MENY

Gällande vårdprogram kronisk lymfatisk leukemi

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2019-08-26

10. Val av behandling

Patienter med KLL bör behandlas först när något av nedanstående kriterier är uppfyllda. Cirka 1/3 av patienterna blir aldrig behandlingskrävande och behandling i tidiga stadier av sjukdomen har inte visat förlängd överlevnad (Dighiero et al., 1998).

Behandlingsindikation finns vid aktiv sjukdom, vilket definierats i iwCLL Guidelines, 2008 (Hallek et al., 2008). Minst ett av nedanstående kriterier (A–F) ska finnas:

  1. Sjukdomsrelaterade symtom definierade som:
    1. viktminskning > 10 % under de senaste 6 månaderna
    2. uttalad trötthet (WHO performance status > 2)
    3. feber > 38,0°C i mer än 2 veckor utan påvisbar infektion
    4. nattsvettningar mer än 1 månad utan påvisbar infektion.
  2. Tillkomst av eller förvärrad anemi eller trombocytopeni orsakad av benmärgssvikt.
  3. Autoimmun hemolys eller immunologisk trombocytopeni med dåligt behandlingssvar på kortison.
  4. Kraftig mjältförstoring definierat som > 6 cm under arcus eller progredierande eller symtomgivande förstoring.
  5. Kraftig lymfkörtelförstoring med konglomerat > 10 cm som största diameter eller progredierande eller symtomgivande förstoring.
  6. Snabbt stigande lymfocyttal i blod med ökning av > 50 % på 2 månader eller en fördubblingstid på < 6 månader*.

*Enbart detta kriterium räcker inte som behandlingsindikation vid låga lymfocyttal. Patienter med lymfocyter < 30 x 109/L bör följas längre tid för att värdera lymfocytdubblingstid.

10.1 Första linjens behandling

Inför behandlingsval tas hänsyn till avvikelser i TP53-genen, samsjuklighet och ålder. Det är viktigt att beakta möjligheten att inkludera patienten i klinisk studie och att ta prover till Svenska KLL-gruppens nationella biobank.

Baserat på vårdprogramgruppens praktiska erfarenheter rekommenderas att i vissa fall reducera cytostatikadoserna och/eller dela upp eller utesluta antikroppsdelen vid den första kuren, alternativt de första kurerna. Syftet är att minska risken för allvarliga biverkningar såsom kraftiga cytokinreaktioner, tumörlyssyndrom och uttalad benmärgssvikt. Risken för tumörlys är framför allt relaterad till tumörbörda och vi rekommenderar att patienten riskbedöms, se tabellen vid kapitel 11.1. Tumörlysprofylax. 

För information om dosering och behandlingsduration, se bilaga 3 eller Nationella regimbiblioteket.

10.1.1 KLL utan del(17p)/TP53-mutation

En nyligen publicerad trearmad studie som jämförde ibrutinib, ibrutinib+rituximab (IR) och BR vid primärbehandling av KLL-patienter äldre än 65 år (Woyach et al., 2018)visade att ibrutinib var mer effektivt än BR (förlängd progressionsfri överlevnad). Dock sågs ingen ytterligare tilläggseffekt av rituximab och det var ingen skillnad i total överlevnad. Den förbättrade effekten med ibrutinib sågs huvudsakligen hos patienter med omuterad IGHV. En annan studie, som presenterades på ASH 2018 (Tait D. Shanafelt et al.)och som jämförde IR mot FCR hos i övrigt friska patienter £70 år, visade att IR gav både en förlängd progressionsfri och förbättrad total överlevnad. Även i denna studie sågs huvudeffekten hos patienter med omuterad IGHV. Dessa två studier tyder på att ibrutinib har en bättre effekt än FCR och BR som primärbehandling, och då i första hand hos patienter med omuterad IGHV. Emellertid är ibrutinib för närvarande inte subventionerat vid primärbehandling hos patienter med KLL som saknar del(17p)/TP53-mutation och därför bör preparatet, i denna situation, användas inom ramen för kliniska studier. Det innebär således att nedanstående rekommendation avseende primärbehandling vid KLL, från föregående version av vårdprogrammet, kvarstår.

Rekommenderad behandling

Till för övrigt friska patienter upp till 65–70 års ålder.

FCR (Eichhorst, 2014; Hallek et al., 2010; Keating et al., 2005; Robak et al., 2010; Tam et al., 2014; Tam et al., 2008)(+++).

Till patienter yngre än 65 år med samsjuklighet samt till majoriteten av patienter över 65 år.

BR (Eichhorst, 2014; Fischer et al., 2012)(++).

 

FCR och BR har jämförts i en randomiserad studie (Eichhorst, 2014). FCR visade sig vara effektivare men orsakade mer problem med neutropenier och infektioner. Likaså är det vårdprogramsgruppens samlade erfarenhet att äldre patienter, även med viss samsjuklighet, tolererar BR väl. Detta är bakgrunden till att BR rekommenderas till ovanstående patientgrupper.

Till patienter vilka initialt inte bedöms tåla BR kan man överväga att starta med bendamustin som singelbehandling för att senare, efter en eller flera kurer, ta ställning till att lägga till rituximab. Skälen är att bendamustin visats effektivare än klorambucil (Knauf et al., 2009)samt att det saknas publicerade jämförande studier mellan BR och klorambucil kombinerat med CD20-antikropp.

Rekommenderad behandling

Till äldre och yngre med betydande samsjuklighet.

Klorambucil i kombination med CD20-antikropp (Goede et al., 2014; Hillmen et al., 2015)(+++)

 

I en nyligen publicerad studie som jämförde klorambucil+obinutuzumab med ibrutinib+obinutuzumab hos denna grupp av patienter sågs en fördel för ibrutinib med förlängd progressionsfri överlevnad. Effekten var, i samstämmighet med ovan nämnda studier, tydligast hos patienter med omuterad IGHV (Moreno et al., 2019). Tidigare har ibrutinib visat sig ha en överlägsen effekt jämfört med klorambucil ensamt (Burger et al., 2015). Ibrutinib bedöms ha en bättre effekt hos dessa patienter (+++) men då, som tidigare nämnts, ibrutinib för närvarande inte är subventionerat vid denna situation bör preparatet endast användas inom ramen för kliniska studier. Analogt med tidigare resonemang kvarstår således ovanstående rekommendation.

10.1.2 KLL med del(17p)/TP53-mutation

Rekommenderad behandling

För alla, utom för de patienter där endast symtomlindrande behandling är aktuell.

Ibrutinib (Byrd et al., 2015; Farooqui et al., 2015). Om ibrutinib anses olämpligt rekommenderas venetoklax alternativt idelalisib i kombination med rituximab (O'Brien et al., 2015) (++).

Introduktionen av nya läkemedel har minskat behovet av allogen stamcellstransplantation (allo-SCT) i anslutning till första linjens behandling. Men man bör fortfarande, för potentiella transplantationskandidater (ålder ≤ 65–70 år), definiera en strategi för allo-SCT.

 

10.2 Responsbedömning

Responsvärdering sker enligt riktlinjer från iwCLL 2008 vilka är en uppdatering av NCI-Guidelines från 1996 (Hallek et al., 2008). Responsvärderingen i dessa riktlinjer bygger på en klinisk utvärdering med sammanställning av palpationsfynd, blodvärden och benmärgsundersökning (se bilaga 4 ”Responsbedömning”).

I ett skede då alltmer data talar för vikten av att uppnå en så god remission som möjligt, är det i många fall väsentligt att mer noggrant utvärdera patientens svar på given behandling. Detta har även stor betydelse för framtida utvärderingar av KLL-vården i Sverige.

Hos de patienter som kan ha uppnått en komplett remission enligt iwCLL:s kriterier bör en fördjupad remissionsbedömning övervägas. Detta kan innefatta flödescytometri av blod, benmärgprov och datortomografi av buk och thorax. Vid KLL-manifestationer som inte kan följas kliniskt kan en datortomografiundersökning ha ett värde även om det saknas underlag för att misstänka komplett remission. Detta då bilderna kan identifiera en diskordant behandlingseffekt samt fungera som referens vid senare undersökningar, initierade av olika symtom alternativt inför beslut om förnyad behandling.  

En utvärdering av behandlingssvar och toxicitet bör göras efter 2–3 kurer vid kemoimmunterapi och slutgiltig responsbedömning bör göras cirka 2 månader efter avslutad behandling (se bilaga 4 ”Responsbedömning”).

MRD-analys av benmärg har ett starkt prognostiskt värde. MRD-negativ patient, där MRD-negativ definierats som KLL-celler <0,01 % av alla leukocyter, har längre responsduration och överlevnad. Övriga kliniska konsekvenser av MRD-positivitet är oklara förutom efter allogen stamcellstransplantation.

Utanför studier rekommenderas inte MRD-analys efter behandling annat än efter allogen stamcellstransplantation (Bottcher et al., 2012).

Om MRD-analys utförs bör det ske på benmärgsprov enligt rekommendationer från ERIC (European Research Initiative on CLL) 2016 (Rawstron et al., 2016).

10.3 Relapsbehandling

När KLL-patienten åter blir behandlingskrävande finns flera faktorer att beakta vid val av terapi. Grundutredning och behandlingsindikationer i övrigt är desamma som inför första linjens behandling.

Att tänka på:

  • Ålder och samsjuklighet.
  • Tid från första linjens behandling.
  • toxicitet och komplikationer till tidigare behandling.
  • Förnyad analys avseende nytillkommen del(17p)/TP53-mutation, om ej påvisat tidigare
  • IGHV-mutationsanalys om provet inte tagits tidigare.

Överväg inklusion i klinisk studie!

Rekommendationer

Vid behandlingskrävande sjukdomsprogress efter första linjens behandling:

  • Behandla i första hand inom klinisk studie, annars med ibrutinib (17, 58) (++).
  • Om mycket långt primärt svar på FCR eller BR, kan BR upprepas, förutsatt att ny FISH/array analys inte påvisar 17p deletion/TP53-mutation (Bergmann et al., 2005; Fischer et al., 2011; Kath et al., 2001)(++). Dosreduktion rekommenderas i så fall, se bilaga 3.
  • Vid intolerans mot ibrutinib, överväg i första hand byte till venetoclax (Stilgenbauer et al., 2016). Kontakta KLL-expertis och Transplantationscentrum för diskussion om Allo-SCT.
  • Vid svikt på ibrutinib, skicka prov för BTK mutationsanalys och överväg sedan sömlöst byte (dvs utan glapp) till venetoclax (Eyre et al., 2019; Stilgenbauer et al., 2018; Wierda et al., 2014)(+). Kontakta KLL-expertis och Transplantationscentrum för diskussion om Allo-SCT.

 

En av förändringarna i vårdprogrammet är att ibrutinib nu rekommenderas som första val vid andra linjens behandling även vid avsaknad av 17p deletion/TP53-mutationRekommendationen grundas på följande faktorer:

Ibrutinib har i studier visat god effekt vid tidigare behandlade KLL-patienter och läkemedlet har få allvarliga biverkningar (17, 58).

Tillägg av ibrutinib eller idelalisib till BR har visats mer effektivt än BR, både avseende progressionsfri och total överlevnad (Chanan-Khan et al., 2016; Zelenetz et al., 2017)och effekten är likvärdig oavsett IGHV-mutationsstatus.

Vid vårdprogrammets revidering finns ingen studie av ibrutinib eller idelalisib som singelbehandling jämfört med BR som relapsbehandling. Det är därmed inte klarlagt att BR + ibrutinib/idelalisib är bättre än enbart ibrutinib/idelalisib. I Sverige är vid revideringen sådan kombinationsterapi inte subventionerad vid den indikationen och därmed kan KLL-gruppen inte rekommendera dessa kombinationer.

10.4 Allogen stamcellstransplantation

Tillgång till behandling med ibrutinib, idelalisib och venetoclax samt andra kommande läkemedel har förändrat synen på allotransplantation.

För följande patientgrupper bör allo-SCT diskuteras (Jain et al., 2015).

  • Patienter med svikt på ibrutinib och/eller idelalisib.
  • Patienter med del(17p)/TP53-mutation under behandling med
    B-cellsreceptorhämmare eller bcl-2-hämmare.

Det är väsentligt att patienten får ta del av senaste rön både avseende KLL-behandling och allo-SCT och görs delaktig i beslutsprocessen. I de fall allo-SCT övervägs bör kontakt tas med KLL-expertis och transplantationscentrum tidigt i förloppet för att möjliggöra en samordnad planering. Man bör ha hög beredskap för allo-SCT vid tecken till begynnande svikt. Svenska KLL-gruppens så kallade CUP-studie visar signifikant kortare progressionsfri överlevnad och överlevnad under ibrutinibbehandling för patienter med del(17p)/TP53-mutation än övriga patienter (Hansson, 2015).

10.5 Strålbehandling

Strålbehandling kan vara ett värdefullt tillskott i behandlingen till de fåtal patienter som inte tål systemisk behandling och/eller har lokala symtom av sin sjukdom (Lowry et al., 2011).

10.6 Splenektomi

Det finns inga prospektiva, randomiserade studier som utvärderar rollen av splenektomi vid KLL. Splenektomi kan övervägas vid autoimmun anemi och/eller trombocytopeni vid uteblivet svar, eller snabbt recidiv efter behandling med kortison, rituximab eller sjukdomsspecifik behandling liksom vid frekvent återkommande skov.

Största risken efter splenektomi är infektioner med kapslade bakterier. För vaccination och profylax (se avsnitt 11.4.3).