MENY

Gällande vårdprogram livmoderkropp

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2018-06-27.

13. Primär behandling

Sammanfattning

Sammanfattning

Kirurgi bör vara den första terapeutiska åtgärden för majoriteten av patienter med endometriecancer. (++++)

Kirurgins omfattning bestäms av den preoperativa riskgrupperingen men med stor hänsyn tagen till ålder och samsjuklighet.

Postoperativ adjuvant strålbehandling minskar risken för lokalt recidiv men påverkar inte 5‑årsöverlevnaden för patienter med lågriskcancer och medelhögriskcancer. (++++)

Postoperativ adjuvant strålbehandling för patienter med prognostiskt ogynnsamma faktorer kan förlänga överlevnaden. (++)

Palliativ strålbehandling har ofta god effekt. (+++)

Det finns ingen evidens för nytta av neoadjuvant cytostatikabehandling.

Vid stadium III finns viss evidens för nytta av cytostatikabehandling i kombination med strålbehandling (sekventiell behandling). (++)

Vid avancerad sjukdom och recidiv är behandlingen oftast individuell och patienten bör diskuteras vid MDK.

Den cytostatikabehandling som rekommenderas är i första hand kombinationen av karboplatin och paklitaxel. (++)

13.1 Val av behandling

Kirurgi är grundpelaren vid behandling av endometriecancer då den i flertalet fall som enda åtgärd är botande. Kirurgi bör om möjligt även ligga till grund för stadieindelning och planläggning av postoperativ icke-kirurgisk behandling eller fortsatt omhändertagande. I flertalet fall med disseminerad cancer är hysterektomi även viktig ur palliativ synvinkel för att minska blödningar och besvärande lokalsymtom.

En del patienter äro lämpliga för kirurgi, till följd av allmäntillstånd eller interkurrent sjukdom. Kurativt syftande intrakavitär brachyterapi eller palliativextern strålbehandling kan då vara ett alternativ.

13.2 Kirurgi

Alla operationer på indikationen livmodercancer börjar med en undersökning av hela bukhålan inklusive oment, diafragma, lever, tarmpaket och peritoneum. Buksköljvätska tas till cytologi.

Vid preoperativt stadium I och om den inledande bukexplorationen inte inger misstanke om extrauterin sjukdom bör minst total hysterektomi med bilateral SOE utföras med en tydlig bit av lig. infundibulopelvicum med i preparatet, liksom en mindre vaginalmanschett. En retroperitoneal teknik är en förutsättning för den noggranna bedömningen av lymfkörtelstationer på bäckenväggar som bör göras även vid lågrisk-endometriecancer.

Om den preoperativa utredningen visat att patienten har en cancer av högrisktyp eller klar misstanke om djup myometrieinvasion eller cervikalt stromaengagemang uppkommer pre- eller peroperativt, bör pelvin och paraaortal lymfkörtelutrymning utföras enligt nedan. Hysterektomin bör utföras på ett sådant sätt att fria marginaler åstadkoms och radikalitet uppnås.

Vid peroperativt verifierade eller uppenbart misstänkta lymfkörtelmetastaser bör dessa avlägsnas och om makroskopisk tumörfrihet i övrigt bedöms möjlig att åstadkomma, bör denna lymfkörtelextirpation göras i form av en systematisk körtelutrymning i bäckenet och paraaortalt enligt nedan. Metallclips kan sättas på det mest kraniala ”tagstället”. Eventuellt icke-avlägsnade metastasmisstänkta lymfkörtlar bör också clipsmarkeras liksom ”tagställen” för misstänkta lymfkörtlar.

Vid förekomst av en eller flera preoperativariskfaktorer enligt definitionen för ”högrisktumörer” (se kapitel 11 Pre- och postoperativ riskbedömning) bör körtelutrymning i bäckenet och paraaortalt till nivå med vänster njurven utföras.En full körtelutrymning förutsätter att det paraaortala rummet exploreras retroperitonealt bilateralt och det rekommenderas att den fulla kärlanatomin och uretärerna visualiseras innan körtelutrymningen påbörjas, då det inte är ovanligt med kärlanomalier i detta område liksom att en sådan friläggning underlättar kontroll av eventuell blödning.

En infracolisk omentresektion bör utföras vid icke-endometrioid histologi och i alla fall där tumören visar genomväxt till uterusserosan. Vid spridd tumör i bukhålan bör målsättningen varamakroskopisk tumörfrihet.

Vid åldriga eller kraftigt komorbida patienter och patienter som inte förväntas tåla adjuvant onkologisk behandling eller har kort förväntad återstående livslängd, bör ett beslut att avstå från körtelutrymning paraaortalt och/eller pelvint diskuteras på MDK. I de fall patienten, efter sådant övervägande, enbart har genomgått pelvin körtelutrymning med negativa körtlar betraktas hon som adekvat lymfkörtelutrymd och bör inte få postoperativ strålbehandling.

Operation vid livmodercancer bör i första hand utföras med laparoskopisk teknik, då det är visat att detta inte försämrar överlevnaden och att det medför färre komplikationer och kortare konvalescens (120-125). Indikationen förlaparoskopisk teknik är speciellt stor vidobesitas (126-129). Innan en laparoskopisk operation bör man förvissa sig om att uterus storlek relativt vagina inte förhindrar ett skonsamt uttagande av uterus vaginalt.

Patienter med misstanke om extrauterin växt eller disseminerad intraabdominell sjukdom bör opereras med öppen teknik för att bättre möjliggöra makroskopisk tumörfrihet. Av samma skäl bör patienter där oväntad disseminerad sjukdom noteras vid laparoskopi konverteras till öppen kirurgi.

Om en patient primäropererats enligt lågriskkriterier men postoperativt befinns uppfylla högriskkriterier, bör patienten diskuteras på MDK och i första hand genomgå restagingkirurgi.

13.2.1 Sentinel node-teknik

Under senare år har detektion av portvaktslymfkörtlar (sentinelnodes) rönt ett starkt ökande intresse och prospektiva studier pågår både internationellt och i Sverige. Det faktum att man nu anser att injektion av tracer i cervix detekterar lymfavflödet och därmed sentinelnodes representativt utan att injektion nödvändigtvis sker peritumoralt, har gjort att man nu kan utföra sentinelnode-konceptet med god teknisk lyckandegrad och på ett enklare och mer reproducerbart sätt. 

Fullständig pelvinlymfkörtelutrymning kan orsaka morbiditet i form av lymfödem i upp 6 % av fallen(130). Vinsterna med ett fungerande sentinelnode-koncept vid endometriecancer är uppenbara för såväl patienter som vårdgivare. De cirka 5 % av preoperativa lågriskpatienter som har metastaser kan detekteras med en potentiell möjlighet att öka överlevnaden i denna grupp. Full körtelutrymning i bäcken + paraaortalt kan undvikas på upp till 80 % av högriskpatienterna med minskad morbiditet peri-och postoperativt. Khoury-Colladovisade i en studie på 266 patienter att sentinelnode kunde identifieras i 223 fall (84 %) och i 12 % var körtlarna positiva varvid 3 % endast med immunhistokemi (131). En annan studie visade att användning av sentinelnode-tekniken i lågriskgruppen ändrar stadieindelning i 10 % av fallen och i 15 % vid medelhögrisk-endometriecancer (132).

En viktig fråga är om borttagande av enbart sentinelnode på lågriskpatienter orsakar peri- eller postoperativ morbiditet. Därför är det avgörande att dessa patienter inkluderas i så stor omfattning som möjligt i de studier som pågår.

13.3 Strålbehandling

Se även avsnitt 1.3 Postoperativ behandling.

13.3.1 Primär extern strålbehandling (ERT)

Primär ERT kan ges, som enda behandling, i palliativt syfte till patienter som av någon anledning inte opererats och där annan behandling inte bedöms lämplig.

13.3.2 Primär intrauterin brachyterapi (BT)  

Denna behandlingsteknik är ett alternativ till kirurgi för patienter i kliniskt stadium I–II med hög operationsrisk till följd av interkurrent sjuklighet. Det är en kurativ behandling i 70–80 % av fallen vid tumörutbredning enbart i corpus uteri (109, 133, 134).

Det är eftersträvansvärt att dosplanera med hjälp av DT- eller MRT-bilder tagna med applikatorerna på plats och med CTV motsvarande hela uterusvolymen. Enligt rekommendationer från GEC ESTRO (135) kan HDR-brachyterapi ges med dosen 6 x 7 Gy vid 100 % isodoskurvan.

13.3.3 Adjuvant strålbehandling

Adjuvant postoperativ ERT har använts länge i syfte att minska risken för lokala körtelrecidiv i bäckenet och vaginala metastaser, och förbättra överlevnaden. Ett flertal randomiserade studier har samstämmigt visat att strålbehandlingen visserligen minskar risken för lokala recidiv men inte påverkar 5-årsöverlevnaden (98, 136-138).

I gruppen som har djupväxt och låg differentieringsgrad (stadium IB grad 3) har man dock viss evidens för att adjuvant strålbehandling kan förlänga 5‑årsöverlevnaden (136, 139, 140).

Adjuvant postoperativ ERT medför en betydande risk för biverkningar och minskning av livskvaliteten (141). En studie har dessutom visat att pelvin ERT minskade långtidsöverlevnad och ökad risk för sekundära maligniteter i vissa situationer(142).

Adjuvant BT förebygger vaginala recidiv i lika hög utsträckning som adjuvant postoperativ pelvin ERT och med mindre toxicitet. Inte heller denna behandling påverkar överlevnaden (143).

Vid isolerade vaginala recidiv hos patienter utan övriga ogynnsamma prognostiska faktorer kan strålbehandling och/eller kirurgi åstadkomma lokal kontroll hos 77–100 % (144, 145). Adjuvant strålbehandling bör därför inte ges patienter med låg- eller mellanriskcancer (145).

13.3.4 Planering av postoperativ ERT

Enligt gemensamma riktlinjer från RTOG, NCIC, ESTRO (146) vid adjuvant postoperativ strålbehandling av endometriecancer med IMRT-teknik bör följande ingå i CTV vid strålbehandling av ett ”bäckenfält”:

  • Lymfkörtelstationerna vid iliaca communis, interna och externa. Inkluderande ev. misstänkta lgll, lymfocelen och ev. clips. Muskler, benstrukturer och tarm bör undvikas.
  • Övre 3 cm av vagina samt paravaginal mjukdelsvävnad lateralt inkluderas. Nedre gräns alternativt 1 cm ovan nedre begränsningen av foramen obturatorium.
  • Vid stadium II bör även presakrala lymfkörtlar inkluderas.

Targetområde

Targetdefinition

Övre gräns – iliaca communis körtlar

Övre gräns 7 mm kaudalt om L4/L5-disken till nivå med förgrening till iliaca externa och interna. I medellinjen min ska CTV vara minst 1,5 cm anterio-posteriort (AP). Från 1,5–2 cm nedom aortabifurkationen delas target så att det följer communiskärlen om de presakrala lgll inte ska vara med – annars delas inte. CTV är kärlen med 7 mm marginal. Lateral gräns m. psoas. Posterior gräns kotkropp.

Iliaca externa körtlar

Från förgreningen från communis till nivå med kraniala delen av caput femoris (då externa blir femoralis). CTV är kärlen med 7 mm marginal.

Iliaca interna körtlar

Från förgreningen från communis, inkluderande dess grenar (obturatorius och hypogastricus) till vaginaltoppen. CTV är kärlen med 7 mm marginal. I nivå med vaginaltoppen syns kärlen sämre, bakre gräns m. piriformis. Lateral gräns bäckenvägg.

Övre vagina

Vaginaltoppen och vaginas proximala 3 cm. Nedre gräns 3 cm nedom vaginaltopp alt. 1 cm ovan nedre begränsningen av foramen obturatorium. Marginal inom CTV 0,5 cm.

Parametrier/paravaginal vävnad

Från vaginaltoppen till mediala kanten av m.obturatorius interna/ramus ischii bilateralt. Bilda ”brygga” mellan ilica interna fälten. Marginal inom CTV 0,5 cm, dock CTV minst 1,5 cm i AP mått.

Presakrala lymfkörtlar (cervix och endometriecancer stadium II)

Anteriort om S1 och S2 (nedre gränsen S2 alt. då m. piriformis syns väl). Rita 1 cm brett streck på CTV längs sacrum.

 

13.3.5 Adjuvant postoperativ vaginal BT

Adjuvant postoperativ vaginal brachyterapi har i studier visat sig förebygga vaginala recidiv lika bra som extern strålbehandling (143). Den används i nuläget i första hand vid konstaterad metastasering till vagina.

13.3.6 Strålbehandling vid recidiv eller avancerad sjukdom

13.3.6.1 Vagina och bäcken

Isolerade vaginala recidiv kan, med kurativt syfte, behandlas med vaginal BT eller en kombination av vaginal BT och ERT. Strålbehandlingstekniken får anpassas efter patientens ålder, allmäntillstånd, recidivets lokalisation, storlek, djupväxt och närhet till riskorganen. Olika typer av applikatorer kan användas (cylinder, ringar, ovoider, moulds). Interstitiell behandling kan vara ett alternativ i vissa fall. I allmänhet ger strålbehandling en god primärläkning av isolerade vaginala recidiv (70–100 %) (143-145)och en 5-årsöverlevnad på 50–75 % (147-150).

Vid tumör i bäckenet, ibland även med vaginal utbredning, behandlas patienten ofta med ERT. Vaginal brachyterapi kan också bli aktuell i en kombinationsbehandling.

Ofta ger tumörväxt i vagina och bäcken symtom i form av blödningar, flytningar, infektioner och smärta som allvarligt nedsätter livskvaliteten även om denna växt är en del i en generaliserad cancersjukdom. På palliativ indikation kan man då överväga lokal vaginal strålbehandling med individuell planering eventuellt i kombination med en begränsad extern behandling mot en del av bäckenet och med en lägre, palliativ slutdos.

Palliativ extern strålbehandling kan ges över uterus/begränsad tumör i lilla bäckenet i blödningsstillande syfte, exempelvis i dosen 8 Gy x 1–2 eller 4 Gy x 5–7. Andra fraktioneringsmönster används också.

13.3.6.2 Paraaortala lymfkörtlar

Paraaortala lymfkörtelmetastaser är i flertalet fall en del i en mera generaliserad metastasering av tumörsjukdomen. Om man enbart har tecken till paraaortal lokalisation kan extern strålbehandling vara ett alternativ som kan leda till kuration. Strålbehandling bör därför övervägas men planeras noga med anledning av den toxicitet som finns vid ERT i detta område. Risken för biverkningar ökar ytterligare efter tidigare kirurgi inom det område som ska behandlas. Man bör använda IMRT/rotationsbehandling för att skona omkringliggande riskorgan (njurar, medulla, tunntarm). Även om kuration inte alltid uppnås kan man få en god och ibland långvarig palliativ effekt av denna behandling. Det finns studier som visar att > 40 % av patienter med paraaortala metastaser överlever 5 år efter en pelvin och paraaortal strålbehandling (151-153).

13.3.6.3 Andra lymfkörtelmetastaser

Lymfkörtelmetastasering till regionen vid truncus celiacus, mediastinum och fossa supraclavicularis kan också behandlas med ERT med relativt begränsade strålfält. I fossa supraclavicularis (ofta på vänster sida) kan man i allmänhet uppnå fullständig lokal tumörkontroll medan övriga lokalisationer är mera svårbehandlade och intentionen oftast palliativ.

13.3.6.4 Andra lokalisationer

Vid enstaka, solitära lung- eller levermetastaser bör behandlingen diskuteras på MDK där möjligheten för kirurgi och radiofrekvensablation också bör övervägas. Strålbehandling kan ges lokalt med god effekt, eventuellt i form av stereotaktisk behandling. I de flesta fall är metastaserna multipla med utbredning i båda lungorna eller till mer än en leverlob och då är strålbehandling oftast inte aktuell.

Metastaser till skelett, CNS, hud och andra ovanliga lokalisationer förekommer i enstaka fall och behandlas då som metastaser från andra primärtumörer.

13.4 Cytostatikabehandling

Se även avsnitt 1.3 Postoperativ behandling.

13.4.1 Neoadjuvant cytostatikabehandling

Inga randomiserade studier är publicerade. En liten icke-randomiserad studie innefattande 30 patienter med avancerad sjukdom (stadium IV med transperitoneal spridning, huvudsakligen av serös typ) har visat att cytostatikabehandling (i huvudsak paklitaxel/karboplatin) hade så god effekt att 80 % av patienterna kunde genomgå tumörreducerande kirurgi (154).

13.4.2 Adjuvant cytostatikabehandling

Cisplatin, karboplatin, doxorubicin och paklitaxel har alla uppvisat aktivitet i ett flertal fas II-studier. I fas III-prövningar har kombinationen cisplatin, doxorubicin och paklitaxel givit en hög responsrat men till priset av betydande toxicitet.

År 2011 publicerade Cochraneinstitutet en metaanalys ombetydelsen av postoperativ adjuvant cytostatikabehandling generellt. Författarna konkluderar att cytostatikabehandling i denna situation kan minska risken för återfall. För kvinnor med prognostiskt gynnsamma faktorer rekommenderades dock inte adjuvant cytostatikabehandling på grund av biverkningar, kostnader samt en mycket liten nytta. För kvinnor med hög risk för återfall/sjukdomsprogress kan adjuvant cytostatikabehandling göra nytta. Data från denna metaanalys talar för att kombinationscytostatikabehandling i så fall bör användas även om någon specifik kombination inte rekommenderas (155).

En randomiserad studie som inkluderade patienter med stadium I–III med typ II-cancer som samtliga opererats, med pelvin lymfkörtelutrymning och som fått postoperativ ERT +/- vaginal BT, visade ett signifikant förlängt progressionsfritt intervall vid adjuvant behandling med cytostatika (156). När dessa data poolades med en italiensk studie med liknande design kunde även en signifikant förlängd totalöverlevnad konstateras i gruppen som fått adjuvanta cytostatika (157).

Beträffande patienter med endometriecancer av högrisktyp i stadium I samt patienter med stadium II-sjukdom saknas evidens för nyttan av förebyggande cytostatikabehandling. En pågående multinationell studie kommer förhoppningsvis att belysa frågan.

13.4.3 Cytostatikabehandling vid avancerad sjukdom (och recidiv)

I en andra Cochranerapport (158), publicerad 2014, konkluderar man attpostoperativ cytostatikabehandling tycks öka överlevnaden med ca 25 % jämfört med postoperativ strålbehandling vid stadium III och IV.

Kombinationen karboplatin och paklitaxel rekommenderas i första hand. Grunden för denna rekommendation baseras på GOG 209-studien(som inte ingick i någon av ovanstående Cochraneanalyser). Denna ännu opublicerade studie visade att karboplatin/paklitaxel gav samma progressionsfria och totala överlevnad som cisplatin/doxorubicin/paklitaxel, men med mindre biverkningar (159).

För mer konkreta behandlingsrekommendationer, se avsnitt 1.3 Postoperativ behandling

13.5 Målinriktad behandling

Bevacizumab givet som enda behandling till recidiverande eller persisterande avancerad sjukdom efter tidigare behandling med en eller två cytostatikaregimer och i drygt hälften av fallen även tidigare strålbehandling gav en ORR på 13,5 %, och 40,4 % av 52 evaluerbara patienter var progressionsfria vid 6 månader (160).

Vid ASCO-mötet 2015 presenterades en studie som visade att tillägg av bevacizumab till karboplatin och paklitaxel vid behandling av kvinnor med avancerad eller recidiverande endometriecancer förbättrade det progressionsfria intervallet från 8,7 till 13 månader (HR 0,59, P = 0,36) (161).

Bevacizumab i kombination med temsirolimus har prövats i en liten fas II-prövning (49 evaluerbara patienter) med liknande patienter som i ovanstående studie. Frekvensen biverkningar var hög med bl.a. 2 gastrointestinala perforationer och 3 behandlingsassocierade dödsfall. Man registrerade 24,5 % ORR och en PFS respektive OS på 5,6 respektive 16,9 månader (162).

Målinriktad behandling bör enbart ges inom ramen för kliniska studier.

13.6 Hormonbehandling

13.6.1 Ajuvant behandling

I en Cochraneanalys 2009 baserad på 7 studier med totalt 4 375 patienter fann man inga belägg för att adjuvant gestagenbehandling efter primär kirurgi förhindrar eller försenar återfall, och överlevnaden var inte förlängd jämfört med enbart opererade patienter (163).

13.6.2 Behandling vid avancerad sjukdom eller recidiv

I en Cochraneanalys 2010 av 5 randomiserade studier av hormonbehandling inkluderades 542 patienter med avancerad eller recidiverande endometriecancer. Man fann inga belägg för att hormonbehandling förlängde den totala eller progressionsfria överlevnaden vare sig ensamt eller i kombination med annan behandling. Gestagenbehandling i lägre dos (200 mg/dag) bedömdes dock ha något bättre effekt i termer av progressionsfri och total överlevnad, jämfört med högdosbehandling (1 000 mg/dag) (64).

Hormonell behandling är ett alternativ till kvinnor med recidiverande sjukdom där kurativ behandling inte är möjlig. Hormonell behandling kan övervägas främst vid endometrioid histologisk typ FIGO-grad 1–2, särskilt vid positiv immunhistokemisk färgning för ER eller PgR. Sensitivitet och prediktivt värde av receptorfärgningar varierar dock, och därmed informationsvärdet av receptorfärgning jämfört med enbart FIGO-grad.

13.7 Hormonsubstitution

20–25 % av kvinnor som behandlas för endometriecancer är premenopausala. En del av dessa har därför klimakteriebesvär för vilka de sökt hjälp redan innan endometriecancerdiagnosen ställts.

Behandlingen av endometriecancer med bl.a.bilateral SOE innebär en ökad risk för klimakteriella besvär. Dessa besvär kan påverka livskvaliteten i betydande grad och hormonell substitutionsbehandling (HRT) ger ofta en effektiv lindring av symtomen.

Det har funnits en motvilja att erbjuda HRT till kvinnor som behandlats för endometriecancer på grund av en förmodad ökning av risken för recidiv. Detta då endometriecancer i en del fall är östrogenberoende.

Sedan mitten av 80-talet har flera retrospektiva mindre studier och fall–kontroll-studier publicerats där man inte har kunnat påvisa någon ökad risk för recidiv vid HRT-behandling. Den enda randomiserade studie om HRT efter endometriecancerbehandling som är publicerad är studien av Barakat et al.(164), publicerad 2006. Studien avslutades i förtid på grund av svårigheter att rekrytera patienter efter att 1 236 patienter av planerade 2 108 inkluderats. Studien gav emellertid inga hållpunkter för att HRT ökade risken för återfall eller död i sjukdomen. Författarna betonade dock att resultaten var osäkra på grund av bristen på statistisk power. Den eventuella riskökningen bedömdes dock som mycket låg.

I en nyligen publicerad översiktsartikel av Biglia et al. (165)om behandling av klimakteriesymtom efter behandling av gynekologisk cancer framhålls resultaten av en metaanalys av Shim et al. (166) publicerad 2014. I denna fann man att HRT med kombinerad östrogen/gestagen hade en skyddande effekt mot recidiv och att behandling med enbart östrogen inte påverkade recidivrisken. Resultaten är dock svårtolkade av metodologiska skäl.

De internationella riktlinjer som finns är motsägande och det råder oenighet om när man kan/bör sätta in HRT samt om det ska vara en kombination av östrogen och gestagen eller enbart östrogen. Vid insättande av HRT efter endometriecancerbehandling måste även andra risker vägas in, t.ex. risken för bröstcancer och tromboembolisk sjukdom.

Sammanfattningsvis tycks HRT enligt ovanstående innebära en låg (eller eventuellt ingen) ökad risk för recidiv vid HRT efter endometriecancerbehandling. HRT bör därför erbjudas till kvinnor med uttalade klimakteriesymtom efter endometriecancerbehandling.