MENY

Gällande vårdprogram kronisk lymfatisk leukemi

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2019-08-26

8. Kategorisering av tumören

När diagnosen KLL är säkerställd bör en basal utredning genomföras som syftar till att värdera tumörbörda, eventuella symtom, tecken till sjukdomsaktivitet och eventuellt behov av behandling.

8.1 Basal utredning

Den basala utredningen bör omfatta:

  • Anamnes:
efterfråga
    • ärftlighet för hematologisk eller autoimmun sjukdom
    • allmänsymtom

    • infektioner
    • autoimmun sjukdom
    • annan tumörsjukdom
  • Status:

    • lymfkörtlar med mått i två dimensioner

    • palpation av lever och mjälte, med förstoring angiven i cm nedanför arcus
  • Blodprover:

    • Hb, LPK, B-celler (diff), TPK, retikulocyter
    • kreatinin, urat, leverstatus, LD
    • elfores/proteinfraktioner
    • DAT
    • Beta-2-mikroglobulin
  • Benmärgsundersökning: OBS! Inte obligat vid diagnos
    • vid anemi eller trombocytopeni av oklar genes – både aspiration och biopsi för morfologisk granskning
  • I forsknings- och utvecklingssyfte:
provtagning enligt lokala och regionala protokoll (till exempel vitalfrysning av celler i DMSO, alternativt cellpellet).

8.2 Kompletterande utredning inför behandling

Om det föreligger behandlingsbehov bör en kompletterande utredning genomföras. Denna innefattar en utvidgad värdering av patientens status och riskprofil:

  • Ålder.
  • Samsjuklighet (t.ex hjärt-kärlsjuklighet, annan medicinering som kan inverka på behandlingsval m.m.).
  • Grad av immundefekt (neutropeni, hypogammaglobulinemi).
  • Tumörbörda (risk för tumörlys).

Kompletterande utredning inför behandling bör omfatta:

  • Interfas-FISH för del(11q), del(13q), +12 samt del(17p). Om negativ FISH för del(17p) bör sekvensering för att detektera TP53-mutation genomföras. Prov för FISH och eventuellt kompletterande TP53-mutationsanalyser bör tas vid samma tillfälle. Dessa analyser bör genomföras inför varje ny behandling eftersom klonal evolution är väl beskriven vid KLL (Shanafelt et al., 2006).
  • IGHV-genmutationsstatus. Observera att IGHV-genmutationsstatus är stabilt under sjukdomsförloppet och endast behöver analyseras vid ett tillfälle.
  • Benmärgsprov: aspiration och biopsi för morfologisk granskning.
  • Datortomografi av thorax-buk.
  • HIV-, hepatit B-, C- samt CMV- och EBV-serologi.

 

Prov till Nationell biobank för KLL (se bilaga 5 ”Svenska KLL-gruppens nationella biobank för behandlingskrävande patienter ”).

En helhetsbedömning enligt ovan bör genomföras både inför start av primärbehandling och inför eventuella senare behandlingar.

8.3 Utredning vid misstanke om transformation

      • Exstirpation av lymfkörtel för histopatologi och immunhistokemi (inkluderande EBV) samt flödescytometri.
      • Benmärgsbiopsi, aspiration och flödescytometri.
      • Eventuell PET för att vägleda provtagning vid misstanke om transformation i svåråtkomlig lokal och vid osäkerhet om vilken lokal man ska biopsera. 


8.4 Stadieindelning

Klinisk stadieindelning sker enligt Rai eller Binet klassifikationen (Binet et al., 1981; Rai et al., 1975). Endast palpatorisk lymfadenopati, hepatomegali och splenomegali, inte påvisad via ultraljud eller datortomografiundersökning, används vid denna stadieindelning. Anemi eller trombocytopeni ska vara orsakad av märgsvikt och inte vara av autoimmun genes.

Fem lymfoida lokaler bedöms: cervikalt, axillärt samt inguinalt, lever och mjälte. Lymfkörtlar på båda sidor inom ett område räknas som en lokal.

Mått på lymfkörtlar anges ej i Binet-klassifikationen, men enligt Rai krävs palpabel knuta >1 cm.

Binetstadium

 

A

< 3 lymfoida områden engagerade

B

≥ 3 lymfoida områden engagerade

C

Hb < 100 g/L eller TPK < 100 x 109/L

 

Raistadium

 

Modifierad Rai

0

Lymfocytos enbart

Lågrisk

I

Lymfadenopati

Intermediärrisk

Rai I och II

II

Hepato- och/eller splenomegali +/- lymfadenopati

III

Hb < 110 g/L

Högrisk

Rai III och IV

IV

TPK < 100 x 109/L

8.4.1 Prognostiska markörer att användas i rutinsjukvård

Stadieindelning enligt Rai eller Binet

Stadieindelning är enkel att utföra och är ett etablerat och välstuderat prognostiskt verktyg. Den ger begränsad information om risken för sjukdomsprogress och risken att utveckla behandlingskrävande sjukdom.

Lymfocytfördubblingstid (LDT)

LDT ger prognostisk tilläggsinformation hos patienter i låga sjukdomsstadier vad gäller risken att utveckla behandlingskrävande sjukdom och är också ett av de kriterier som används vid beslut om behandlingsstart. Det är viktigt att relatera LDT till nivån av lymfocyter (LDT har inte relevans vid lymfocytnivåer <30 x 109/L) och andra symtom och laboratorieavvikelser och inte enbart basera behandlingsbeslut på LDT (Montserrat et al., 1986). Vid uppkommet behandlingsbehov ger LDT inte ytterligare prognostisk information till nyare prognosmarkörer.

Interfas-FISH

Fynd vid FISH analys har prognostiskt stort värde men också prediktivt värde (styr behandlingsval).

Med interfas-FISH kan man påvisa förekomst av specifika genetiska aberrationer i mer än 80 % av patienterna med nydiagnostiserad KLL.

De fyra vanligaste avvikelserna analyseras standardmässigt i en panel och fynd kan hierarkiskt klassificeras i den så kallade Döhner-klassifikationen med rangordning från högrisk till lågrisk: del(17p) > del(11q) > trisomi12 > normal > del(13q) (Dohner et al., 2000).

Del(17p) är en mycket stark negativ prognosmarkör med kort medianöverlevnad, 2,5–4 år med tidigare tillgängliga behandlingar (innan B-cellreceptor signalhämmare varit tillgängliga). Svaret på konventionell cytostatikabehandling är dåligt men bättre svar ses vid behandling med B-cellreceptorhämmare och bcl2-hämmare (se kapitel 10)(Byrd et al., 2015; Furman et al., 2014).

Cut-off avseende kliniskt relevant nivå av positivt fynd av del(17p) värderas i förhållande till på vilket lab analysen genomförs.

Del(11q) är ofta associerad med uttalad lymfadenopati, kort remissionsduration på kemoimmunterapi och då även sämre prognos (Dohner et al., 1997).

Patienter med trisomi 12 har kortare tid till behandlingskrävande sjukdom, medan något samband med överlevnad inte påvisats (Dohner et al., 2000).

Del(13q) är vanligast och associerad med god prognos om den ses som enda avvikelse, speciellt hos patienter med muterad IGHV-gen (Dohner et al., 2000).

Genmutationer

Förekomst av TP53-mutation (utan samtidig del(17p)), påvisat med sekvensering, har i stora retrospektiva analyser visats ha samma negativa inverkan på prognos och behandlingssvar som del(17p) (Zenz et al., 2010). Isolerad TP53-mutation kan påvisas hos cirka 5 % av obehandlade och 12 % av terapirefraktära patienter. Dessa patienter bör handläggas på samma sätt som de med del(17p). Denna analys rekommenderas därför på patienter utan påvisad del(17p) inför behandlingsstart. Vid användning av Next Generation Sequencing (NGS) ligger klinisk relevant cut-off på 10 % avseende variant allel frekvensen (VAF). Vid VAF 5–10 % skall mutationen verifieras med annan metod för att bedöma den kliniska relevansen av fyndet.

IGHV-mutationsstatus

Mutationsstatus för den tunga immunglobulingenen (IGHV) ger god prognostisk information även i tidiga sjukdomsstadier. KLL med somatiskt hypermuterad IGHV (M-CLL, 50–60 % av patienterna) är förenat med gynnsam prognos medan KLL med omuterad IGHV (U-CLL, 40–50 %) är förenat med snabb progress och kortare remissioner efter kemoimmunterapi (Damle et al., 1999; T. J. Hamblin et al., 1999).

Viktigt att känna till är att IGHV-mutationsstatus förblir stabilt under sjukdomsförloppet och endast behöver analyseras vid ett tillfälle.

Långtidsuppföljningar av patienter behandlade med FCR tyder på att patienter med M-CLL i många fall har mycket god långtidseffekt av denna behandling vad gäller både PFS och OS, speciellt om det är kopplat till förekomst av isolerad del(13q) medan patienter med U-CLL har sämre effekt av kemoimmunterapi med relativt kort progressionsfri överlevnad (Fischer et al., 2016; Thompson et al., 2016).Data tyder också på att utfallet av behandling med B-cellsreceptorhämmare inte verkar skilja sig åt mellan patienter med M-CLL och U-CLL (Brown et al., 2018; Moreno et al., 2019).

Med anledning av dessa data rekommenderas nu analys av IGHV-genens mutationsstatus även i rutinsjukvård i IwCLL-guidelines uppdaterade 2018 (Hallek et al., 2018)och IGHV-mutationsstatus bör vägas in i den totala bedömningen av patienten inför behandlingsval. 

Indelning av IGHV-generna baserat på B-cellsreceptorns konfiguration kan göras i olika ”subsets” för cirka 30 % av patienterna. Olika subsets har sinsemellan skilda biologiska och kliniska karakteristika och prognos, där det till exempel är visat att patienter som hör till subset #2 har dålig prognos oavsett om de har muterad eller omuterad KLL. Den praktiska betydelsen av indelning i subsets är dock inte klarlagd varför detta inte rekommenderas att användas i rutinsjukvård.  (Agathangelidis et al., 2014; Baliakas et al., 2015). 

Serummarkörer

Βeta-2-mikroglobulin är en serummarkör som visats ha en oberoende prognostisk betydelse (cut-off 3,5 mg/L) och som ingår i det nyligen föreslagna CLL-IPI (CLL – international prognostic index) (Hallek et al., 1996; Kutsch).

8.4.2 Prognostiska markörer som kan vara av värde men som enbart ska användas i studier

Genetiska markörer
NOTCH1(transkriptionsfaktor) ochSF3B1(mRNA-splicing) är nya oberoende prognosmarkörer där påvisad mutation är förenad med dålig prognos (Mansouri et al., 2013). Intressant är också att NOTCH1-mutation är associerad med hög risk för transformation (Rossi et al., 2012).

Med införandet av Next Generation Sequensing (NGS) kommer dessa och även andra mutationer att kunna analyseras på ett rutinmässigt sätt. Paneler för NGS vid lymfoida maligniteter, inklusive KLL, är för närvarande under utprovning och validering.

Minimal residual disease (MRD)
För beskrivning av MRD-analys (se kapitel 10).