Samverkan
Gällande vårdprogram aggressiva B-cellslymfom
Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2019-09-10.
Primärbehandlingen för DLBCL delas in enligt åldersjusterat Internationellt Prognostiskt Index (aaIPI). I texten förekommer också hänvisning till IPI (Internationellt Prognostiskt Index). För beskrivningar av dessa, se avsnitt 7.2. Inför behandlingsstart bör alltid övervägas om patienten kan inkluderas i en klinisk studie.
Rekommenderad behandling
R-CHOP x 4 + 2 x R (+++)
Vid bulkig sjukdom (>7,5 cm)
R-CHOP-21 x 6 (44-46) (++++)
Alternativt
R-CHOP-14 x 6 (47, 48) (++++)
R-CHOP-21 x 4 + 2R är studerat enbart för patienter upp till 60 år, men arbetsgruppen anser att det är ett gott alternativ även för äldre patienter(49), Vi anser också att R-CHOP-14 x 4 + 2R bör utgöra ett likvärdigt alternativ. R-CHOP-21 x 6 rekommenderas som förstahandsval för patienter med bulkig sjukdom. Patienter som önskar en kortare behandlingsperiod kan dock erbjudas R-CHOP-14.
Rekommenderad behandling:
R-CHOP-14 x 6 (47, 48) (++++)
eller
R-CHOP-21 x 6 (44-46) (++++)
Två randomiserade jämförelser mellan R-CHOP-14 och R-CHOP-21 har visat jämförbara resultat mellan dessa två regimer (++++) (50, 51). Kortare behandlingstid kan dock motivera 14-dagarsregimen. Valet avgörs av lokala traditioner och av vad som bedöms som mest gynnsamt för den enskilda patienten. I de randomiserade studierna har 8 cykler R-CHOP-21 givits. Data från Svenska och Danska Lymfomregistren (ännu ej publicerat) visar inte någon skillnad mellan 6 och 8 cykler, och 6 cykler dominerar helt i klinisk praxis, även internationellt, varför detta utgör gruppens rekommendation. I ovanstående studier gavs 6 cykler R-CHOP-14, men totalt 8 doser rituximab. I klinisk praxis ges dock enbart 6 doser, och detta är därför gruppens rekommendation.
R-ACVBP har i en randomiserad studie för patienter under 60 år uppvisat förbättrad progressionsfri och total överlevnad jämfört med R-CHOP-21. Evidensen är dock otillräcklig för att rekommendera denna regim som standardbehandling (52).
Observera att enstaka patienter med aaIPI=1 bör erhålla intensifierad behandling inkl CNS profylax – se 10.1.5.
Rekommenderad behandling
≤65 år:
R-CHOEP-14 x 6(++)
>65 år:
R-CHOP-14 x 6 (+++)
Observera att enstaka patienter med aaIPI=2 bör erhålla intensifierad behandling inkl CNS profylax – se 10.1.5.
Rekommenderad behandling:
≤65 år:
R-CHOP/MTX-21 x 2 + R-CHOEP-14 x 4 + R-ARAC x 1 (++)
65-75 år:
R-CHOP/MTX-21 x 2 + R-CHOP-14 x 4 + R-ARAC x 1 (+)
75-80 år:
R-CHOP-14 x 6 (+)
För yngre högriskpatienter saknas evidens från randomiserade studier. Populationsbaserade studier från såväl Danmark som Sverige indikerar dock att tillägg av etoposid förbättrar överlevnad(53-55).
En nyligen publicerad svensk retrospektiv registerstudie visar ytterligare förbättring av överlevnad genom tillägg av högdos metotrexat och cytarabin(56).
En jämförelse av två nordiska fas II studer (CRY 04 och CHIC), visar att progressionsfri överlevnad förbättras genom att högdos metotrexat ges tidigt under behandlingen (enligt CHIC)(57). Högdos metotrexat/cytarabin bidrar sannolikt både till ett lägre antal CNS-recidiv och till ett lägre antal recidiv totalt.
Patienter som inte bedöms kunna tolerera metotrexat i ovanstående dosering, rekommenderas behandling enligt aaIPI=2.
Konsoliderande högdosbehandling har i en nyligen publicerad randomiserad studie (58) visats förlänga överlevnaden för patienter med IPI 4–5. Dock fick endast cirka hälften av patienterna rituximab i denna studie, och resultatet utgör en på förhand oplanerad subgruppsanalys. På grund av svag evidens kan därför detta inte rekommenderas som standardbehandling, men det kan utgöra ett alternativ för patienter utan komorbiditet och med 4–5 riskfaktorer enligt IPI (+).
Bör ges till följande grupper:
Risken för CNS-recidiv är relaterad till antalet faktorer enligt IPI, samt förekomst av engagemang av njure/binjure. Dessa sex faktorer kan kombineras till det s k CNS-IPI(21, 61). ≥4 faktorer enligt detta index medför >10 % risk för CNS recidiv. Patienter <60 år med aaIPI 3 har således minst 3 av dessa faktorer, medan patienter ≥60 år har minst 4. Det finns också data som indikerar att testikelengagemang i sig utgör en riskgrupp(62).
Patienter med dubbelpositivitet för MYC och BCL2(63) uppvisar också en ökad risk (knappt 10 %), och i ännu högre grad patienter med intravaskulärt LBCL (ca 25 %)(64). Dessa data är dock inte bekräftade i mer än en studie. Patienter med CD5+ DLBCL(65), MYC/BCL2 dubbel expressor fenotyp och DLBCL med IgM M-komponent kan också utgöra separata högriskgrupper, men data är här ännu mer begränsade(66).
För dessa riskgrupper, utför lumbalpunktion och eventuellt MR hjärna i samband med primärutredning för att utesluta ockult CNS-engagemang.
Förslag till profylax:
Intrathecal CNS-profylax rekommenderas inte rutinmässigt vid DLBCL, och patienter som inte bedöms tåla metotrexat i ovanstående dosering, rekommenderas därför ingen annan rutinmässig CNS-profylax.
Andra alternativ för administration av högdos metotrexat och cytarabin kan användas, såsom i Hyper-CVAD-protokollet. Tillägg av rituximab och etoposid (CHOEP) har också associerats med lägre risk för CNS-recidiv (67).
Detta avser patienter med engagemang såväl inom som utanför CNS, men inte patienter med primärt CNS-lymfom. Bör behandlas med regim inkluderande högdos metotrexat. Detta inkluderar regimer som föreslagits under Burkittlymfom (BFM-2004 eller Hyper-CVAD) (+).
För äldre patienter kan behandling ges med R-CHOP-21 med tillägg av metotrexat 3 000 mg/m2 i v, under 3 timmar, dag 9-15, med kalciumfolinatrescue. Detta tillägg ges vid de 4 första behandlingscyklerna.
Konsolidering med CNS-penetrerande högdosbehandling med autologt stamcellsstöd bör också ges (68) (+).
Rekommenderad behandling:
Nedsatt allmäntillstånd:
Förbehandling med högdos steroider och allopurinol under 5–7 dygn (+)
Nedsatt hjärtfunktion:
Doxorubicin ersätts med etoposid (CEOP) (++)
Alternativ: Infusionstiden av doxorubicin förlängs till >6 timmar (+++)
Högmalignt B-cellslymfom med MYC, BCL2 eller BCL6 rearrangemang (dubbelhit): R-DA-EPOCH eller R-hyper-CVAD (+)
Ålder >80 år:
Dosreducerad R-CHOP x 6 (+)
Primärt CNS-engagemang:
Regim inkluderande högdos metotrexat (+)
Konsolidering med högdosbehandling med autologt stamcellsstöd (+)
Skelettengagemang
Vid skelettengagemang, i synnerhet vid begränsad sjukdomsutbredning, utgör konsoliderande strålbehandling (69) med 30 Gy, med 2 Gy/fraktion ett behandlingsalternativ (++). Indikation saknas dock vid komplett remission enligt PET.
Bulkig sjukdom
Vid initialt bulkig sjukdom (>7,5 cm), utgör konsoliderande strålbehandling till initialt involverad sjukdom med 30–36 Gy, med 2 Gy/fraktion, ett behandlingsalternativ (++) (70). Indikation saknas dock vid komplett remission enligt PET.
Till patienter med nedsatt allmäntillstånd till följd av lymfomsjukdomen, liksom till alla patienter >65 år, bör förbehandling med högdos steroider (dosering som i CHOP) och allopurinol, ges under 5–7 dygn. (+) (71).
Till patienter med nedsatt vänsterkammarfunktion (ejektionsfraktion <50 %) kan doxorubicin ersättas med etoposid (CEOP) (++) (72). Hos patienter med endast lätt nedsatt funktion, kan istället infusionstiden av doxorubicin förlängas till >6 timmar (+++) (73).
För denna patientgrupp måste hänsyn tas till samtidig komorbiditet vid beslut om behandlingsintention och regim. En andel av dessa patienter kan tolerera R-CHOP-21 x 6 i full eller lätt reducerad dos (74), men för majoriteten måste doserna av främst cyklofosfamid och doxorubicin reduceras. Publicerade resultat med dosreducerad R-CHOP, s.k. R-miniCHOP x 6 (75) uppvisar god behandlingseffekt och hög tolerabilitet också efter dosreduktion. I denna regim ges 50 % dos av vinkristin och doxorubicin, samt cyklofosfamid 400 mg/m2.
Patienter med translokation av MYC och translokation av BCL2 och/eller BCL6 bör erhålla behandling med R-DA-EPOCH eller R-hyper-CVAD (se kap 10.3) (+)
Bör genomgå orchidectomi, samt erhålla strålbehandling mot scrotum och kontralateral testikel, 30 Gy på 15 fraktioner. Dessutom bör CNS-profylax ges enligt ovan.
Rekommenderad behandling:
≤65 år: R-CHOEP-14 x 6 alt R-DA-EPOCH x 6 (76) (+)
>65 år: R-DA-EPOCH x 6 alt. R-CHOP-14 x 6 (+)
För denna grupp saknas randomiserade studier. Från retrospektiva studier noteras en fördel för dosintensiva regimer, såsom VACOP-B eller MACOP-B framför CHOP-21 (77-79). Av toxicitetsskäl förordas dock de likaledes dosintensiva regimerna R-CHOEP-14, R-DA-EPOCH och R-CHOP-14. Inför behandlingsstart bör alltid övervägas om patienten kan inkluderas i en klinisk studie.
Rekommenderad behandling
Dessa regimer bör ges med tillägg av rituximab (++) i samband med varje cykel (82).
R-DA-EPOCH och Hyper-CVAD rekommenderas även för högmalignt B-cellslymfom med MYC och BCL2 eller BCL6 rearrangemang (dubbelhit) (se Kapitel 6.3). Randomiserade studier för vuxna patienter med Burkittlymfom saknas. Vid >25 % lymfomceller i benmärg klassificeras sjukdomen som Burkittleukemi, och behandling sker enligt Nationellt vårdprogram för ALL.
P.g.a. stor risk för tumörlyssyndrom bör i de flesta fall förbehandling med steroider +/- cyklofosfamid ges, samt tumörlysbehandling enligt lokala principer.
Dosjusterad EPOCH har tidvis varit svårt att administrera polikliniskt, då tillgången till etoposidfosfat varit begränsad. I denna situation får behandlingen ges med skifte av etoposidinfusion dagligen, eller i sista hand ersättas av R-CHOP+HDMTX + R-CHOEP-14 enligt högrisk DLBCL.
Ovanstående regimer används beroende av lokala traditioner och förekomst av komplicerande sjukdomar. Behandlingsschemat vid BFM 2004 bestäms efter riskgruppering enligt BFM (83).
CNS profylax är inkluderat i BFM och Hyper-CVAD. I R-DA EPOCH ges i t metotrexat dag 1+5 i cykel 3-6. Dock rekommenderas att också ge avslutande konsolidering med i v metotrexat 3000 mg/m23 veckor efter cykel 6.
*nv: övre normalvärdesgränsen för S-LD.
Schemat modifieras vid primärt mediastinal lokalisation och vid CNS-engagemang primärt.
Rekommendationer
DLBCL eller Burkitt-lymfom i samband med välkontrollerad HIV-infektion bör behandlas enligt respektive entitet utan HIV, se ovan.
Vid nyupptäckt eller okontrollerad HIV: överväg sc-EPOCH-RR (84). Jämfört med R-DA-EPOCH är detta en förkortad regim med förhöjd dos rituximab
Huruvida antiviral behandling ska fortgå under cytostatikabehandling är inte klarlagt.
Vid låga CD4-nivåer, <50, är evidensläget oklart avseende val av behandling, inklusive värdet av rituximab. I en randomiserad studie noterades högre grad av respons, men ingen förbättring av överlevnad med tillägg av rituximab till CHOP-21, troligen till följd av ökat antal infektioner, men denna studie utfördes under tidsperioden innan effektiv antiviral behandling fanns tillgänglig (85, 86).
Detta avser patienter upp till ca 70 år. Den enskilt viktigaste drogen vid CNS-lymfom är högdos metotrexat (++++). I övrigt finns lite evidens eller konsensus för behandling av CNS-lymfom. Nedanstående riktlinjer baseras på ett flertal, olika, ej direkt jämförande studier, och klinisk erfarenhet i Sverige. Inför behandlingsstart bör också alltid övervägas om patienten kan inkluderas i en klinisk studie.
Primärbehandling innefattar induktion, samt högdosbehandling med autologt stamcellsstöd, och därefter kan underhållsbehandling övervägas.
Ett av nedanstående alternativ används som induktionsbehandling. Det finns ingen evidens för att rekommendera det ena alternativet före det andra. Valet avgörs av lokala traditioner och vad som anses mest gynnsamt för patienten.
En förutsättning för att ge nedanstående behandlingar är god njurfunktion (kreatinin-clearance >50 ml/min).
A. MATRIX
I protokollet för MATRIX ingår också rituximab dag -5, vilket i praktiken är svårt att genomföra. Vi har därför modifierat detta till dag 0 och 5.
Behandlingen ges med 3 veckors cykelintervall (87)(+++), totalt 4 cykler. Stamcellsskörd efter cykel 3. Cykel 3 startas på en torsdag, dubbel dos G-CSF fr o m dag 6, skörd dag 12.
MR görs före behandlingsstart, efter 2 och 4 cykler och 3 månader efter högdosbehandling.
Viktigt är vid denna regim att det finns resurser och rutiner för tät monitorering av blodvärden under neutropen fas.
B. R-MPV
Behandlingen ges i 5-7 cykler, 5 cykler om CR uppnåtts vid denna tidpunkt. Cykelintervall 14 dagar (88)(+++).
Ev it metotrexat 12 mg dag 8 – endast vid lymfomceller i likvor. Ges tills likvor är fri från lymfomceller.
Stamcellsskörd enligt lokala rutiner med R-MPV som mobilisering efter cykel utan procarbazin. G-CSF ges i dubbel dos fr o m dag 8, skörd dag 11-12.
MR görs före behandlingsstart, efter 2 och 5 cykler, och i förekommande fall efter 7 cykler samt 3 månader efter högdosbehandling.
Högdosbehandling med autologt stamcellsstöd(89, 90)(+++)
För patienter som inte kan genomföra högdosbehandling ges konsoliderande strålbehandling, till hela hjärnan samt bakre 2/3 av ögonbulben (WBRT), 1,8 Gy till 23,4 Gy. Högdosbehandling förordas dock framför WBRT pga mindre risk för kognitiva bieffekter.(90)
Påbörjas tidigast 2 månader efter högdosbehandling.
Detta avser patienter med kreatinin-clearance >50 ml/min), men som p g a annan samsjuklighet och/eller ålder (>ca 70 år) inte bedöms kunna tolerera högdosbehandling.
R-MPV x 5+AraC x 2 + strålbehandling (+++)