras men total behandlingstid bör inte överstiga 8 dagar 

Relation till andra behandlingar

  • Kirurgi
    • Behandlingen ges preoperativt med syfte att minska risken för lokalrecidiv, dvs. påverka tumörceller som riskerar bli kvar efter kirurgin (neo-adjuvant behandling)
    • Kirurgin genomförs optimalt inom 3–4 dagar efter sista strålfraktionen om behandlingen ges måndag–fredag. Startar behandlingen mitt i en vecka opereras patienten lämpligen 2–3 dagar efter sista strålfraktionen. Total tid bör inte överstiga 10 dygn från strålstart till operationsdag. Om detta inte är möjligt är det bättre om operationen fördröjs minst 4 veckor
  • Cytostatika
    • Behandlingen skall inte kombineras med cytostatika 

Behandlingsplanering och genomförande

  • Behandlingsteknik
    • Behandlingen bör ges med fotonenergier i storleksordningen 6–15 MV
    • Behandlingen ges med 3D-CRT eller IMRT/VMAT teknik
  • Dosberäkning
    • Valfri dosberäkningsalgoritm kan användas
    • Dosberäkningsmatrisen ska vara ≤5 mm.
  • Verifikationsbilder
    • Utförs enligt lokala riktlinjer. Om daglig verifikation görs kan PTV-marginalerna minskas (till 0,5–1,0 cm) 

Rutiner under pågående behandling

  • Vid akut toxicitet, ryggsmärta, skall dosen till spinalkanal/nervrötter minskas under resterande fraktioner. Ett sätt som tidigare användes var att sänka övre fältgränsen 2–3 cm nedom promontorium. Om patienten får ont även efter nästa fraktion, kan, om tumören sitter lågt ner, ytterligare reduktion av dosen till nervrötterna, alternativt en sänkning av övre fältgräns ske (översta lymfkörtelstationerna blir då inte adekvat bestrålade). En kort kortison–kur kan prövas, men dess värde har inte specifikt studerats.
  • För att om möjligt minska risken för denna smärta har spinalkanal/nervrötter ovan S3 ritas i som OAR. Dosen till denna skall vara högst 60–80 % av dosen till CTV. Dessa rekommendationer bygger enbart på klinisk erfarenhet och har inte varit föremål för systematiska studier.  

Lokoregionala lymfkörtlar (LGL) – följer i regel de större kärlen

  • Kraniella LGL; a rectalis superior (kommer från a. mesenterica inf)
  • Mesorektala LGL; i mesorektum. Endast lgl belägna upp till 4 cm nedom tumören behöver tas med, dvs. för tumörer höst upp i rektum ovan peritoneala omslagsranden ingår inte hela mesorektum ner till bäckenbotten i CTVN. Syftet med denna avgränsning är att minska dosen till sfinktermuskulaturen i de fall en främre resektion görs
  • Posteriora LGL; presakrala, längs a. rectalis sup. Dessa tre nu nämnda delvis överlappande lgl–stationer är viktiga för alla tumörer i rektum. Eftersom lokalrecidiv visat sig vara mycket ovanliga ovan S1–2, tas lgl ovan S1–2 inte med i CTVN, såvida dessa körtlar inte är patologiska
  • Laterala LGL; längs aa. iliaca int, aa. rectalis media, aa. obturatoria (de sistnämnda mest relevanta för tumörer nedom peritoneala omslagsvecket eller ungefär 8–10 cm upp (lite lägre ventralt än dorsalt). Risken för eventuellt körtelengagemang framför främre delen av interna obturatoriusmuskeln är sannolikt så liten att den volymen inte bör tas med i target
  • Kaudala LGL;
      • Inferiora LGL; fossa ischiorectalis med aa. pudenda till aa. rectalis inf (endast relevanta för de lägsta tumörerna upp till cirka 5 cm med växt mot eller in i/igenom levatormuskulaturen eller in i sfinktrarna)
      • Inguinala LGL; (följer inga blodkärl) (bara relevanta för de vid eller nedom linea dentata)
  • Externa LGL; aa. iliaca ext (endast relevanta för cT4 tumörer invaderande anteriora organ).

Preoperativ kemoterapi vid lokalt avancerad (”ugly”) rektalcancer

Förberedelse av patienten innan strålbehandlingen

  • Behandlingen kan ges utan särskild fixering med patienten liggande antingen på rygg (föredras av de flesta) eller på mage. Används benstöd eller vakuumkudde för bäcken och nedre extremiteterna med patienten liggande på ryggen uppnås bättre fixering med möjlighet till mindre marginaler
  • Referenspunkten markeras på patienten via tatuering inom en vecka före start av strålbehandling
  • Om patienten planeras och behandlas med behagligt full urinblåsa kan man undvika viss bestrålning av tunntarmar med potentiellt mindre risk för tarmpåverkan. En fylld blåsa kan påverka läget av framför allt tumörer i allra översta rektum. 

Imaging före behandling

  • Dosplaneringsdatortomografi (2,5–5 mm snitt–tjocklek) görs för såväl targetvolymbestämning och används även som underlag för dosberäkning. MRT och PET–DT bilder kan ge kompletterande information för att avgränsa target.
  • DT–undersökningen görs från nedom anus yttre öppning upp till minst mitten L4. En liten röntgentät kula precis utanför och framför anus underlättar targetritningen. 

Specificering av volymer

  • IGRU´s rekommendationer skall följas (Rapport 62, 83)
  • GTVT skall definieras med hjälp av DT respektive MRT och utgör makroskopisk tumör i rektum
  • I de fall tumören växer över på en struktur som inte kan eller endast med svårighet kan opereras bort kan ett boost–GTV i periferin av GTV ritas och benämns GTVT1(boost)
  • CTVT–tumör omfattar GTVT med 1,5–2 cm marginal
  • CTVN omfattar de primära lymfkörtlarna i tarmväggen (mesorektum) och de närmast belägna sekundära lymfkörtelstationerna (presakrala körtlar, körtlar längs med arteria rectalis superior och de s.k. laterala körtelstationerna invid arteria obturatoria fram till främre delen av inre obturatoriusmuskeln, arteria rectalis media (om den finns) och iliaca interna upp till bifurkationen med iliaca externa med 0,6 cm marginal runt respektive kärl). Iliaca externa lymfkörtlarna ingår i CTVN om primärtumören växer över på bäckenorgan, exempelvis prostata, urinblåsa, uterus och vagina. De mediala ljumskkörtlarna (ritas ca 1 cm ovan och ca 2 cm nedom femoralisbifurkationen med cirka 0,6 cm marginal) ingår om tumören växer ner i analkanalen nedom linea dentata eller över på nedre delen av vagina. Analkanalen, hela fossae ischio–rectalis och perineum inkluderas i targetvolymen då tumören växer in i levatorerna eller ner i analkanalen
  • PTVT, PTVN respektive PTVT1(boost) skall inkludera respektive CTV, plus en marginal på 0,8–1,3 cm där den större marginalen behövs ventralt. Används ITVT och/eller ITVN bör marginalen runt respektive CTV vara cirka 0,5 cm utom ventralt då den bör utökas till 0,8–1,0 cm
  • Följande OARs kan definieras. BowelBag definieras genom att rita utrymmet där tarmslingor kan befinna sig från 2 cm ovan översta PTVN snittet och ner till urinblåsan/omslagsvecken exklusive andra organ. Bladder inritas utan marginal (PRV=OAR). PelvicBones omfattar os ileum, os ischii, os pubis, 5:e ländkotan, sakrum och coccyx som en kontinuerlig volym. Kvinnliga och manliga genitalia ritas utan marginal. De kvinnliga inre genitalia kan ritas som en kontinuerlig volym. FemoralHead_L och FemoralHead_R ritas utan marginal (PRV=OAR). 

Dosspecifikation och targetdos

  • Targetdosen definieras i en central och representativ del i target (enligt ICRU 50). Dosimetrin skall vara baserad på rekommendationer enligt IAEA (1987).
  • Behandlingen ges en gång dagligen med 1,8 Gy. Totaldos i PTVN är 45 Gy givet fem dagar i veckan. Totaldosen i PTVT skall vara 50,4 Gy. För att öka chansen till cCR har vissa centra ökat dosen till PTVT till cirka 54 Gy. Ett alternativ som skall studeras (bl.a. OPERA–studien) är att ge en boost med brachyterapi.
  • Vid VMAT/IMRT–teknik med konkomitant boost–behandling är fraktionsdosen till PTVT 2,0 Gy, totaldos 50 Gy. Dosen till PTVN är fortsatt 45 Gy med 1,8 Gy fraktioner. Till PTVT (boost) kan fraktionsdoser av 2,2–2,5 Gy användas med totaldoser på 55–62,5 Gy. 

Priority

Volume

Dose objectives

Dose–constraints

End–point

1

GTV

D2% ≤53 Gy
D2%(SIB) ≤52,5 Gy
D98% ≥50 Gy
D98%(SIB) ≥49,5 Gy

 

1

PTVT

V47.5Gy ≥95%
D98% ≥48 Gy

 

1

PTVN

V43Gy ≥95%

 

2

BowelBag

V30Gy <450 cc
V45Gy <195 cc

Acute enteritis

3

FemoralHead

D2% <52 Gy

 

Caput necrosis

4

Bladder–PTV 7mm

D mean <45 Gy

Pelvic Bones and genitals

Delineate for dose calculation only

 

 

Behandlingsteknik

  • Behandlingen bör ges med lämplig fotonenergi och flerfälts teknik/VMAT/IMRT

Relation till andra behandlingar

  • Behandlingen kombineras med cytostatika. Lämpligen ges capecitabin 825 mg/m2 2 gånger dagligen 7 dagar per vecka under strålbehandlingstiden. Ett alternativt schema med något lägre dosintensitet är 900 mg/m2 5 dagar per vecka, dvs. enbart de dagar strålbehandlingen ges. Ytterligare ett alternativ då capecitabin inte bedöms lämpligt är att ge 5FU bolus 400 mg/m2 följt 30–40 minuter senare av bolus calciumfolinat 100 mg, dag 1, 2, 11, 12, 21 och 22
  • God kunskap om när cytostatika bäst ges i relation till strålbehandlingen saknas, men farmakokinetiska data talar för att capecitabin bör ges 1–2 timmar före strålningen och därefter 12 timmar senare. 5FU ges också cirka 1 timme före strålningen
  • Utvärdering av behandlingsresultat görs första gången efter cirka 6 veckor. Har tumören då inte regredierat påtagligt rekommenderas kirurgi. Vid komplett eller mycket god regress görs nästa utvärdering efter ytterligare cirka 6 veckor. Om patienten då är i komplett remission (cCR) påbörjas uppföljningsprogrammet. Om inte rekommenderas kirurgi 

Preoperativt 5 x 5 Gy vid lokalt avancerad (ugly) rektalcancer hos patienter som inte tål CRT eller vid primärt metastaserad cancer

Förberedelse av patienten innan strålbehandlingen

  • Se under 5x5 Gy vid intermediärt (bad) rektalcancer 

Imaging före behandling

  • Dosplaneringsdatortomografi (2,5–5 mm snitt–tjocklek) bör göras för såväl targetvolymbestämning och används även som underlag för dosberäkning. MRT och PET–DT kan ge kompletterande information för att avgränsa target. Röntgen– eller virtuell DT–simulering med direkt fältinställning kan i vissa fall övervägas
  • DT–undersökningen görs från anus yttre öppning upp till minst mitten L4. En liten röntgentät kula precis utanför och framför anus underlättar targetritningen i de fall regelrätt DT–planering inte görs (röntgensimulering eller virtuell simulering, baserad direkt på en DT–studie) 

Specificering av volymer

  • ICRU´s rekommendationer skall följas (Rapport 62, 83)
  • GTVT skall definieras med hjälp av DT, MRT och ev. PET–DT och utgör makroskopisk tumör i inklusive ev. patologiska lgl
  • CTVN vid kurativt syftande behandling
    • Som vid preoperativ CRT vid lokalt avancerad (”ugly”) rektalcancer
  • CTVT vid palliativ behandling eller kort förväntad överlevnad
    • Omfattar oftast enbart primärtumören och eventuellt patologiska lgl med 1 cm marginal. Finns fjärrmetastaser finns det ingen anledning att bestråla lgl profylaktiskt, såvida inte fjärrmetastaserna kan opereras radikalt
  • PTVT och PTVN skall inkludera CTVT respektive CTVN, plus en marginal på 0,8–1,3 cm där den större marginalen behövs ventralt. Används ITVT och/eller ITVN bör marginalen runt respektive CTV vara cirka 0,5 cm utom ventralt då den hör utökas till 0,8–1,0 cm
  • Rutinmässigt behöver riskorgan (Organs–at–Risk, OAR) inte definieras 

Dosspecifikation och targetdos

  • Targetdosen definieras i en central och representativ del i target (enligt ICRU 50). Dosimetrin skall vara baserad på rekommendationer enligt IAEA (1987)
  • Behandlingen ges en gång dagligen med 5 Gy, totaldos 25 Gy givet under fem på varandra följande behandlingsdagar. Behandlingen ges lämpligen måndag–fredag, men kan även påbörjas en annan veckodag. I samband med stora helger får behandlingsuppläggningen individualiseras. Total behandlingstid bör dock inte överstiga 8 dagar.

Priority

Volume

Dose objectives

Dose–constraints

End–point

1

PTVT/PTVN

D2% ≤26 Gy,
D98% ≥24 Gy

 

2

Spinalkanal/nervrötter

D2% ≤15 Gy

 

nervsmärta

Behandlingsteknik

  • Behandlingen bör ges med lämplig fotonenergi och flerfälts teknik (VMAT/IMRT kan övervägas) 

Relation till andra behandlingar

  • Eventuell operation genomförs 6 till 8 veckor senare eller efter det ev. cytostatikabehandling avslutats
  • Behandlingen skall inte kombineras med samtidig cytostatika
  • Om cytostatikabehandling planeras vid metastaserad sjukdom som led i en kurativ satsning startas cytostatikabehandlingen lämpligen dag 11–21 efter sista strålfraktionen. Om kombinationscytostatika getts före 5 x 5 Gy skall de akuta biverkningarna av cytostatika ha avklingat (max grad 1 från tarm- eller benmärgspåverkan)

Smärta under pågående strålbehandling

   

Diagnos

Innan nästa dags stråldos ges skall man efterhöra om smärta sista dygnet.

Vid smärta i lår och vaden

Minska dosen till nervrötterna, alternativt sänk strålfältets kraniala gräns med 2–3 cm.

Vid fortsatt smärta

Om smärta uppstår trots dessa åtgärder ska ytterligare dosreduktion ske, alternativt avbryts behandlingen.

Biverkningar till strålbehandlingen

Inför beslut om preoperativ strålbehandling är det nödvändigt känna till de akuta och sena risker som kan vara förknippade med strålbehandling enbart eller i kombination med cytostatika. Förekomsten av vissa akuta men framför allt sena komplikationer innebär att tilläggsbestrålningen måste ges selektivt, det vill säga enbart till de grupper av patienter där nyttan uppväger de förväntade riskerna och potentiella senbiverkningarna. Samtidigt kan strålbehandlingen idag ges på bättre sätt än i studierna gjorda på 1980– och 1990–talen, varför man kan förvänta sig att riskerna är mindre än de nu rapporterade.

Postoperativ strålbehandling ger mer akuta biverkningar än preoperativ strålbehandling och sannolikt också fler sena biverkningar. Ges samtidig cytostatika ökar risken för akuta biverkningar påtagligt och sannolikt också risken för sena biverkningar.

Akuta biverkningar

Det är väsentligt att strålbehandlingstekniken optimeras för att biverkningarna skall minimeras. Efter 5 x 5 Gy given med 3– eller 4–fältsteknik och direkt kirurgi ökar inte postoperativ mortalitet jämfört med enbart operation. Däremot ökar risken för infektioner i perineum efter en rektumamputation (leder i medeltal till 1 dygns extra vårdtid). Dessa patienter bör sannolikt behandlas med antibiotika en längre tid. Någon ökad risk för anastomos–komplikationer efter låg främre resektion har inte noterats. Flera retrospektiva analyser av studierna visar att risken för kirurgiska komplikationer är lägre om operationen görs inom 10 dagar efter den första 5 Gy fraktionen än några dagar senare.

25 Gy under en vecka är potentiellt neurotoxisk. Det är viktigt att behandlingsvolymen skärmas så att vävnad som inte misstänks innehålla tumörceller förblir ostrålad. I tidigare studier kunde upp till 10 % av patienterna rapportera detta. Numera ses detta endast undantagsvis.

25 Gy under en vecka och sedan vänta med operationen 6–8 veckor tolereras oftast väl. Risken för postoperativa komplikationer ökar inte, snarare tvärtom. För äldre och sköra patienter finns det skäl att reducera höjden på target för att minska bestrålad volym, främst tunntarmsvolym och därigenom minska risken för diarré veckan efter strålbehandlingen. Cirka 10 % av patienterna rapporterar detta. Det kan finnas skäl att förskriva loperamid och informera om att det kan användas vid diarré. Enstaka patienter får besvärande diarré och behov av inläggning kan finnas.

Konventionellt fraktionerad strålbehandling (1,8–2,0 Gy dagligen till cirka 50 Gy) ger mer akuta biverkningar än 5 x 5 Gy med direktkirurgi. Dessa är främst gastrointestinala med illamående/kräkningar och diarré av grad 3–4 hos enstaka procent. Ges samtidig fluoropyrimidin, vilket idag är rutin ökar risken för gastrointestinala biverkningar till 10–15 % med 3D–CRT. Man bör förvänta sig mindre problem med IMRT–teknik. Grad 3–4 illamående/kräkningar liksom hematologisk toxicitet är fortfarande ovanligt.

Senbiverkningar

Riskorganen vid rektalcancerbestrålning är främst tunntarm och analsfinktrarna men också urinblåsa, inre genitalia och nerver. Patienter som bestrålats för rektalcancer har en 50–procentig ökad risk att få försämrad analfunktion efter en främre resektion. Eftersom inkontinensbesvär är vanliga hos äldre människor som opererats för rektalcancer även utan bestrålning har denna ökade risk endast kunnat konstateras i långtidsuppföljning av studierna där patienterna självrapporterat symtom. Någon form av anala inkontinensbesvär ökar från cirka 40 % till cirka 60 % med strålbehandling. Mer påtagliga besvär med nattlig inkontinens ökar från cirka 8 % till 14 %. Om dessa besvär beror på direkt bestrålning av sfinktrarna eller påverkas av strålning av kvarvarande rektalstump eller nerver och kärl i lilla bäckenet är inte känt. De flesta studier har gjorts på patienter som bestrålats mot sfinktrarna. Det är viktigt att sfinktrarna inte bestrålas om inte tumören är så lågt belägen att en rektumamputation anses nödvändig. Vid tumörer 10 cm eller högre upp i rektum medför DT–planering med individuellt inritad target mindre bestrålning av kritiska strukturer. Även vid tumörer mellan 5–10 cm innebär DT–planeringen minskad risk för normalvävnadsbestrålning och/eller bättre targettäckning. Mesorektums mest anala del, vilken kan innehålla metastasförande lymfkörtlar är den volym som oftast bestämmer nedre fältgräns för tumörer på denna nivå.

I en studie har också påverkan på sexuell funktion hos både kvinnor och män noterats. Vidare kan man se påverkan på manlig testosteronproduktion, framför allt om tumören är lågt belägen då dos till testiklarna kan vara svårt att undvika. Det finns stor risk för att spermieproduktionen och ovariefunktionen upphör efter strålning. Individualiserad nedre fältgräns kan påverka dosen till testiklarna. Med hänsyn till detta är det viktigt att inför neo–adjuvant strålbehandling med patienter i barnalstrande åldrar diskutera konsekvenser för fertilitet och möjlighet till infrysning av könsceller/vävnad.

Studierna har också visat ökad risk för sena tarmkomplikationer med ileus och diffusa subileusliknande buksmärtor. I studierna har denna ökning noterats först efter 6–8 år och risken efter 13–15 års uppföljning är ökad med 50–100 % (från cirka 7–8 % till 12–14%). Dessa riskökningar har setts i studier där bestrålad tarmvolym var betydligt större än den som används idag. Undvikande av bestrålning av lymfkörtlar ovanför bifurkationen iliaca interna–externa minskar sannolikt risken. Om det p.g.a. förekomst av patologiska lymfkörtlar i den regionen eller högt presakralt bedöms önskvärt att inkludera lymfkörtlar också upp mot a. mesenterica inferiors avgång från aorta kan detta sannolikt göras med modern strålteknik utan att risken för sen ileus förväntas bli större än den som studierna visat.

Ökad risk för sekundära maligniteter framför allt inom men också utanför bestrålad vävnad har iakttagits i långtidsuppföljning av Uppsalastudien och SRCT. Den relativa riskökningen är en knapp fördubbling. Den absoluta risken är fortfarande liten efter en uppföljningstid upp till 15 år och klart lägre än den absoluta minskningen av lokalrecidivrisken i SRCT. Det är inte troligt att denna risk minskar av bättre targetdefinition och knappast heller med IMRT.

 

Referenser

Appelt AL, Ploen J, Vogelius IR, Bentzen SM, Jakobsen A. Radiation dose–response model for locally advanced rectal cancer after preoperative chemoradiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013;85:74–80.

Birgisson H, Påhlman L, Gunnarsson U, Glimelius B. Late adverse effects of radiation therapy for rectal cancer – a systematic overview. Acta Oncol. 2007;46:504–16.

Bosset JF, Collette L, Calais G, Mineur L, Maingon P, Radosevic–Jelic L, et al. Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer. N Engl J Med. 2006;355:1114–23.

Bosset JF, Calais G, Mineur L, Maingon P, Stojanovic–Rundic S, Bensadoun RJ, et al. Fluorouracil–based adjuvant chemotherapy after preoperative chemoradiotherapy in rectal cancer long–term results of the EORTC 22921 randomised study. Lancet Oncol. 2014;15:184–90.

Braendengen M, Tveit KM, Berglund Å, Birkemeyer E, Frykholm G, Påhlman L, et al. A randomized phase III study (LARCS) comparing preoperative radiotherapy alone versus chemoradiotherapy in non–resectable rectal cancer. J Clin Oncol. 2008;26:3687–94.

Braendengen M, Hansson K, Radu C, Siegbahn A, Jacobsson H, Glimelius B. Delineation of gross tumor volume (GTV) for radiation treatment planning of locally advanced rectal cancer using information from MRI or FDG–PET/CT: a prospective study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;81:439–45.

Bujko K, Kepka L, Michalski W, Nowacki MP. Does rectal cancer shrinkage induced by preoperative radio(chemo)therapy increase the likelihood of anterior resection? A systematic review of randomised trials. Radiother Oncol. 2006;80:4–12.

Bujko K, Nowacki MP, Nasierowska–Guttmejer A, Michalski W, Bebenek M, Kryj M, et al. Long–term results of a randomised trial comparing preoperative short–course radiotherapy vs preoperative conventionally fractionated chemoradiation for rectal cancer. Br J Surg. 2006;93:1215–23.

Dewdney A, Cunningham D, Tabernero J, Capdevila J, Glimelius B, Cervantes A, et al. Multicenter randomized phase II clinical trial comparing neoadjuvant oxaliplatin, capecitabine, and preoperative radiotherapy with or without cetuximab followed by total mesorectal excision in patients with high–risk rectal cancer (EXPERT–C). J Clin Oncol. 2012;30:1620–7.

Fokstuen T, Holm T, Glimelius B. Postoperative morbidity and mortality in relation to leukocyte counts and time to surgery after short–course preoperative radiotherapy for rectal cancer. Radiother Oncol. 2009;93:293–7.

Folkesson J, Birgisson H, Påhlman L, Cedermark B, Glimelius B, Gunnarsson U. Swedish Rectal Cancer Trial: Long lasting benefits from radiotherapy on survival and local recurrence rate. J Clin Oncol. 2005;23:5644–50.

Frykholm G, Glimelius B, Påhlman L. Pre– or postoperative irradiation in adenocarcinoma of the rectum: Final treatment results of a randomized trial and evaluation of late secondary effects. Dis Colon Rectum. 1993;36:564–72.

Gerard JP, Conroy T, Bonnetain F, Bouche O, Chapet O, Closon–Dejardin MT, et al. Preoperative radiotherapy with or without concurrent fluorouracil and leucovorin in T3–4 rectal cancers: results of FFCD 9203. J Clin Oncol. 2006;24:4620–5.

Glimelius B, Isacsson U, Jung B, Påhlman L. Radiotherapy in addition to radical surgery in rectal cancer: evidence for a dose–response effect favoring preoperative treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997;37:281–7.

Glimelius B, Holm T, Blomqvist L. Chemotherapy in addition to preoperative radiotherapy in locally advanced rectal cancer – a systematic overview. Rev Recent Clin Trials. 2008;3:204–11.

Glimelius B, Beets–Tan R, Blomqvist L, Brown G, Nagtegaal I, Pahlman L, et al. Mesorectal fascia instead of circumferential resection margin in preoperative staging of rectal cancer. J Clin Oncol. 2011;29:2142–3.

Glimelius B, Multidisciplinary treatment of patients with rectal cancer. Development during the past decades and plans for the future. Ups J Med Sci. 2012;117:225–36.

Habr–Gama A, Perez RO, Nadalin W, Sabbaga J, Ribeiro U, JR., Silva e Sousa AH, Jr., et al. Operative versus nonoperative treatment for stage 0 distal rectal cancer following chemoradiation therapy: long–term results. Ann Surg. 2004;240:711–7.

Jakobsen A, Ploen J, Vuong T, Appelt A, Lindebjerg J, Rafaelsen SR. Dose–effect relationship in chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer: a randomized trial comparing two radiation doses. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012;84:949–54.

Kapiteijn E, Marijnen CAM, Nagtegaal ID, Putter H, Steup WH, Wiggers T, et al. Preoperative radiotherapy in combination with total mesorectal excision improves local control in resectable rectal cancer. Report from a multicenter randomized trial. New Engl J Med. 2001;345:638–46.

Maas M, Nelemans PJ, Valentini V, Das P, Rodel C, Kuo LJ, et al. Long–term outcome in patients with a pathological complete response after chemoradiation for rectal cancer: a pooled analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2010;11:835–44.

Martling A, Holm T, Johansson H, Rutqvist LE, Cedermark B. The Stockholm II trial on preoperative radiotherapy in rectal carcinoma: long–term follow–up of a population–based study. Cancer. 2001;92:896–902.

Ngan SY, Burmeister B, Fisher RJ, Solomon M, Goldstein D, Joseph D, et al. Randomized trial of short–course radiotherapy versus long–course chemoradiation comparing rates of local recurrence in patients with T3 rectal cancer: Trans–Tasman Radiation Oncology Group Trial 01.04. J Clin Oncol. 2012;3827–33.

Nijkamp J, Kusters M, Beets–Tan RG, Martinjn H, Beets GL, van de Velde CJ, Marijnen CA. Three–dimensional analysis of recurrence patterns in rectal cancer. The cranial border in hypofractionated preoperative radiotherapy can be lowered. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;80:103–10.

Nilsson PJ, van Etten B, Hospers GAP, Påhlman L, van de Velde CJH, Beets–Tan RGH, et al. Short–course radiotherapy followed by neo–adjuvant chemoterapy in locally advanced rectal cancer–the RAPIDO trial. MBC Cancer. 2013;Jun 7;13:279.

Perez RO, Habr–Gama A, Sao Juliao GP, Gama–Rodrigues J, Sousa AH, Jr., Campos FG, et al. Optimal timing for assessment of tumor response to neoadjuvant chemoradiation in patients with rectal cancer: do all patients benefit from waiting longer than 6 weeks? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;84:1159–65.

Pettersson D, Holm T, Iversen H, Blomqvist L, Glimelius B, Martling A. Preoperative short–course radiotherapy with delayed surgery in primary rectal cancer. Br J Surg. 2012;99:577–83.

Radu C, Berglund Å, Påhlman L, Glimelius B. Short course preoperative radiotherapy with delayed surgery in rectal cancer–a retrospective study. Radiother Oncol. 2008;87:343–9.

Roels S, Duthoy W, Haustermans K, Penninckz F, Vandecaveye V, Boterberg T, De Neve W. Definition and delineation of the clinical target volume for rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;65:1129–42.

Sauer R, Becker H, Hohenberger W, Rodel C, Wittekind C, Fietkau R, et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med. 2004;351:1731–40.

Sauer R, Liersch T, Merkel S, Fietkau R, Hohenberger W, Hess C, et al. Preoperative Versus Postoperative Chemoradiotherapy for Locally Advanced Rectal Cancer. Results of the German CAO/ARO/AIO–94. Randomized Phase III Trial After a Median Follow–Up of 11 Years. J Clin Oncol. 2012;30:1926–33.

Sebag–Montefiore D, Stephens RJ, Steele R, Monson J, Grieve R, Khanna S, et al. Preoperative radiotherapy versus selective postoperative chemoradiotherapy in patients with rectal cancer (MRC CR07 and NCIC–CTG C016): a multicenter, randomized trial. Lancet. 2009;373:811–20.

Sprawka A, Pietrzak L, Garmol D, Tyc–Szczepaniak D, Kepka L, Bujko K. Definitive radical external beam radiotherapy for rectal cancer: evaluation of local effectiveness and risk of late small bowel damage. Acta Oncol. 2013;52:816–23.

Swedish Rectal Cancer Trial. Improved survival with preoperative radiotherapy in resectable rectal cancer. N Engl J Med. 1997;336:980–7.

Syk E, Torkzad MR, Blomqvist L, Nilsson PJ, Glimelius B. Local recurrence in rectal cancer. Anatomic localization and effect on radiation target. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008;72:658–64.

Valentini V, Aristei C, Glimelius B, Minsky BD, Beets-Tan R, Borras JM, et al. Multidisciplinary rectal cancer management. Radiother Oncol. 2009;92:148–63.

Van den Broek CB, Vermeer TA, Bastiaannet E, Rutten HJ, van de Vede CJ, Marijnen CA. Impact of the interval between short–course radiotherapy and surgery on outcomes of rectal cancer patients. Eur J Cancer. 2013.

Van Gijn W, Marijnen CA, Nagtegaal ID, Kranenbarg EM, Putter H, Wiggers T, et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer. 12-year follow-up of the multicenter, randomized controlled TME trial. Lancet Oncol. 2011;12:575–82.

9.8 Adjuvant cytostatikabehandling

  • Cytostatikabehandling under cirka 6 månader efter radikal kirurgi minskar risken för återfall och därigenom ökar chanserna till långtidsöverlevnad.
  • De absoluta vinsterna av adjuvant behandling är i många fall tillräckligt stora för att rekommendera behandling, även med en kombination av oxaliplatin och en fluoropyrimidin. Detta gäller framför allt vid koloncancer stadium III och stadium II med högriskfaktorer för recidiv.
  • De absoluta vinsterna är i andra situationer så små eller osäkra att adjuvantbehandling inte rekommenderas. Detta gäller exempelvis flertalet patienter med koloncancer stadium II.
  • Bättre kvalitet i vården av patienter med kolorektalcancer har lett till en förbättrad stadiespecifik överlevnad (stage migration) och historiska recidivrisker är inte längre relevanta.
  • Vid ändtarmscancer är osäkerheten om eventuella vinster med adjuvant cytostatikabehandling stor, framför allt om patienten förbehandlats med kemoradioterapi.
  • Äldre patienter (biologisk ålder över 70 år) förefaller ha tveksam nytta av kombinationsbehandling varför adjuvantbehandlingen hos dessa i första hand är fluoropyrimidin enbart.
  • Adjuvantbehandlingen bör påbörjas så snart som möjligt efter operationen och helst inom 8 veckor. Endast undantagsvis kan behandlingen starta mellan 8–12 veckor.
  • Inför beslut om adjuvant behandling är det särskilt viktigt att adekvat informera patienten om för– och nackdelar, så att de själva kan vara med i beslutet om behandling skall påbörjas och i så fall vilken.

Den första delen av detta kapitel gäller huvudsakligen koloncancer där det vetenskapliga underlaget är relativt omfattande jämfört med det vid rektalcancer. Adjuvant behandling vid rektalcancer diskuteras därför separat, även om de allmänna principerna för sådan behandling diskuterade inledningsvis är tillämpliga även för rektalcancer.

Målsättningen med adjuvant cytostatika är att eradikera den mikrometastasering som kan finnas hos patienter med radikalt opererad kolorektal cancer. Risken för återfall varierar kraftigt, från enstaka procent till nära 100 %. I takt med att den preoperativa stadieindelningen och kirurgin förbättrats, med typoperationer gjorda av kolorektalkirurger på patienter som metastasutretts före operationen och bättre patologi med fler undersökta lymfkörtlar, mer fokus på lateral resektionsrand och förekomst av kärl– och nervinväxt, har det skett en påtaglig stadiemigration. Detta har medfört att den stadiespecifika recidivrisken och överlevnaden förbättrats, även om den totala recidivrisken/överlevnaden inte förbättrats i motsvarande grad (paradox känd som ”Will–Rogers fenomen”).

Traditionellt och i de studier som gjorts för att ta reda på värdet av adjuvant behandling har risk för recidiv och död inom 3–5 år varit 20–40 % i stadium II och 40–60 % i stadium III. En lågriskgrupp inom stadium II har hävdats ha en recidivrisk på cirka 20 % och en högriskgrupp 30–40 %. Antalet riskfaktorer för recidiv i stadium II har ökat i takt med ny kunskap och har i studierna och i olika riktlinjer (t ex från ASCO, NCCN och ESMO) varit: T4, få undersökta lymfkörtlar, låg differentieringsgrad, kärl–nervinväxt och akut kirurgi. Förekomst av en eller flera riskfaktorer har tagits som intäkt för att adjuvant behandling, oftast med oxaliplatin, är motiverad. Molekylära faktorer är också av betydelse för recidivrisk, men det finns i slutet av 2014 ingen enighet om deras plats i rutinsjukvården, förutom defekt mis–match–repairsystem. Individer vars tumör har sådan defekt, d.v.s. hög mikrosatellitinstabilitet (MSI–H), har lägre risk för recidiv, åtminstone i stadium II. 

Risk för recidiv

Någon stor studie med modern stadieindelning, kirurgi och patologi som beskrivit risk för recidiv vid olika klinisk–patologiska karakteristika finns inte. Baserat på en genomgång av studier publicerade (se Böckelman et al, 2015) efter 2005 har vårdprogramgruppen bedömt den relativa risken för recidiv vid olika karakteristika (Tabell A1). I genomgången medtogs studier där patienterna inkluderats efter 1995.

Tabell A1. Relativ risk för recidiv efter radikal kirurgi för en primär koloncancer

 

Univariat risk
(hazard ratio)

pT4 mot pT3

1.9–2.5

pT1/2 mot pT3

0.3–0.5

Låg mot hög/medelhög differentiering

1.4–1.6

Kärlinväxt (V1) mot ingen kärlinväxt (V0)

1.6–1.9

Nervinväxt (PN1) mot ingen nervinväxt (PN0)

1.6–1.9

8–12 undersökta lymfkörtlar mot >12, pT3N0

1.1–1.3

<8 undersökta lymfkörtlar mot >12, pT3N0

1.2–1.5

8–12 undersökta lymfkörtlar mot >12, pT4N0

1.4–1.6

Positiv crm (crm+) mot negativ

3.0+

N1 mot N0, fler än 12 undersökta lymfkörtlar

1.5–1.9

N2 mot N0, fler än 12 undersökta lymfkörtlar

4.0–5.0

MSI–H mot MSI–L + MSS

0.3–0.5

Preoperativt CEA >5 mot <5

1.5–2.0

Preoperativt CEA >25 mot <5

3.0+

Akut operation mot elektiv operation

1.8–2.2

Akut operation p.g.a. ileus mot elektiv operation

1.3–1.8

Akut operation p.g.a. tumörperforation mot elektiv operation

2.5–3.5

Många faktorer samvarierar och det går inte att bara addera riskerna. I multivariata analyser ses prognostisk betydelse hos vissa variabler, men vilka som haft störst och oberoende betydelse har varierat, varför det inte går att ange endast några få särskilt betydelsefulla faktorer. Undergrupperingen av pT3 i a–d har sannolikt också prognostisk betydelse men publicerade data är begränsade. En äldre tysk studie av Merkel et al från 2001 med hög kvalitet på kirurgin och patologin anger att risken vid pT3d (>15 mm) är jämförbar med den vid pT4.

Tabellen ger möjlighet att uppskatta risken för recidiv och därmed ”behovet” för enskild patient av adjuvant cytostatika. Om exempelvis en elektivt opererad patient med pT3N0 utan någon riskfaktor har 10 % risk för recidiv inom 3–5 år (10 % risk är en uppskattning som gjorts av data från det nationella kvalitetsregistret och litteraturgenomgången), ökar denna till cirka 12 % om 8–11 lymfkörtlar undersökts och till cirka 14 % om 5–7 undersökts. Den ökar till cirka 15 % om kärlinväxt, till 18–20 % om både kärl- och nervinväxt föreligger och till 22–23 % om därtill lågt differentierad osv. pT4 och tumörperforation är starkare riskfaktorer än andra och risken för recidiv är cirka 22 % vid pT4N0 utan annan riskfaktor, cirka 40 % om samtidig tumörperforation. Förekommer lymfkörtelmetastasering ökar risken till cirka 35–40 % om pT4N1 (>12 lymfkörtlar undersökta) och 60–70 % om pT4N2. Var tumören perforerad är risken ännu högre. 

Vinster av adjuvant cytostatikabehandling

Allmänna överväganden

Den positiva effekten av adjuvant cytostatika beror på den tumörcellsdödande effekten med en fördröjning av tid till eller förhindrande av recidiv. Det ifrågasätts om fördröjning av tiden till recidiv som enda effekt är tillräcklig för att motivera rutinanvändning av adjuvantbehandling. Vidare kan det diskuteras om en minskning av antalet recidiv utan att totalöverlevnaden ökar, är tillräckligt för rutinbruk. Majoriteten recidiv från kolorektalcancer leder till död även om en ökande andel kan bli långtidsöverlevande utan känd sjukdom ("botade") med kombinationer av tumörkontrollerande behandlingar.

Påverkan på totalöverlevnaden är det viktigaste effektmåttet av adjuvantbehandling, trots att den i sig inte kan påverka dödsfall av annat än recidiv och som följd av behandlingen. Den behandlingsrelaterade mortaliteten har varierat mellan 1–4 % i studierna. Idag är den i Sverige troligen omkring en procent. Cytostatika kan potentiellt öka risken för sekundära maligniteter och sen död. Primärt utfallsmått i många adjuvantstudier är sjukdomsfri överlevnad (DFS) vilken förutom recidiv också påverkas av samtliga dödsfall och sekundär ny cancer. Det har bedömts relevant att använda DFS som utfallsmått i studiesammanhang även om den adjuvanta behandlingen inte påverkar annan dödlighet eller frekvensen sekundära maligniteter inom de 3–6 år som är mest relevanta.

Eftersom händelser som inte kan påverkas ökar med stigande ålder är det förväntat att effekten av adjuvantbehandling mätt som DFS minskar med åldern. Högre ålder medför också att risken för biverkningar och behandlingsorsakade dödsfall ökar, vilket måste tas i beaktande inför beslut om adjuvant behandling. På grund av färre återstående levnadsår minskar också kostnadseffektiviteten ju äldre patienten är. Men eftersom sjukdomsrecidiv oftast kommer inom några få år och förväntad överlevnad hos en i övrigt frisk men kronologiskt gammal person är lång, är det knappast möjligt att definiera en åldersgräns över vilken adjuvantbehandling inte bör ges.

Vid diskussion om adjuvantbehandling är det viktigt att både beakta absolut och relativ riskminskning. Därför anges båda dessa effektmått men i diskussionen med patienten bör effekten av adjuvantbehandlingen främst beskrivas med absoluta mått. Den absoluta risken för recidiv i olika subgrupper behandlade enligt moderna principer är dock inte välbeskriven i aktuell litteratur. Utifrån resultaten från studierna har återigen en uppskattning gjorts. Det nationella kvalitetsregistret innehåller inte tillräckligt mycket detaljer förrän efter 2010/2011. De recidivrisker som anges i tabell nedan stämmer dock med de undergrupper som kan fås från registret i Uppsala–Örebroregionen åren 2007–2010 efter 3–5 års medianuppföljning.

Självklart är det avgörande att den potentiella vinsten (förhindrade av recidiv hos några) ställs i relation till biverkningar, uppoffringar och kostnader av behandlingarna för samtliga patienter. Om risken för recidiv minskar med 5 procentenheter, ökar med nuvarande kunskap överlevnaden med 3–4 procentenheter.

Adjuvantbehandling minskar recidivrisken, samtidigt som överlevnaden ökar om än inte på ett kliniskt meningsfullt sätt i alla stadier och patientgrupper.

Det finns ingen enighet om hur många recidiv (dödsfall i sjukdomen) som skall förhindras för att uppväga de negativa effekterna av den adjuvanta behandlingen. Studier, främst vid bröstcancer, har visat att en stor andel av patienterna anser att om 3–5 recidiv/cancerdödsfall per 100 behandlade individer förhindras är detta tillräckligt för att bejaka behandling. En del patienter önskar behandling trots att vinsten är ännu lägre. Studierna visar också att trots adekvat information övervärderar patienterna vinsten. Det är därför viktigt att patienterna får en adekvat information om för– och nackdelar med eventuell tilläggsbehandling så att de själva kan vara delaktiga i den avvägning som måste göras. Ibland är beslutet enkelt (stor risk för återfall och död, bevisad vinst alternativt liten risk och osäkerhet om vinstens storlek) men i många fall är beslutet inte alls självklart.

De rekommendationer som tidigare funnits vid kolorektal cancer har angivit att en vinst som uppgår till 5 % eller mer är tillräcklig för att överväga adjuvant fluoropyrimidinbehandling. För att på motsvarande sätt överväga tillägg av oxaliplatin ansågs att ytterligare minst 5 recidiv på 100 behandlade förhindras (motsvarar minst 3–4 förtida dödsfall). Inom andra tumörgrupper används lägre riktvärden. Internationella rekommendationer (ASCO, NCCN, ESMO m.fl.) anger inga riktvärden men vinster mindre än 5 % är tillräckliga för behandling.

I Socialstyrelsens riktlinjearbete har prioritetsgruppen i allmänhet gett adjuvantbehandling vid bröst–, kolorektal– och prostatacancer prioritet 3 på en 10–gradig skala, dvs. mycket hög prioritet (kirurgi för primär kolorektal cancer har prioritet 2). Vid koloncancer stadium II med riskfaktorer och i stadium III är prioriteten 3. Oxaliplatintillägget vid högrisk stadium II och stadium III har prioritet 5 respektive 3. Fluoropyrimidinbehandling vid stadium II utan eller med begränsat med riskfaktorer med 15–20 % risk för recidiv har fått prioritet 6. Antalet förhindrade recidiv eller förtida dödsfall är då beräknade till 2–4/100.

Det finns anledning ompröva tidigare ställningstaganden och resonemang om patient med kolorektalcancer skall remitteras till onkolog för diskussion om adjuvant behandling. Å ena sidan är den stadiespecifika recidivrisken lägre än vad som tidigare beskrivits. Å andra sidan kan förhållandevis mindre vinster anses meningsfulla (högt prioriterade) och därmed tillhöra rutinsjukvården. 

Koloncancer

Behandling med 5–FU/kalciumfolinat minskar den relativa risken för recidiv i stadium III med 30–40 % (hög evidensgrad). Den perorala 5–FU beredningen capecitabin är ett minst likvärdigt alternativ till 5FU/kalciumfolinat (hög evidensgrad). Om oxaliplatin ges i tillägg till 5FU/kalciumfolinat eller capecitabin minskar den relativa risken för recidiv (DFS ökar) med (ytterligare) 19 % (18–20 %)(hög evidensgrad).

Det är fortfarande inte helt klart om de relativa vinsterna är lika stora i stadium II som i stadium III. Sammantaget visar studierna i stadium II (alla patienter har inte haft riskkriterier) att 5FU/kalciumfolinat under 6 månader minskar recidivrisken med cirka 20 % och ytterligare 18 % med oxaliplatintillägget (hög evidensgrad).

Den relativa effekten på DFS vid olika stadier av koloncancer enligt Socialstyrelsens riktlinjer och enligt Adjuvant! Online framgår av tabell A2. Som synes finns det skillnader i hur litteraturen tolkats. Det finns en Cochrane–analys av Figueredo et al från 2008 vid stadium II, men i övrigt finns endast sammanställningar gjorda av vissa randomiserade studier vilka gjorts tillgängliga i ACCENT databasen, vilken nu omfattar ett 20–tal studier med drygt 20 000 patienter. Av dessa hade 9 en obehandlad kontrollgrupp med totalt 4 922 patienter. Flera viktiga studier som exempelvis QUASAR och en del andra europeiska studier ingick inte i ACCENT databasen. I Cochrane–analysen ingår 18 studier med 8 642 patienter där systemisk behandling gavs. En del av dessa behandlingar var med äldre regimer som inte är relevanta för dagens sjukvård. 

Tabell A2. Relativ vinst av adjuvant cytostatika vid koloncancer

Stadium

Risk recidiv

 

Adjuvant Online

Socialstyrelsens riktlinjer

 

 

 

FU

FU+oxa2)

FU

FU+oxa2)

II

 

död

18 %)

24 (18–28) %

 

 

recidiv

20 %

36 (31–42) %

Låg 4)

<15 %

död

 

 

 

 

recidiv

 

 

Mellan

20 %

död

 

 

13 %

 

 

recidiv

 

 

18 %

Hög

30 %

död

 

 

20 %

30 %

 

 

recidiv

 

 

27 %

40 %

III

 

död

38 %

48 %

26 %

37 %

 

 

recidiv

43 %

59 %

39 %

53 %

    1. Avser patienter med biologisk ålder <76 år (70 år för oxaliplatin, se nedan), ingen väsentlig co–morbiditet, behandlingsstart inom 8 veckor.
    2. Avser patienter under 70 år. För patienter över 70 år ses ingen påverkan på total överlevnad (HR drygt 1) och möjligen en obetydlig (HR 0.93 resp. 1.0) påverkan på recidivrisk i de två randomiserade studierna.
    3. Adjuvant Online anger samma riskreduktion för alla stadium II–patienter men medger också att siffrorna är osäkra och kan vara högre i undergrupper.
    4. Socialstyrelsen har beräknat vinsten i stadium II i tre grupper. En lågriskgrupp (pT3N0 utan eller med högst 1 riskfaktor, ej perforation eller CEA >25), en mellanriskgrupp (pT3N0 med 2 riskfaktorer och pT4N0 med högst en annan riskfaktor, ej perforation eller CEA >25), en högriskgrupp (pT3N0 med 3 eller fler riskfaktorer, pT4N0 med 2 eller fler riskfaktorer). 

Det antal patienter av 100 behandlade som har nytta av adjuvant cytostatika i form av förhindrat recidiv med 5FU/kalciumfolinat eller capecitabin med eller utan oxaliplatin framgår av tabell A3, beräknat på basen av ovanstående riskreduktioner. Risken för recidiv minskas med en fluoropyrimidin enbart med 20–25 % om absolutrisken är låg (som i stadium II i studierna) och med 30–40 % om risken är högre (som i stadium III). Oxaliplatin minskar hos individer under 70 år risken med ytterligare 18–20 % i stadium II och 20–22 % i stadium III.

Siffrorna i tabellen kan ge intryck av att man vet relativt exakt hur många patienter per 100 behandlade som undviker ett recidiv. Siffrorna för ett enskilt stadium är dock mycket osäkra då de dels bygger på subgruppsanalyser av de randomiserade studierna/metaanalyser av dessa och dels på antagandet att recidivrisken med aktuell stadieindelning, kirurgi och undersökning av operationspreparatet minskat jämfört med förhållandet i studierna.

Tabell A3. Antal patienter av 100 behandlade som har nytta av adjuvant cytostatikabehandling

Absolut recidivrisk

Stadium (exempel)

Absolut vinst (%–enheter)

 

Elektiv operation

5FU/LV alt. capecitabin

Tilläggsvinst av oxaliplatin

 

 

Enbart

+oxaliplatin

 

10 %

T3N0, 12+ lgll, 0 riskfaktorer

2?

2?

 

15 %

T3N0, 12+ lgll, enstaka riskfaktorer

3

3–5?

+ 1–2?

20 %

T3N0, flera riskfaktorer

4–5

5–8

+ 2–3

25 %

T4N0, ingen riskfaktor

5–6

8–10

+ 3–4

30 %

T4N0, enstaka riskfaktorer

6–9

9–13

+ 3–5

35 %

T3N1, 12+ lgll, ingen riskfaktor

9–12

14–17

+ 4–6

40 %

T3N1, enstaka riskfaktorer

12–15

17–21

+ 5–7

50 %

T4N1, enstaka riskfaktorer

15–18

20–25

+ 6–7

60 %

TN2, 0/enstaka riskfaktorer

18–22

24–30

+ 6–8

70 %

TN2, flera riskfaktorer

20–24

25–35?

+ 7–10?

I tabellen avser lgll det antal lymfkörtlar som patologen undersökt. För oxaliplatin–tillägget är effekten endast relevant för de under 70 år. Flertalet (75–90 %) patienter som får recidiv avlider i sjukdomen. Data är extraherade från litteraturen av studier där adekvat behandling givits under 6 månader. Även andra faktorer utöver T–stadium och N–stadium är antalet undersökta lymfkörtlar, akut kirurgi, nerv– eller kärlinväxt, låg differentieringsgrad, preoperativt CEA men konsensus om dessas betydelse saknas.

Se också tabell A1 för den relativa betydelsen av dessa faktorer och tabell A2 för de riskreduktioner som använts. Med ? avses att det helt saknas kliniska studier med många patienter i dessa riskgrupper varvid angivna siffror har extrapolerats från studier med högre respektive lägre risker för recidiv.

Prognosen påverkas av MSI (mikrosatellitinstabilitet) status där MSI–H innebär bättre prognos (måttlig evidensgrad). Studier har även visat att tumörer med MSI–H svarar sämre på 5–FU baserad kemoterapi men evidensen för det prediktiva värdet är svagt och bör i nuläget inte påverka behandlingsbeslutet.

Stadium II tumörer testas förslagsvis om adjuvantbehandling övervägs givet patientens ålder/komorbiditet. Utfallet av MSI testet föreslås vägleda terapibeslutet enligt nedan:

  • Stadium II, inte högrisk/MSI–H: aldrig adjuvans.
  • Stadium II, inte högrisk/MSI–L, MSS: adjuvans kan övervägas, men vinsten är liten.
  • Stadium II, högrisk/MSI–H: svårbedömt, individualisering.
  • Stadium II, högrisk/MSI–L, MSS: adjuvans normalt indicerad. 

Studierna har visat att en kombination av 5–FU/kalciumfolinat/oxaliplatin, jämfört med fluoropyrimidin enbart, ger en signifikant ökad DFS i stadium II med högriskkriterier och III hos patienter <70 år men inte hos patienter ≥70 år, vilket gör att man normalt sett inte ska ge kombinationsbehandling till patienter över 70 år (hög evidensgrad).

En viktig faktor är tidpunkten för start av adjuvant behandling. Start av behandling senare än 8 veckor efter operation ger måttligt ökad risk för förtida död efter 4–5 års uppföljning jämfört med start tidigare än 8 veckor efter kirurgi. Om starten försenas till mer än 12 veckor ses ökad risk för recidiv också efter 5 års uppföljning. Den adjuvanta behandlingen bör således starta inom 8 veckor efter kirurgi för att kunna ha en rimligt god effekt på recidivrisken (låg evidensgrad för tid till start).

Studier har visat att 6 månaders adjuvantbehandling är lika effektivt som 12 månaders behandling (hög evidensgrad). Vissa data antyder att 3 månaders behandling kan vara lika bra men stödet för kortare behandlingstid än 6 månader är otillräckligt för rutinsjukvård. I en nyligen avslutad studie (SCOT) jämfördes 3 och 6 månaders behandling med en oxaliplatininnehållande behandling (FOLFOX eller XELOX). I studien inkluderades 5 500 patienter. Flera andra liknande studier pågår (IDEA–projektet) men några effektdata finns ännu inte varför rekommenderad behandlingstid tills vidare är 6 månader.

Om tumörperforation föreligger är risken för recidiv mycket hög vilket motiverar adjuvant behandling. Risken för recidiv intraperitonealt är också hög vilket kan motivera second–look kirurgi med resektion av eventuella intraperitoneala metastaser och HIPEC (se kap11.2 Kirurgi vid lokalt avancerad sjukdom utan fjärrspridning) (mycket låg evidensgrad).

Tillägget av irinotekan till en fluoropyrimidin ger sämre effekt än tillägget av oxaliplatin vid adjuvant behandling och skall därför inte användas rutinmässigt (hög evidensgrad).

Antikropparna bevacizumab och cetuximab med 5–FU/kalciumfolinat och oxaliplatin ger ingen tilläggseffekt med avseende på risk för recidiv och skall därför inte heller ges (hög evidensgrad). 

Rektalcancer

Evidensen fö1r positiva effekter av adjuvant cytostatika är svagare än den vid koloncancer. Anledningar till detta kan vara att rektalcancer är mindre vanligt än koloncancer, den lokoregionala behandlingen har genomgått kraftiga förändringar under de senaste årtiondena och majoriteten studier som gjorts har antingen omfattat enbart koloncancer eller blandat kolon och rektalcancer. Från att lokalrecidiv tidigare var lika vanliga som fjärrecidiv har de förstnämnda kraftigt minskat och majoriteten recidiv vid rektalcancer är nu fjärrmetastaser. Om preoperativ strålning eller strålning med cytostatika ges och kirurgin fördröjs med minst 4–6 veckor påverkas tumörstadiet vilket kan förändra indikationen för att ge adjuvant cytostatika.

En Cochraneanalys av Petersen et al från 2012 dominerad av äldre studier där man enbart opererat finner att det föreligger en förbättring av sjukdomsfri överlevnad (HR cirka 0,75, d.v.s. ungefär som vid stadium II koloncancer) och en överlevnads–vinst HR cirka 0,83). En systematisk översikt av Bujko et al från 2010 där samtliga studier ingick fann dock inget stöd i litteraturen för positiva effekter av adjuvant cytostatika om preoperativ strålning eller kemoradioterapi getts.

I en uppdatering av denna meta–analys (Bujko et al, EJSO 2015) med inklusion av två nya studier, CHRONICLE och PROCTOR/SCRIPT och med längre uppföljning av två tidigare rapporterade studier ses fortfarande ingen signifikant överlevnadsvinst. Om analysen begränsas till de 3 studier där randomisering skedde efter operationen, vilket metodologiskt är mest adekvat, ses en signifikant förbättring av DFS (HR 0,79; 0,62–1,00, p=0,047) men inte av totalöverlevnaden (HR 0,87, p=0,39). I en meta–analys av individuella patientdata från fyra av dessa studier med 1196 patienter publicerad i mars 2015 (Breugom et al, Lancet Oncol 2015) ses ingen statistiskt signifikant vinst i vare sig total överlevnad eller DFS hos patienter som preoperativt fått strålning eller kemoradioterapi. Däremot sågs färre recidiv och fjärrmetastaser hos de med höga tumörer (10–15 cm) efter adjuvant cytostatika (DFS HR 0,59 (0,40–0,85) respektive HR 0,61 (0,40–0,94).

I PROCTOR/SCRIPT–studien, i vilken några svenska centra deltog, randomiserades patienter med rektalcancer opererad med TME och som fått preoperativt 5 x 5 Gy eller, under slutet av inklusionstiden, kemoradioterapi, till observation eller postoperativt 5–FU/leukovorin eller capecitabin. Studien inkluderade totalt 470/840 planerade patienter och visar ingen statistisk signifikant minskning av DFS, HR 0,80 (0,60–1,09) eller av överlevnaden, HR 0,93 (0,62–1,39) men har inte power tillräckligt för att kunna påvisa en sådan måttlig riskreduktion. Resultaten pekar i samma riktning som annan information att det möjligen finns en liten överlevnadsvinst (HR cirka 0,90) och en likaledes liten vinst i DFS (0,80–0,85). Meta–analyser av samtliga studier inklusive PROCTOR/SCRIPT–studien antyder också detta. Retrospektiva analyser av denna och andra studier har funnit att vinsten kan vara högre (numeriskt lägre HR) vid tumörer i övre delen av rektum än i nedre delen.

En retrospektiv analys av EORTC–studien rapporterade att patienter som har ett lågt pT–stadium indikerande down–staging har god prognos men också förefaller ha nytta av adjuvant behandling medan de med ett högre pT–stadium (T3–T4) har sämre prognos och inte förefaller ha någon nytta av adjuvant behandling. Det finns många felkällor med analysen. I en uppdatering av studien av Bosset et al, 2014 redovisas ingen signifikant vinst av adjuvant cytostatikabehandling. Patienter som når pCR på kemoradioterapi har en god prognos och sannolikt inget behov av adjuvant behandling.

Med denna begränsade evidens är det inte lätt att komma med rekommendationer. Uppfattningarna i litteraturen om värdet av adjuvant behandling vid rektalcancer varierar också från att sådan ska ges på samma sätt som vid kolon–cancer till att värdet inte är bevisat i kliniska studier där kirurgin varit adekvat och preoperativ (kemo)radioterapi getts enligt rekommendationer. Socialstyrelsen har gett adjuvant fluoropyrimidinbaserad behandling vid rektalcancer prioritet 5 och oxaliplatin–tillägget prioritet 6, dvs. en nivå lägre än vid koloncancer med hänsyn till sämre vetenskaplig dokumentation (som bedömts som måttlig–hög utom med tillägg av oxaliplatin där ett konsensusförfarande använts). 

Biverkningar av adjuvant cytostatika

Monoterapi med 5FU/kalciumfolinat eller capecitabin under 6 månader ger relativt begränsade biverkningar och har få eller inga sena komplikationer (hög evidensgrad). Som med all cytostatika föreligger det stor interindividuell variation. Vissa individer är särskilt känsliga för fluoropyrimidiner, vilket sannolikt är kopplat till en relativ brist på enzymet dihydropyrimidindehydrogenas (DPD). Någon enkel metod för att rutinmässigt testa för DPD–brist finns inte även om analyser för vissa polymorfier har gjorts. Allvarliga biverkningar är också mycket ovanliga även om hjärtproblem uppkommer hos en mindre andel av patienterna. Tillägget av oxaliplatin medför risk för neurotoxicitet, vilken kan bli bestående (hög evidensgrad). I adjuvantstudierna rapporteras grad 3 perifer sensorisk neuropati hos 8 % till 14 % och grad 1/2/3 kvarstod hos 12–24 %/3 %/1 % i upp till fyra år efter behandling. I en holländsk studie rapporterade oxaliplatin–behandlade patienter betydligt oftare perifera sensoriska neuropatibesvär mellan 2 och 11 år efter behandlingen jämfört med de som inte fått oxaliplatin. Neuropatibesvären påverkade också livskvaliteten. Det finns data som talar för högre risk för neurotoxicitet hos personer över 70 år. Någon bedömning av frekvensen sena neuropatier finns inte i Sverige, men klinisk erfarenhet säger att andelen är högre än i studierna, vilka huvudsakligen inkluderat patienter från mer sydligt belägna länder. Därför bör tillägget av oxaliplatin diskuteras individuellt med varje patient och beslut om sådan behandling tas först då vinsten tydligt vägts mot risken med densamma. För patienter under 70 år med hög risk för recidiv innebär dock oxaliplatin–tillägget en klart ökad chans för ökad sjukdomsfri överlevnad och utgör mot denna bakgrund referensbehandling för många patienter. Om oxaliplatin–innehållande adjuvant behandling ges är det viktigt att särskilt under den andra hälften av planerad behandlingsperiod ge akt på neuropati som består mellan behandlingscyklerna. I denna situation bör oxaliplatindelen reduceras eller uteslutas och kvarvarande adjuvant behandling fortsätta med enbart 5–FU för att inte riskera funktionsnedsättande och långvarig neuropati.

Rekommendationer

Adjuvant cytostatika vid koloncancer

Patientinformation

Samtliga patienter som bedöms tolerera adjuvant behandling skall informeras om den aktuella kunskapen för att själva kunna vara med i beslutet om huruvida cytostatika skall ges eller inte. Se dock ovan avseende åldersgräns för oxaliplatin–tillägg.

Bedömning av recidivrisk

Diskutera i termer av T, N, antalet lymfkörtlar som undersökts och som är positiva, kärl/nervinväxt, akut eller elektiv kirurgi, differentieringsgrad. Presentera risker och riskreduktion i absoluta snarare än relativa procentenheter då adjuvantbehandlingen diskuteras med patienten.

Låg risk

<10–20 % risk för recidiv, huvudsakligen stadium II (pT3N0) med högst en eller två riskfaktorer: adjuvant behandling rekommenderas i allmänhet inte.

Medelhög risk

20–30 % risk för recidiv, många stadium II med 1 (T4) eller några riskfaktorer, enstaka stadium III utan riskfaktorer: fluoropyrimidin–baserad (5–FU–calciumfolinat eller capecitabin) adjuvantbehandling rekommenderas i första hand.

Hög risk

30–40 % risk för recidiv, enstaka stadium II med flera riskfaktorer, stadium III standardrisk: adjuvant behandling med fluoropyrimidin enbart eller med oxaliplatin rekommenderas.

Mycket hög risk

40–50+% risk för recidiv: fluoropyrimidin med oxaliplatin rekommenderas i allmänhet, således även till patienter med ökad risk för biverkningar om de bedöms klara av behandlingen. Patienter äldre än 70 år bör komma ifråga för oxaliplatin–tillägget endast om de är biologiskt yngre än 70 år.

Adjuvant cytostatika vid rektalcancer

  • Om patient med rektalcancer stadium II och högriskkriterier (samma som vid koloncancer) och stadium III opererats utan preoperativ strålbehandling rekommenderas adjuvantbehandling. Detta torde i första hand röra sig om tumörer i övre delen av rektum ovan peritoneala omslagsranden. Om risken för lokalt recidiv inte bedöms särskilt stor rekommenderas adjuvant 5FU/kalciumfolinat eller capecitabin enbart eller en kombination med oxaliplatin beroende på risk för recidiv (måttlig evidensgrad). Är risken för lokalrecidiv inte försumbar bör kemoradioterapi ges (se avsnittet om strålterapi vid rektalcancer). Några absoluta gränser för när det ena eller andra lämpligen ges kan inte anges (låg evidensgrad). Hög risk för lokalrecidiv hos patient med hög rektaltumör som inte strålbehandlats preoperativt skall egentligen inte förekomma och rutinerna måste granskas vid berört center.
  • Om patient med stadium II med flera högriskkriterier och stadium III preoperativt fått 5 x 5 Gy och kirurgin genomförts direkt kan också adjuvant behandling övervägas, även om osäkerheten är större (låg evidensgrad).
  • Om patienten preoperativt fått 5 x 5 Gy med väntan och har patologiskt stadium II med flera riskfaktorer eller stadium III är osäkerheten om eventuell vinst av adjuvant cytostatika mycket stor då det inte finns några kliniska studier genomförda (mycket låg evidens). Finns riskfaktorer vid PAD är risken för recidiv i sig statistiskt tillräckligt hög för att motivera adjuvantbehandling men om denna minskar risken saknas kunskap om. Hade tumören på MR före strålbehandlingen riskfaktorer för recidiv och "down–staging" uppnåddes (stadium I–II utan riskfaktorer) är osäkerheten också hög och adjuvantbehandling bör normalt sett inte ges. Om pCR (ypT0N0) nås är prognosen sannolikt så god att adjuvantbehandling inte är motiverad. 5 x 5 Gy med väntan bör normalt sett inte förekomma hos patienter som är kandidater till postoperativ adjuvantbehandling, varför det inte är förvånande att dokumentation och erfarenhet saknas och frågan om adjuvantbehandling för dessa patienter ska egentligen inte förekomma.
  • Om patienten behandlats med preoperativ kemoradioterapi, nästan alltid på grund av en lokalt avancerad tumör, föreligger, trots studier rapporterade under 2014 och 2015 och sammanställningar av dessa, osäkerhet om värdet av fortsatt adjuvant cytostatika och sådan rekommenderas därför inte (mycket låg evidensgrad). De moderna studierna har inte kunna visa någon säker positiv effekt av vare sig 5FU/leukovorin/capecitabin–behandling eller med en oxaliplatin–kombination, men samtliga studier lider av metodologiska brister.

Precis som vid koloncancer bör adjuvantbehandling starta inom 8 veckor efter kirurgin och patienterna adekvat informeras om kunskapsläget, vilket ofta är bristfälligt.

Grundprinciper: adjuvant kemoterapi vid rektalcancer

  • Ingen preoperativ strålbehandling: adjuvantbehandling som vid koloncancer (måttlig evidensgrad).
  • Kort strålbehandling, direkt kirurgi: adjuvantbehandling som vid koloncancer (låg evidensgrad).
  • Kort strålbehandling med fördröjd kirurgi: ingen adjuvantbehandling (mycket låg evidensgrad)
  • Preoperativ kemoradioterapi: ingen adjuvantbehandling (mycket låg evidensgrad).

 

Referenser

Andre T, Boni C, Navarro M, Tabernero J, Hickish T, Topham C, et al. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial. J Clin Oncol. 2009;27:3109–16.

Biagi JJ, Raphael MJ, Mackillop WJ, Kong W, King WD, Booth CM. Association between time to initiation of adjuvant chemotherapy and survival in colorectal cancer: a systematic review and meta–analysis. JAMA. 2011;305:2335–42.

Bosset JF, Calais G, Mineur L, Maingon P, Stojanovic–Rundic S, Bensadoun RJ, et al. Fluorouracil–based adjuvant chemotherapy after preoperative chemoradiotherapy in rectal cancer: long–term results of the EORTC 22921 randomised study. Lancet Oncol. 2014;15:184–90.

Breugom AJ, van Gijn W, Muller EW, Berglund A, van den Broek CB, Fokstuen T, et al. Adjuvant chemotherapy for rectal cancer patients treated with preoperative (chemo)radiotherapy and total mesorectal excision: a Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG) randomised phase III trial. Ann Oncol. 2014 Dec 5. DOI10.1093/annonc/mdu560.

Bujko K, Glynne–Jones R, Bujko M. Does adjuvant fluoropyrimidine–based chemotherapy provide a benefit for patients with resected rectal cancer who have already received neoadjuvant radiochemotherapy? A systematic review of randomised trials. Ann Oncol. 2010;21:1743–50.

Böckelman C, Engelmann BE, Kaprio T, Hansen TF, Glimelius B. Risk of recurrence in patients with colon cancer stage II and III: A systematic review and meta–analysis of recent literature. Acta Oncol. 2015:5–16.

Collette L, Bosset JF, den Dulk M, Nguyen F, Mineur L, Maingon P, et al. Patients with curative resection of cT3–4 rectal cancer after preoperative radiotherapy or radiochemotherapy: does anybody benefit from adjuvant fluorouracil–based chemotherapy? . J Clin Oncol. 2007;25:4379–86.

Czaykowski PM, Gill S, Kennecke HF, Gordon VL, Turner D. Adjuvant chemotherapy for stage III colon cancer: does timing matter? Dis Colon Rectum. 2011;54:1082–9.

Des Guetz G, Nicolas P, Perret GY, Morere JF, Uzzan B. Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival? A meta–analysis. Eur J Cancer. 2010;46:1049–55.

Figueredo A, Coombes ME, Mukherjee S. Adjuvant therapy for completely resected stage II colon cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2008;Issue 3:CD005390.

Gill S, Loprinzi CL, Sargent DJ, Thome SD, Alberts SR, Haller DG, et al. Pooled analysis of fluorouracil–based adjuvant therapy for stage II and III colon cancer: Who benefits and by how much? J Clin Oncol. 2004;22:1797–806.

Gray R, Barnwell J, McConkey C, Hills RK, Williams NS, Kerr DJ. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study. Lancet. 2007;370:2020–9.

Haller DG, Tabernero J, Maroun J, de Braud F, Price T, Van Cutsem E, et al. Capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil and folinic acid as adjuvant therapy for stage III colon cancer. J Clin Oncol. 2011;29:1465–71.

Hutchins G, Southward K, Handley K, Magill L, Beaumont C, Stahlschmidt J, et al. Value of mismatch repair, KRAS, and BRAF mutations in predicting recurrence and benefits from chemotherapy in colorectal cancer. J Clin Oncol. 2011;29:1261–70.

Jonker DJ, Spithoff K, Maroun J. Adjuvant systemic chemotherapy for Stage II and III colon cancer after complete resection: an updated practice guideline. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2011;23:314–22.

Kuebler JP, Wieand HS, O'Connell MJ, Smith RE, Colangelo LH, Yothers G, et al. Oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III colon cancer: results from NSABP C–07. J Clin Oncol. 2007;25:2198–204.

Martin ST, Heneghan HM, Winter DC. Systematic review and meta–analysis of outcomes following pathological complete response to neoadjuvant chemoradiotherapy for rectal cancer. Br J Surg. 2012;99:918–28.

Merkel S, Wein A, Gunther K, Papadopoulos T, Hohenberger W, Hermanek P. High–risk groups of patients with Stage II colon carcinoma. Cancer. 2001;92:1435–43.

Mols F, Beijers T, Lemmens V, van den Hurk CJ, Vreugdenhil G, van de Poll–Franse LV. Chemotherapy–induced neuropathy and its association with quality of life among 2– to 11–year colorectal cancer survivors: results from the population–based PROFILES registry. J Clin Oncol. 2013;31:2699–707.

O'Connor ES, Greenblatt DY, LoConte NK, Gangnon RE, Liou JI, Heise CP, Smith MA. Adjuvant chemotherapy for stage II colon cancer with poor prognostic features. J Clin Oncol. 2011;29:3381–8.

Petersen SH, Harling H, Kirkeby LT, Wille–Jorgensen P, Mocellin S. Postoperative adjuvant chemotherapy in rectal cancer operated for cure. Cochrane Database Syst Rev. 2012;3:CD004078.

Ribic CM, Sargent DJ, Moore MJ, Thibodeau SN, French AJ, Goldberg RM, et al. Tumor microsatellite–instability status as a predictor of benefit from fluorouracil–based adjuvant chemotherapy for colon cancer. N Engl J Med. 2003;349:247–57.

Roth AD, Delorenzi M, Tejpar S, Yan P, Klingbiel D, Fiocca R, et al. Integrated analysis of molecular and clinical prognostic factors in stage II/III colon cancer. J Natl Cancer Inst. 2012;104:1635–46.

Sainato A, Cernusco Luna Nunzia V, Valentini V, De Paoli A, Maurizi ER, Lupattelli M, et al. No benefit of adjuvant Fluorouracil Leucovorin chemotherapy after neoadjuvant chemoradiotherapy in locally advanced cancer of the rectum (LARC): Long term results of a randomized trial (I–CNR–RT). Radiother Oncol. 2014;113:223–9.

Sargent D, Sobrero A, Grothey A, O'Connell MJ, Buyse M, Andre T, et al. Evidence for cure by adjuvant therapy in colon cancer: observations based on individual patient data from 20,898 patients on 18 randomized trials. J Clin Oncol. 2009;27:872–7.

Schmoll HJ, Van Cutsem E, Stein A, Valentini V, Glimelius B, Haustermans K, et al. ESMO Consensus Guidelines for management of patients with colon and rectal cancer. A personalized approach to clinical decision making. Ann Oncol. 2012;23:2479–516.

Tournigand C, Andre T, Bonnetain F, Chibaudel B, Lledo G, Hickish T, et al. Adjuvant therapy with fluorouracil and oxaliplatin in stage II and elderly patients (between ages 70 and 75 years) with colon cancer: subgroup analyses of the Multicenter International Study of Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer trial. J Clin Oncol. 2012;30:3353–60.

Twelves C, Wong A, Nowacki MP, Abt M, Burris H, 3rd, Carrato A, et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med. 2005;352:2696–704.

Yothers G, O'Connell MJ, Allegra CJ, Kuebler JP, Colangelo LH, Petrelli NJ, Wolmark N. Oxaliplatin as adjuvant therapy for colon cancer: updated results of NSABP C–07 trial, including survival and subset analyses. J Clin Oncol. 2011;29:3768–74.

9.9 Antitumoral läkemedelsbehandling vid metastaserad kolorektalcancer (mCRC)

  • Antitumoral läkemedelsbehandling vid metastaserad kolorektalcancer bör alltid övervägas.
  • Medianöverlevnaden har för patienter i kliniska studier förlängts från ett halvt år till över två år sedan 1980–talets slut.
  • Möjliga behandlingsalternativ för patient med metastaserad kolorektal cancer ska diskuteras vid MDK.
  • Deltagande i kliniska studier rekommenderas.

Förlängd överlevnad, förbättrad livskvalitet, chans till bot

Medicinsk behandling med cytostatika, och under senare år också antikroppar, har under senaste 15–20 åren markant förbättrats. Den vetenskapliga evidensen för effekterna är hög. Detta har förlängt patienternas återstående livslängd och ökat livskvalitet men också ökat kostnader och resursåtgång. Medianöverlevnaden för patienter som inkluderats i kliniska studier, d v s är i gott allmäntillstånd och utan komorbiditet som kontraindicerar behandling, har sedan 1980–talets slut förlängts från ett halvt år till över två år. Resultaten från studierna visar entydigt att cytostatika bör övervägas i alla fall av metastaserad kolorektalcancer om inte patienten är alltför påverkad av tumörsjukdomen (Karnofsky performance status <60).

I kombination med metastaskirurgi eller ablativ behandling kan också långtidsöverlevnad utan recidiv, liktydigt med bot uppnås hos enstaka patienter.

Överlevnaden för samtliga patienter med mCRC har förbättrats i Sverige, om än inte lika dramatiskt som i de stora randomiserade studierna. Oberoende av ålder har medianöverlevnaden förlängts från cirka 5 månader under 1980–talet till 10–11 månader under 2000–talets andra hälft. Överlevnaden hos yngre individer har förbättrats i större utsträckning och för de under 60 år är medianöverlevnaden 16 månader under senaste tidsperioden. Även hos de allra äldsta, över 80 år, har medianöverlevnaden blivit längre eller från median 2 till 6 månader. Treårsöverlevnaden har för alla åldrar ökat från 7 % till 21 % och 5-årsöverlevnaden från 4 till 9 %. Det är inte enbart bättre och mer flitigt använda läkemedel som bidragit till överlevnadsförlängningen utan även bättre allmän vård och tidigarelagd upptäckt av metastatisk sjukdom. 

Mål med läkemedelsbehandlingen

Man skiljer på 4 olika kliniska situationer där handläggningen skiljer sig åt:

    1. Neo–adjuvant behandling
    2. Konverteringsbehandling
    3. Palliativ behandling med behov av (snabb) tumörremission
    4. Palliativ behandling där behov av snabb tumörremission inte föreligger eller där aggressiv läkemedelsbehandling med hänsyn till biverkningar inte bör ges
  • Ad 1: Samtliga metastaslesioner är tekniskt möjliga att operera bort radikalt. Syftet med att påbörja behandlingen före kirurgin är att minska risken för recidiv genom att mer effektivt döda subklinisk sjukdom än då behandlingen ges adjuvant efter operationen. En randomiserad studie, EPOC–studien vid resektabel levermetastasering har visat att den sjukdomsfria överlevnaden efter 3 år signifikant förbättras av perioperativ kemoterapi med FOLFOX. Någon signifikant påverkan av totalöverlevnaden sågs inte (se vidare avsnittet om levermetastasbehandling).
  • Ad 2: Hos dessa patienter föreligger en begränsad metastasering som inte primärt är resektabel men som potentiellt kan reseceras om tumörregress uppnås (down–sizing, konvertering). Syftet med behandlingen är att åstadkomma så god tumörregress att metastaskirurgi möjliggörs samtidigt som subklinisk sjukdom behandlas.
  • Ad 3: Detta är den vanligaste kliniska situationen där möjligheten till framtida metastaskirurgi inte finns p.g.a. tumörutbredning eller komorbiditet/hög ålder. Men då patienten har tumörrelaterade symtom eller andra tecken till progressiv sjukdom finns behov av att ge en behandling med god möjlighet till tumörregress. Behandlingen syftar till att minska tumörrelaterade symtom, alternativt förebygga uppkomsten av dessa, förlänga tiden till tumörprogress och öka totalöverlevnaden. En kombination av antitumorala läkemedel är här aktuell, precis som för Ad 1 och 2.
  • Ad 4: Kurativ potential föreligger inte. Då patienten ännu inte har fått påtagliga tumörrelaterade symtom eller andra tecken till progressiv sjukdom som just då kräver mer effektiv antitumoral behandling är en strategi syftande till att fördröja uppkomst av symtom eller sjukdomsprogress med begränsad behandling lämplig. Hos en del patienter kan man primärt expektera, hos andra starta med en fluoropyrimidin enbart medan kombinationsbehandling kan vara lämplig hos några. Två stora studier (CAIRO och FOCUS) har visat att överlevnaden inte blir sämre om man startar med singelbehandling i form av 5–FU primärt och först i 2:a linjen ger kombinationskemoterapi (5FU/calciumfolinat, alt capecitabin, och irinotecan eller oxaliplatin). Syftet är att patienten skall leva så länge som möjligt med så lite påverkan på livskvaliteten av behandling och tumörsjukdomen som möjligt.
  • Primär exspektans: En nordisk studie visade att effekten av cytostatika­behandlingen är bäst om den sätts in tidigt. Två senare randomiserade studier kunde emellertid inte visa någon överlevnads– eller livskvalitetsvinst av tidigt startad behandling. I de studierna kontrollerades patienten varje månad så att behandling kunde startas vid minsta tecken på tumörprogress. Om man initialt väljer att avvakta med behandlingsstart bör patienten stå under regelbunden och åtminstone initialt tät kontroll. Enstaka symtomfria (fysiskt och psykiskt) patienter med liten tumörbörda kan på detta sätt förbli utan behandling med god livskvalitet under en mer eller mindre lång tid. 

Utvärdering av behandlingseffekt, behandlingspaus, underhållsbehandling

Innan behandling startas måste det noga dokumenteras hur effekten skall utvärderas. Baseline imaging–undersökningen bör inte vara äldre än högst 4 veckor. Effekten utvärderas första gången efter cirka 2 månader. Svarar patienten på given behandling fortsätter man, men har patienten redan efter 2 månader eller vid senare utvärderingar tumörprogression avbryts behandlingen. Behandlingen kan också avbrytas efter 4–6 månaders behandling om patienten svarat med respons eller sjukdomsstabilisering och återinsättas vid progress (hög evidensgrad, åtminstone om en oxaliplatin–kombination gavs initialt). Det finns flera randomiserade studier och en metaanalys av dessa som visat att långtidsöverlevnaden inte påverkas negativt av behandlingspauser/minskad behandlingsintensitet. Lämpligt kontrollintervall för att upptäcka progress är 2 (– 3) månader. Flera aktuella studier har undersökt om underhållsbehandling med något mindre biverkningsbelastat läkemedel inte bara förlänger tid till första progress utan också påverkar tid till behandlingssvikt/totalöverlevnad. Efter initial kombinationsbehandling, främst med oxaliplatin, förefaller det som om underhållsbehandling med en fluoropyrimidin och bevacizumab påverkar tid till andra progress och möjligen totalöverlevnaden (måttlig respektive mycket låg evidensgrad), men då vinstens storlek ännu är begränsad och studierna hittills rapporterats enbart som abstrakt (bl.a. holländska CAIRO 3–studien och tyska AIO 0207), rekommenderas för närvarande inte underhållsbehandling.

Effekten av palliativ antitumoral läkemedelsbehandling kan ibland monitoreras med tumörmarkörer eller kliniskt genom palpation. Om patienten vid tumörregress kan bli föremål för senare kirurgi måste utvärdering och bedömning också ske vid multidisciplinär rond i samband med terapiutvärdering. 

Val av läkemedel

Avgörande för val av behandling är många faktorer, främst målet med behandlingen (ad 1–4 enligt ovan) men också tumörutbredning, tid från primärdiagnos, ev. tidigare adjuvant behandling, symtom, allmäntillstånd, samtidiga andra sjukdomar, resultat av blodprover som speglar de inre organens funktion och patientens egen inställning, t ex beredskap att acceptera vissa biverkningar.

Cytostatika

Idag finns 3 cytostatika, fluoropyrimidin (5-fluorouracil (5FU) eller capecitabine, irinotekan och oxaliplatin, med väletablerade effekter vid mCRC (hög evidensgrad). Dessa kan ges ensamt eller oftast i kombinationer. De ges oftast i flera linjer, d.v.s. man börjar med en kombination/enskilt medel och byter till annan kombination/läkemedel vid svikt på tidigare given behandling. Många patienter får 2 eller 3 linjers behandling.

Det spelar troligtvis ingen roll för överlevnaden i vilken ordning behandlingarna ges i (hög evidensgrad). Däremot kan detta påverka välbefinnandet på grund av olika biverkningar vilka skiljer sig påtagligt åt. Oxaliplatin ger en kumulativ neurotoxicitet vilken kan bli besvärande och bestående livet ut, vilket kan motivera att oxaliplatin ges först i andra linjen. Å andra sidan ger irinotekan oftare håravfall vilket för vissa patienter kan vara mycket besvärande, vilket kan motivera att oxaliplatin ges redan i första linjen. I USA ges oftast oxaliplatin i första linjen. I Sverige får var femte patient primärt enbart en fluoropyrimidin, var fjärde patient en kombination med irinotekan och varannan en oxaliplatinkombination.

En hörnpelare i behandlingen sedan decennier är 5FU vilket vid CRC ges modulerat med kalciumfolinat. Det kan ges som korttidsinjektion (bolus), infusion (ofta under 46–48 timmar) eller peroralt med vissa skillnader i biverkningar men inga större skillnader i effekt (hög evidensgrad). Det kan löna sig att byta till annan administrationsform i nästa linje (måttlig evidensgrad). 5FU-kalciumfolinat eller peroralt capecitabine kan ges ensamt men ger med antingen irinotecan eller oxaliplatin högre andel tumörremissioner (30–50 % mot 15–30 %) och längre tid till tumörprogress (median 7–9 månader mot 5–6 månader) (hög evidensgrad).

En förutsättning för att starta med singel fluoropyrimidin är att patienten inte har påtagliga symtom från cancern, utbredd tumörbörda, snabb progress vid imaging eller andra tecken till aggressiv sjukdom (t ex högt LPK, TPK, ALP) (ad 4).

Trippelkemoterapi, d v s FOLFOXIRI medför fler responser (cirka 10 % –enheter) och sannolikt längre överlevnad än dubbelkemoterapi (FOLFIRI) om den ges till patienter i mycket gott allmäntillstånd (hög evidensgrad) men bör inte användas i den palliativa situationen (ad 3) p.g.a. toxiciteten. Däremot kan det vara motiverat i konverteringssituationen (ad 2). Vinsten av trippelkemoterapi med FOLFOXIRI jämfört med FOLFIRI ses också om dessa cytostatikakombinationer kombineras med bevacizumab.

"Targeted drugs"

I tillägg till cytostatika finns fyra antikroppar, bevacizumab (Avastin®), aflibercept (Zaltrap®), ramucirumab (Cryamza®) som påverkar kärlnybildningen (angiogeneshämmare) och cetuximab (Erbitux®) eller panitumumab (Vectibix®) som hämmar epithelial growth factor receptorn (EGFR) och en multitarget tyrosinkinashämmare, regorafenib (Stivarga®). Dessa nya läkemedel har väldokumenterade effekter (hög evidensgrad) och flertalet av dem kan ha en plats i rutinsjukvården till selekterade patienter någon gång i sjukdomsförloppet trots att de har relativtbegränsade effekter och betingar ett högt pris.

Bevacizumab fungerar enbart tillsammans med cytostatika och ger en förlängning av tid till progress både i första och andra linjen. Studierna har hittills visat att den numeriskt längsta överlevnadsförlängningen (4–5 månader) har noterats tillsammans med irinotecan/5FU/kalciumfolinat (kombinationen IFL, används inte längre) och 5-FU/kalciumfolinat/capecitabin enbart. I kombination med oxaliplatin/5FU/kalciumfolinat alt capecitabin var förlängningen i tid till progression enbart 1,5 månader (statistiskt signifikant). Bevacizumab ger en viss förlängning (median cirka 1,5 månader) av tid till progress och död om det ges i andra linjen även efter det att patienten fått bevacizumab i första linjen och progredierat på denna (TML-studien). Aflibercept (VEGF-trap, Zaltrap®) och ramucirumab (Cryanza®) ger med cytostatika (FOLFIRI) motsvarande effekt som bevacizumab i andra linjen även om patienten i första linjen fått bevacizumab och dessa läkemedel kan ges efter övervägande till selekterade patienter.

Det är osäkert om bevacizumab ökar remissionsfrekvensen. Av den anledningen är det mer motiverat ge bevacizumab som palliativ behandling (ad 3+4) än som konverteringsbehandling (ad 2). Några möjligheter att förutsäga vilka patienter som svarar på bevacizumab-tillägget finns inte.

Regorafenib (Stivarga®) med anti–angiogeneseffekt har i två studier visats påverka överlevnaden i fjärde linjen efter svikt på samtliga etablerade läkemedel. Effekten är mycket begränsad (medianöverlevnaden förlängdes med 1,4 mån, tumörremission hos 1 % av patienterna i den pivotala studien) och regorafenib har för närvarande (mars 2015) inte någon plats i rutinsjukvården.

De två EGFR-hämmande behandlingarna cetuximab och panitumumab fungerar till skillnad från bevacizumab även utan samtidig cytostatika. I en oselekterad population ger de tumörremission hos cirka 10 % av patienterna. Senare studier har visat att de fungerar endast om tumören är RAS vildtyp (KRAS och NRAS i exon 2–4) (hög evidensgrad), där remission ses hos 20–30 % av patienterna. Tid till progress och död kan då i median förlängas med flera månader. Det är troligt att det krävs att tumören också är BRAF vildtyp och PIK3CA vildtyp med PTEN-förlust för att ha god antitumöreffekt. Mutationer i dessa gener är dock relativt ovanliga varför säkra evidens från kliniska studier är begränsade. Flera studier har visat att om tumören är BRAF–muterad är överlevnaden kortare än om BRAF är vildtyp oberoende av behandling.

Cetuximab (Erbitux®) är en chimär antikropp och panitumumab (Vectibix®) human. De två antikropparna har jämförts med varandra i en randomiserad studie i tredje linjen med likartad effekt. Panitumumab ger något färre överkänslighetsreaktioner (cirka 1 % mot 1–3 %).

Om cetuximab kombineras med irinotekan i tredje linjen trots att patienten tidigare behandlats med irinotekan och sviktat på behandlingen fördubblas sannolikheten för remission och överlevnadstiderna förlängs ytterligare (median cirka 2 månader). Kombinationen kan användas i rutinsjukvården.

Både cetuximab och panitumumab har kombinerats med olika cytostatikakombinationer i både första och andra linjen. I flertalet studier ökar remissionsfrekvens, tid till progress och överlevnad men resultaten tycks variera med val av cytostatika. Meta-analyser visar att tillägg av EGFR-antikropp ökar andelen objektiva remissioner med ca 10 % -enheter och förlänger tid till progress med cirka 2 månader och överlevnad med 1–2 månader (hög evidensgrad). Störst vinst har rapporterats med irinotekan/5FU-kombinationer men det är fullt möjligt att motsvarande vinst också kan nås med en oxaliplatin-kombination åtminstone om 5-FU ges som en 48-timmars infusion (FOLFOX-kombination).

Både cetuximab och panitumumab kan användas med i första hand en irinotekankombination (FOLFIRI) om tumören är RAS vildtyp i första (och andra) linjen (ad 3) men är mest angelägen i konverteringssituationen (ad 2).

I ett par randomiserade studier vilka rapporterats under 2014 (bl.a. FIRE-3 och CALGB-SWOG 80405) har kombinationscytostatika kombinerats med antingen bevacizumab eller en EGFR-hämmare. Med nuvarande kunskap är jämförelsen relevant endast hos patienter vars tumör är RAS-vildtyp (och BRAF-vildtyp). I denna grupp visar studierna att EGFR-hämmare leder till bättre behandlingsresultat (måttlig evidensgrad). Studiernas resultat är inte alldeles entydiga och analyserna för RAS har skett retrospektivt då den kunskapen inte fanns då studierna planerades och genomfördes.

Medianöverlevnad runt 30 månader har rapporterats hos individer med RAS–vildtyp behandlade med EGFR–hämmare. En lika lång medianöverlevnad sågs också i en randomiserad italiensk studie med FOLFOXIRI och bevacizumab oberoende av KRAS–mutationsstatus.

Beträffande detaljer i behandlingsresultaten och indikationer för användning hänvisas till Socialstyrelsens Riktlinjer (slutversionen publicerad april 2014) och det dokument som utarbetats av den gastrointestinala onkologiska föreningen (GOF eller SOF). Val av kombinationer i olika situationer anges översiktigt i tabell.

Möjliga förstahandsval av cytostatika i olika kliniska situationer

Mål med behandlingen

1:a linjen

2:a linjen

3:e linjen

4:e linjen

1 (neo–adjuvant)

FOLFOX

 

RAS wt

RAS mut

 

 

 

2 (konvertering)

FOLFIRI eller FOLFOX  + EGFR–ak

FOLFOXIRI eller FUoxa/FUiri

3 (”snabb” palliation)

FUoxa/FUiri ± beva/EGFR–ak

FUiri/FUoxa ± beva/aflibercept/ EGFR–ak

RAS wt
Iri+EGFR–ak/EGFR–ak enbart

 

4 (palliation)

FU ± beva

FUoxa/FUiri ± beva

FUiri/FUoxa

RAS wt
Iri+EGFR–ak/EGFR–ak enbart

Andra alternativ än de angivna är inte säkert sämre. Underhållsbehandling rekommenderas tills vidare inte.

FU=fluoropyrimidine (5FU–calciumfolinat eller capecitabin), oxa= oxaliplatin, iri= irinotekan, beva=bevacizumab, EGFR–ak=cetuximab eller panitumumab, wt=vildtyp, mut=muterad. Med ± beva/EGFR–ak avses att det finns studier som visat positiva effekter på progressionsfri– och totalöverlevnad, men att effekterna inte säkert är tillräckligt stora för rutinanvändning. Regorafenib har inte angivits i tabellen då det inte rekommenderas för rutinanvändning, men är registrerat för användning i sista linjen efter svikt på övriga behandlingar.

Cytostatikabehandlingen vid mCRC har under de senaste åren utvecklats på ett positivt sätt men också blivit mer komplicerad och med snabbt ändrade rekommendationer efterhand som nya studieresultat presenteras. Det finns därför skäl att ta direktkontakt med ”kolorektalcancerspecialister” vid universitetssjukhusens onkologiska kliniker för att diskutera optimal behandlingsstrategi om man inte själv känner sig helt uppdaterad inom terapiområdet. 

Allmänna riktlinjer för läkemedelsbehandling av mCRC

Patientinformation

Patienter skall informeras om det aktuella kunskapsläget, så att de själva kan vara med i beslutet om lämpliga åtgärder, vilka oftast är palliativa.

Läkemedel

Alla patienter med generaliserad sjukdom och som inte är för gamla (riktmärke biologisk ålder under 75 år men ingen absolut övre gräns finns), inte har för påverkat allmäntillstånd (Karnofsky <60, ECOG <2) eller för mycket komorbiditet bör informeras om och i tillämpliga fall erbjudas antitumorala läkemedel i kurativt eller palliativt syfte. Stor osäkerhet råder avseende många detaljer i hur dessa används på bästa sätt. Detta avser också kostnadseffektiviteten av behandlingarna. Ökad kunskap är önskvärd varför vårdprogramgruppen rekommenderar deltagande i kliniska studier. Området utvecklas snabbt efterhand som nya studiedata tillkommer, varför läsning av riktlinjedokument med tät uppdatering och/eller diskussion med specialinriktad onkolog rekommenderas.

Observera

Utvecklingen av nya diagnostiska och terapeutiska metoder har medfört att vissa patienter som tidigare inte var möjliga att behandla med kurativt syfte idag är det. Diskutera vid multidisciplinär rond.

 

Referenser

Adams RA, Meade AM, Seymour MT, et al. Intermittent versus continuous oxaliplatin and fluoropyrimidine combination chemotherapy for first–line treatment of advanced colorectal cancer: results of the randomised phase 3 MRC COIN trial. Lancet Oncol. 2011; 12: 642–53.

Bennouna J, Sastre J, Arnold D, et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14:29–37.

Berry SR, Cosby R, Asmis T, Chan K, Hammad N, Krzyzanowska MK, et al. Continuous versus intermittent chemotherapy strategies in metastatic colorectal cancer: a systematic review and meta–analysis. Ann Oncol. 2014 Jul 23, DOI 10.1093/annonc/mdu272.

Cunningham D, Pyrhönen S, James RD, et al. Randomised trial of irinotecan plus supportive care versus supportive care alone after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer. Lancet. 1998;352:1413–8.

Cunningham D, Lang I, Marcuello E, et al. Bevacizumab plus capecitabine versus capecitabine alone in elderly patients with previously untreated metastatic colorectal cancer (AVEX): an open–label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14:1077–85.

Douillard JY, Oliner KS, Siena S, et al. Panitumumab–FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med. 2013;369:1023–34.

Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first–line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet. 2000;355:1041–7.

Falcone A, Ricci S, Brunetti I, et al. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first–line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol. 2007; 25:1670–6.

Glimelius B, Cavalli Björkman N. Metastatic colorectal cancer: Current treatment and future options for improved survival. Medical approach––present status. Scand J Gastroenterol. 2012;47:296–314.

Heinemann V, von Weikersthal LF, Decker T, et al, FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first–line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE–3): a randomised, open–label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2014;15:1065–75.

Koopman M, Antonini NF, Douma J, et al. Sequential versus combination chemotherapy with capecitabine, irinotecan, and oxaliplatin in advanced colorectal cancer (CAIRO): a phase III randomised controlled trial. Lancet. 2007; 370: 135–42.

Loupakis F, Cremolini C, Masi G, Lonardi S, Zagonel V, Salvatore L, et al. Initial therapy with FOLFOXIRI and bevacizumab for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2014;371:1609–18.

Masi G, Vasile E, Loupakis F, et al. Randomized trial of two induction chemotherapy regimens in metastatic colorectal cancer: an updated analysis. J Natl Cancer Inst. 2011;103:21–30.

Nordic Gastrointestinal Tumour Adjuvant Therapy Group. Expectancy or primary chemotherapy in patients with advanced asymptomatic colorectal cancer: A randomized trial. J Clin Oncol. 1992;10:904–11.

Peeters M, Price TJ, Cervantes A, et al. Final results from a randomized phase 3 study of FOLFIRI {+/–} panitumumab for second–line treatment of metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2014;25:107–16.

Saltz LB, Clarke S, Diaz–Rubio E, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin–based chemotherapy as first–line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol. 2008;26:2013–9.

Schmoll H, Van Cutsem E, Stein A, et al. ESMO consensus guidelines for management of patients with colon and rectal cancer. A personalized approach to clinical decision making. Ann Oncol. 2012;23:2479–516.

Seymour MT, Maughan TS, Ledermann JA, et al. Different strategies of sequential and combination chemotherapy for patients with poor prognosis advanced colorectal cancer (MRC FOCUS): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;370: 143–52.

Sorbye H, Pfeiffer P, Cavalli–Bjorkman N, et al. Clinical trial enrollment, patient characteristics, and survival differences in prospectively registered metastatic colorectal cancer patients. Cancer. 2009;115:4679–87.

Tveit KM, Guren T, Glimelius B, et al. Phase III Trial of Cetuximab With Continuous or Intermittent Fluorouracil, Leucovorin, and Oxaliplatin (Nordic FLOX) Versus FLOX Alone in First–Line Treatment of Metastatic Colorectal Cancer: The NORDIC–VII Study. J Clin Oncol. 2012;30:1755–62.

Vale CL, Tierney JF, Fisher D, et al. Does anti–EGFR therapy improve outcome in advanced colorectal cancer? A systematic review and meta–analysis. Cancer Treat Rev. 2012;38:618–25.

Van Cutsem E, Peeters M, Siena S, et al. Open–label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy–refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2007;25:1658–64.

Van Cutsem E, Cervantes A, Nordlinger B, Arnold D, Group EGW. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow–up. Ann Oncol. 2014;25 Suppl 3:iii1–9.

Venderbosch S, Doornebal J, Teerenstra S, et al. Outcome of first line systemic treatment in elderly compared to younger patients with metastatic colorectal cancer: a retrospective analysis of the CAIRO and CAIRO2 studies of the Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG). Acta Oncol. 2012;51:831–9.