MENY

Gällande vårdprogram tumörer i hjärna och ryggmärg

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2018-05-07

10. Primär behandling

Rekommendationer

 

Rekommendationer

Diagnos

Åtgärd

Evidens

Glioblastom, IDH-wt

Glioblastom, IDH-mut

Glioblastom, NOS; WHO grad IV

Pat i gott allmäntillstånd yngre än cirka 65–70 år

Maximal säker resektion

Postoperativt:
Strålbehandling till 60 Gy med konkomitant och adjuvant temozolomid

Måttlig evidens


Stark evidens

 

Anaplastiskt astrocytom, IDH-wt

Anaplastiskt astrocytom, IDH-mut

Anaplastiskt astrocytom, NOS; WHO grad III

Pat. i gott allmäntillstånd yngre än cirka 65–70 år

Maximal säker resektion

Postoperativt:
Strålbehandling till 59,4–60 Gy

med temozolomid (konkomitant, adjuvant)

 

Måttlig evidens


Måttlig evidens

 

Begränsad respektive måttlig evidens

 

Glioblastom, IDH-wt

Glioblastom, IDH-mut

Glioblastom, NOS; WHO grad IV

Anaplastiskt astrocytom, IDH-wt

Anaplastiskt astrocytom, IDH-mut

Anaplastiskt astrocytom, NOS; WHO grad III


Pat. äldre än cirka 65–70 år performance status ECOG ≤ 2 (-3)

Maximal säker resektion

 

 

Postoperativt:
MGMT-metylering: Hypofraktionerad strålbehandling till 40 Gy med temozolomid (konkomitant, adjuvant)

 

Eller enbart temozolomid

 

Ometylerad MGMT: Hypofraktionerad strålbehandling till 34 eller 25 Gy

 

Eller (oavsett MGMT) enbart best supportive care

Begränsad evidens

 

 

 

Måttlig evidens

 

 

Stark evidens

 

Stark evidens

 

 

Anaplastiskt oligodendrogliom, IDH-mut och LOH 1p/19q

Anaplastiskt oligodendrogliom, NOS

Anaplastiskt oligoastrocytom, NOS; WHO grad III

Maximal säker resektion

Postoperativt:
Strålbehandling till 59,4–60 Gy med PCV (sekventiellt)

Måttlig evidens


Stark evidens

Oligodendrogliom, IDH-mut och LOH 1p/19q

Oligodendrogliom, NOS

Oligoastrocytom, NOS; WHO grad II

Diffust astrocytom, IDH-mut

Gemistocystiskt astrocytom, IDH-mut

Diffust astrocytom, IDH-wt

Diffust astrocytom, NOS; WHO grad II

 

Maximal säker resektion

 

Postoperativt:
Lågriskpatienter:
observation

 

Högriskpatienter:
Strålbehandling med sekventiell PCV

Konkomitant och adjuvant TMZ kan övervägas istället för PCV


För patienter som inte tål kombinationsbehandling:

Enbart cytostatika (temozolomid, PCV), särskilt för stora, ickeresektabla tumörer med LOH 1p/19q

Eller strålbehandling till 50,4–54 Gy

Måttlig evidens

 

Måttlig evidens

 

Måttlig evidens

 

Begränsad evidens

 

 

 

Måttlig evidens

 

 

Stark evidens

Diffust medellinjesgliom, H3-K27M-muterat; WHO grad IV

RT + TMZ (konkomitant, adjuvant)

Otillräcklig evidens

Pleomorft xanthoastrocytom, WHO grad II

Maximal säker resektion

Otillräcklig evidens

Anaplastiskt pleomorft xanthoastrocytom, WHO grad III

Maximal säker resektion

Postoperativ strålbehandling

Otillräcklig evidens

Intramedullära gliom

Biopsi, resektion eller exspektans, beroende på symtom

Strålbehandling och cytostatika ges beroende på histologi, som vid intrakraniella tumörer

Otillräcklig evidens

 


Otillräcklig evidens

10.1 Neurokirurgi

10.1.1 Neurokirurgiska aspekter gliom grad III–IV

10.1.1.1 Preoperativ handläggning

Den basala diagnostiska undersökningen utgörs oftast av DT hjärna. Utredningen skall, om inte medicinskt kontraindicerat, kompletteras med en MR-undersökning för mer exakt information om tumörens utbredning, spridning och karaktär. Om tumören är belägen i, eller nära funktionsbärande kortex/bansystem kan man överväga kompletterande radiologiska eller neurofysiologiska undersökningar. Preoperativt tas hänsyn till tumörens lokalisation och patientens biologiska ålder för valet av operationsmetod. Då högmaligna gliom är snabbväxande, aggressiva tumörer bör tiden från radiologisk diagnos till operation vara kort och målet bör vara operation inom 2 veckor från radiologisk diagnos. Ibland kan optimering av kardiovaskulär status, utsättning av antitrombotisk behandling, oklarheter kring radiologisk diagnos och patientens egna önskemål förlänga tiden till operation.

Inför operation av alla typer av tumörer i hjärnan ska patientens koagulation optimeras och blodförtunnande medicinering ska sättas ut preoperativt. Patienter kan vid behov peroperativt behandlas med lågmolekylärt heparin.

10.1.1.2 Operation

Den kirurgiska behandlingen syftar till maximal tumörresektion, dekompression och histopatologisk diagnos. Graden av resektion bedöms med postoperativ MR-undersökning. Subtotal resektion eller biopsi är ett alternativ vid kritisk tumörlokalisation. Det finns inga prospektiva randomiserade studier som visar att radikal operation förlänger patienternas överlevnad, men flera retrospektiva studier talar för en signifikant förlängd överlevnad om den kontrastladdande delen av tumören avlägsnas (47-49). Vid operation används idag ofta neuronavigation och ultraljud för att öka precision och säkerhet. Fluorescensförstärkt teknik med hjälp av 5-aminolevulinsyra (5-ALA) kan vara av värde för att uppnå radikalitet, även vid operation av recidiv (50, 51). 

Operationen kan ibland begränsas till en biopsi om patienten har en hög biologisk ålder eller har andra begränsande sjukdomar. Biopsi är också ett alternativ vid känslig tumörlokalisation (till exempel hjärnstam, basala ganglier, talamus, språkområden, motor-, sensor-, alternativt syncortex) och multifokal eller övergripande växt. Denna kan göras med hjälp av ultraljudslokalisering, neuronavigation eller stereotaktisk teknik. Biopsi är inte ett komplikationsfritt ingrepp och bör göras endast om resultatet bedöms vara väsentligt för val av behandling. Om tumören är belägen i eller i nära anslutning till känsliga områden kan olika neurofysiologiska metoder användas intraoperativt för kartläggning av viktiga funktionsområden och bansystem. I vissa fall kan operationen genomföras vaket i lokalbedövning, särskilt vid tumörer i närheten av språkområden. 

10.1.1.3 Kortisonbehandling

Preoperativt behandlas de flesta patienter med kortison för att minska svullnaden i och runt tumören. I de flesta fall används betametason, initialt mellan 8 och 16 mg dagligen uppdelat på 2 doser. Dosen kortison och det faktiska behovet får dock bedömas individuellt. Postoperativt bör kortison trappas ned till minimala nivåer eller utsättas helt om möjligt. Vid längre tids preoperativ kortisonbehandling krävs också en längre tid för nedtrappningen. Vid biopsi behöver patienten många gånger ha kvar en låg underhållsdos. Se även avsnitt 12.1 om neurologiska aspekter.

10.1.1.4 Postoperativ resektionskontroll

Postoperativt bör MR utföras inom 48 timmar för att värdera eventuell kvarvarande tumörmängd (47). Betydande kvarvarande tumörrester på denna undersökning kan i vissa fall, där radikal kirurgi varit målet, föranleda ny kirurgi i nära anslutning till den första. Postoperativ MR funderar också som utgångsstatus inför den fortsatta onkologiska behandlingen.

10.1.2 Neurokirurgiska aspekter gliom grad II

10.1.2.1 Preoperativ handläggning

Den preoperativa handläggningen för högmaligna gliom gäller även för lågmaligna gliom. Låggradigt maligna tumörer växer i regel långsamt men kontinuerligt, och det finns risk för malignifiering. Flera studier talar för att tidig och, om möjligt, radiologiskt radikal kirurgi ger förlängd tid till progression, förlängd överlevnad och mindre epilepsi (52-56). Målet bör vara att dessa tumörer opereras inom 6 veckor från behandlingsbeslut. Detta kan anses särskilt viktigt för äldre patienter, vars tumörer ofta uppvisar snabbare progress.

10.1.2.2 Behandlingsresistent epilepsi

Många patienter med lågmalignt gliom har epileptiska anfall före operation trots anti-epileptisk medicinering. Chansen att bli anfallsfri postoperativt är betydligt större vid tidig radikal kirurgi som omfattar det epileptiska fokuset (kort duration av preoperativa anfall) (57).

10.1.2.3 Operation

Det finns inga prospektiva randomiserade studier men flera studier har visat stöd för att tidig kirurgi i kombination med onkologisk behandling ger en påtagligt förlängd överlevnad. Konsensus idag är tidig kirurgi med maximal resektion av den på MR-sekvenserna FLAIR/T2 synliga tumören, förutsatt att detta är förenligt med bevarande av patientens funktion. Neuronavigation och ultraljud används för precision och intraoperativ radikalitetsbedömning. Intraoperativ MR-kamera finns ännu inte i bruk i Sverige men kommer troligen att spela en roll för den intraoperativa radikalitetsbedömningen inom en snar framtid. De lågmaligna tumörernas diffusa växtsätt och successiva övergång i normal hjärnvävnad gör att intraoperativ monitorering och operation i lokalbedövning (vakenkirurgi) används i större utsträckning än vid operation av andra tumörformer.

Makroskopisk radikal resektion av låggradiga gliom omöjliggörs ibland av tumörens nära relation till elokventa kortikala hjärnområden varför endast initial subtotal resektion är möjlig. I dessa fall kan man ibland utnyttja hjärnans förmåga till omorganisering, s.k. neuroplasticitet av funktionella områden i närheten av den tidigare resektionen. Reoperation med resektion av den tidigare resttumören kan i vissa fall göras en tid (6–12 månader) efter förnyad funktionell undersökning.

10.1.2.4 Postoperativ resektionskontroll

Se högmaligna gliom (10.1.1.4 Postoperativ resektionskontroll).

10.1.3 Neurokirurgiska aspekter – spinala gliom

Spinala gliom ligger intramedullärt, d.v.s. i ryggmärgsvävnaden, i majoriteten av fallen, men kan ha exofytiska komponenter, d.v.s. att delar av tumörer når bortom ryggmärgens yta. De intramedullära astrocytomen är i större utsträckning lågmaligna än de intrakraniella.

10.1.3.1 Preoperativ handläggning

Neurologiska symtom som bedöms härröra från ryggmärgen utreds alltid med MR idag, om det inte finns någon absolut kontraindicerande faktor. Majoriteten av tumörer i ryggmärgen är långsamväxande och den preoperativa handläggningstiden kan i regel liknas vid den för lågmaligna gliom intrakraniellt, men då vissa tumörer ger symtom först när ryggmärgen är utsatt för kraftig kompression kan operation behöva göras akut eller subakut beroende på symtomutvecklingen. Om en tumör upptäcks som bifynd och alltså inte ger symtom kan en konservativ handläggning med upprepade MR undersökningar övervägas. I övrigt, se avsnitt 10.1.1.1 om preoperativ handläggning för höggradiga gliom i hjärnan.

10.1.3.2 Operation

Vanligen sker åtkomst av intramedullära tumörer via bakre kirurgi. Nivåindikering sker med röntgengenomlysning, och intraoperativt ultraljud kan vara till stor hjälp för att lokalisera tumören innan hårda ryggmärgshinnan öppnas. Neurofysiologisk övervakning med SEP och MEP (Dvågor) är mycket viktigt vid operation av intramedullära tumörer för ökad säkerhet. Vid all intramedullär kirurgi gäller att en viss neurologisk försämring under första tiden postoperativt är vanlig (> 50 procent), men med neurofysiologisk övervakning och modern neurokirurgisk teknik beräknas risken för signifikant och bestående neurologiskt bortfall vara mindre än 10 procent. 

Makroskopisk radikal kirurgi vid gliom är sällan möjlig utan kirurgin syftar till att fastställa diagnosen och om möjligt minska tumörbördan. Associerade cystor eller fjättring av ryggmärgen kan dock behöva åtgärdas kirurgiskt, då med dränering eller shuntning av cystor eller lösning av adherenser. 

10.1.4 Komplikationer till gliomkirurgi

Komplikationer till gliomkirurgi förekommer. Den vanligaste komplikationen är sår- och eller lambåinfektion. Den senare leder till att den benlambå som upptagits måste opereras bort, antibiotikabehandling ges och därefter, beroende på patientens tillstånd, eventuellt en kranioplastik göras.

Neurologiska komplikationer i form av bortfall eller påverkade neurologiska funktioner kan uppträda och är oftast relaterat till den omgivande hjärnans funktioner.

Övriga komplikationer som kan uppstå är bl.a. postoperativa blödningar, liquorläckage och ischemisk stroke. Ibland måste reoperation göras på grund av komplikationen.

Andra komplikationer som kan uppträda är ventromboser, lungemboli, lunginflammation och urinvägsinfektioner. 

10.1.4.1 Neurokirurgisk sårvård

I samband med att suturer tas, måste man vara uppmärksam på läkningssvårigheter och frikostigt ta kontakt med neurokirurg, innan man lokalt inleder sårbehandling. Detsamma gäller om det senare i förloppet uppträder sår i ärret eller i lambån.

10.2 Strålbehandling

För utförande och beskrivning av strålbehandling, se bilaga 3.

10.2.1 Glioblastom, IDH-wt eller IDH-mut; WHO grad IV och anaplastiska astrocytom, IDH-mut eller IDH-wt; WHO grad III

Dessa rekommendationer gäller även för jättecellsglioblastom, gliosarkom och epiteloitt glioblastom.

Evidensen för postoperativ strålbehandling är stark (58). Resultaten av sex studier (59-64) visar signifikant förlängd överlevnad för patienter som har fått postoperativ strålbehandling. 

De flesta högmaligna gliom är unifokala vid debuten, och recidiverar efter behandling inom 2 cm från den ursprungliga tumörlokalisationen (65, 66). Flera studier (67-69) har undersökt effekten av strålbehandling mot hela hjärnan jämfört med lokal strålbehandling mot tumörområdet, och någon skillnad i överlevnadstid har inte påvisats. Strålbehandling mot hela hjärnan kan dock ge betydande biverkningar (70-72). För att minimera biverkningarna ska man därför begränsa strålområdet och ge strålbehandling mot tumör-/operationsområdet med marginal.

Vid extern fraktionerad strålbehandling har man kunnat visa en ökad överlevnadstid när man ger en dos av 60 Gy (73). Studier med doseskalering över 60 Gy visar ingen skillnad i återfallsmönster eller överlevnadstid, vilket indikerar att dosökning inte ger någon ytterligare nytta för patienten (74-76). Hyperfraktionering, brakyterapi eller ämnen som ökar cellers känslighet för strålning, s.k. radiosensitizers, har inte heller kunnat förlänga överlevnaden (77). Däremot har en stor, internationell, randomiserad studie visat en klar överlevnadsvinst med tillägg av temozolomid till den externa strålbehandlingen för glioblastom (78).

I fyra randomiserade studier (38, 39, 79, 80), har man undersökt effekten av hypofraktionerad strålbehandling vid glioblastom, en av dessa studier inkluderade även patienter med anaplastiskt astrocytom (39). Resultaten visar att hypofraktionering är en alternativ behandlingsmöjlighet, speciellt hos patienter i hög ålder och med sämre funktionsstatus (77). 

En studie visar förlängd överlevnad med strålbehandling med konkomitant och adjuvant temozolomid för äldre patienter med metylerad MGMT jämfört med enbart strålbehandling (40). För patienter med ometylerad MGMT är effekten mindre och inte signifikant. Två randomiserade studier har kunnat visa att singelbehandling med temozolomid inte är sämre än strålbehandling för patienter över 70 år med nydiagnostiserat högmalignt gliom (38, 39). För patienter som inte bedöms tolerera radiokemoterapi verkar temozolomid ha bättre effekt än strålbehandling om MGMT är metylerad, medan patienter med ometylerad MGMT-promotor verkar ha sämre effekt av temozolomidbehandling och bör erbjudas strålbehandling.

Således rekommenderas (se även avsnitt 10.3.1 och avsnitt 10.3.4): 

Patienter med glioblastom, IDH-wt eller IDH-mut eller NOS, WHO grad IV i gott allmäntillstånd (performance status ECOG 0–1, förutom om neurologiskt bortfall ger sämre funktionsstatus) under cirka 65–70 år behandlas med strålbehandling till 60 Gy/30 fraktioner med konkomitant temozolomid och efterföljande temozolomid (grad IV) (58, 78, 81, 82). 

För anaplastiskt astrocytom, IDH-wt eller IDH-mut eller NOS, WHO grad III, rekommenderas strålbehandling till 59,4 Gy/33 fraktioner eller 60 Gy/30 fraktioner. Det finns evidens för adjuvant temozolomid (83, 84), däremot inte för konkomitant cytostatika men detta kan övervägas; se avsnitt 10.2.4.

Patienter över ca 65–70 år, eller i sämre allmäntillstånd oavsett ålder, kan behandlas med hypofraktionerad strålbehandling och/eller temozolomid. För patienter med metylerad MGMT-promotor och i gott allmäntillstånd ges strålbehandling till 40,05 Gy/15 fraktioner med konkomitant och adjuvant temozolomid (40), vid sämre allmäntillstånd ges enbart temozolomid enligt avsnitt 10.3.1 (38, 39, 58). För patienter utan MGMT-promotormetylering ges strålbehandling till 34 Gy/10 fraktioner (38, 39, 58). I denna patientgrupp gav tillägg av temozolomid (konkomitant och adjuvant) numeriskt längre överlevnad men detta var inte signifikant (40). För patienter med okänd MGMT-status övervägs i första hand strålbehandling till 34 Gy (38, 79). Äldre och sköra (performance status ECOG 2–3) patienter kan i utvalda fall erbjudas strålbehandling till 25 Gy/5 fraktioner (85). En individuell bedömning, där tumörvolym och risk för biverkningar vägs in i behandlingsvalet, bör dock göras för den enskilde patienten. För äldre patienter i dåligt allmäntillstånd (performance status ECOG > 2) är det i många fall inte aktuellt med strålbehandling eller cytostatika, utan god palliativ omvårdnad är att föredra.

10.2.2 Diffust medellinjesgliom, H3-K27M-muterat, WHO grad IV

Detta är en ny tumörentitet i WHO-klassifikationen 2016, beläget i medellinjen och med dålig prognos. Det finns inga publicerade data för behandling, vare sig med strålbehandling eller cytostatika. Data för barn med diffuse intrinsic midline glioma (DIPG) talar för att dessa tumörer är aggressiva, med dålig prognos. Man bör göra en individuell bedömning av patienten inför behandlingsbeslut.

Man rekommenderar behandling som vid glioblastom (35).

10.2.3 Anaplastiska oligodendrogliom, IDH-mut och deletion av 1p/19q eller NOS, och anaplastiskt oligoastrocytom, NOS; WHO grad III

För patienter med anaplastiska tumörer med oligodendroglial komponent rekommenderas strålbehandling till 59,4–60 Gy på 30–33 fraktioner (1,8–2,0 Gy/fraktion) med cytostatikabehandling med PCV 4–6 cykler (58, 86-88); se avsnitt 10.3.3. Det finns inga jämförande studier, men i de studier som gjorts för grad III-gliom har fraktioneringen 59,4 Gy/33 fraktioner använts. Skillnaden i biologisk effekt är liten. Protonbehandling bör övervägas; se avsnitt 10.2.7. Strålbehandling med konkomitant och adjuvant temozolomid kan övervägas men saknar evidens, studier pågår. För cytostatika som enda behandling, se avsnitt 10.3.3.

10.2.4 Lågmaligna gliom, WHO grad II

Denna rekommendation omfattar samtliga oligodendrogliom och astrocytom WHO grad II, d.v.s. oligodendrogliom, IDH-mut och deletion av 1p/19q eller NOS; oligoastrocytom, NOS; diffust astrocytom, IDH-mut; gemistocytärt astrocytom, IDH-mut; diffust astrocytom, IDH-wt, samt diffust astrocytom NOS.

Patienter med gliom grad II behandlas utifrån den risk de bedöms ha för snabb tumörprogress eller recidiv (89-94). 

Lågriskpatienter är

  • patienter < 40 år som genomgått makroskopiskt radikal resektion av oligodendrogliom
  • patienter < 40 år med partiell tumörresektion av oligodendrogliom men utan neurologiska symtom förutom kontrollerad epilepsi 
  • patienter < 40 år med makroskopiskt radikal resektion av astrocytom med IDH-mut (35). 

Dessa patienter rekommenderas aktiv uppföljning. Behandling (inkluderande kirurgi, strålbehandling och cytostatika enligt nedan och enligt kapitel 12) ges vid progress, vid recidiv eller vid klinisk försämring.

För övriga patienter med gliom grad II, som alltså inte tillhör lågriskgruppen, bör man överväga direkt postoperativ behandling, då det kan finnas risk för snabb tumörtillväxt eller recidiv. Inför behandlingsbeslut görs en individuell bedömning av patientens prognos som vägs mot eventuella biverkningar av behandling (94). En sammanvägning av nedanstående riskfaktorer och även möjligheter för ytterligare kirurgi bör göras. För vissa patienter även i denna grupp kan man avvakta med behandling. Observera att äldre patienter med astrocytom IDH-wt kan ha mycket snabbt förlopp som mer ter sig som glioblastom (95).

Preoperativa kliniska parametrar som talar för en mer aggressiv tumör:

  • ålder ≥ 40 år (vissa studier anger en högre gräns, vid cirka 55 år) och särskilt patienter över 60 år (96)
  • neurologiskt bortfall som debutsymtom (istället för epileptiska anfall)
  • nedsatt kognitiv status (MMSE ≤ 26)
  • nedsatt allmäntillstånd (KPS ≤ 80).

 

Preoperativa radiologiska parametrar som talar för en mer aggressiv tumör:

  • tumör > 5 cm i diameter 
  • tillväxthastighet (velocity of diametric expansion, VDE) > 4,2 mm/år (97)
  • växt över medellinjen/central lokalisation
  • lokalisation i parietalloben (93)
  • relativt högt upptag på aminosyre-PET (98), eller hög CBV och låg diffusion på MR.

 

Prognostiskt ogynnsamma faktorer postoperativt:

  • partiell resektion
  • avsaknad av IDH-mutation (obs heterogen grupp, kan vara glioblastom)
  • avsaknad av deletion av 1p/19q
  • avsaknad av MGMT-promotormetylering i kombination med avsaknad av IDH1/2-mutation (99, 100).

Svårbehandlad epilepsi kan också vara en behandlingsindikation (se avsnitt 12.2).

Många patienter med lågmaligna gliom har lång överlevnad vilket gör att sena biverkningar av strålbehandling är viktigt att ta hänsyn till (90, 101). En randomiserad studie (102) visade att tidig postoperativ strålbehandling gav längre tid till progress men det ökade inte den totala överlevnaden jämfört med om strålbehandling gavs vid progress. Tidig strålbehandling kunde däremot ge förbättrad symtomkontroll (89). Två randomiserade studier har jämfört lägre stråldos (45–50,4 Gy) med högre dos (59,4–64,8 Gy), samtliga fraktioneringar med 1,8 Gy/fraktion. Båda visar att högre dos strålbehandling inte ger bättre progressionsfri överlevnad eller total överlevnad än lågdos (103, 104). När strålbehandling ges rekommenderas därför 50,4–54 Gy med 1,8 Gy/fraktion mot tumörområdet med 1,5 cm marginal (102, 104). 

En randomiserad studie visar ökad överlevnad med strålbehandling följt av PCV hos patienter med minst en högriskfaktor (ålder > 40 år eller inkomplett resektion), och detta gäller oavsett tumörtyp, även om effekten är större för oligodendrogliom (105). Strålbehandling har jämförts med enbart temozolomid i en annan randomiserad studie, och för codeleterade tumörer är behandlingarna likvärdiga, medan för icke-codeleterade tumörer ses längre tid till progression med strålbehandling (106); data för total överlevnad finns ännu inte. Se vidare avsnitt 10.3.6.

Dessa patienter rekommenderas alltså kombinerad strålbehandling och cytostatika när behandlingsindikation finns. Strålbehandling ges till 50,4–54 Gy med 1,8 Gy/fraktion. Protonbehandling bör övervägas som ett alternativ till fotonbehandling; se avsnitt 10.2.7. För kombination med cytostatika, eller cytostatika som alternativ behandling, se avsnitt 10.3.5 och avsnitt 10.3.6. 

10.2.5 Pleomorft xanthoastrocytom, WHO grad II och anaplastiskt pleomorft xanthoastrocytom, WHO grad III

För patienter med pleomorft xanthoastrocytom rekommenderas ingen postoperativ behandling. 

Vid anaplastiskt pleomorft xanthoastrocytom rekommenderas postoperativ strålbehandling som vid andra grad III-gliom. Observera att BRAF-analys bör utföras; se kapitel om behandling vid recidiv.

10.2.6 Spinala gliom

Evidensen för strålbehandling vid intramedullära gliom är svag. För patienter med intramedullära gliom WHO grad II verkar strålbehandling framför allt kunna påverka tiden till progress (107). Strålbehandling rekommenderas framför allt vid symtomgivande tumör, postoperativt eller i senare skede. För patienter med intramedullära högmaligna gliom verkar postoperativ behandling med strålbehandling kunna förbättra överlevnaden och kanske även fördröja symtomprogress (107). 

När strålbehandling ska ges rekommenderas till gliom WHO grad II en dos av 50,4 Gy medan till höggradiga gliom rekommenderas 54 Gy, i båda fallen ges 1,8 Gy/fraktion (108, 109).

10.2.7 Protonstrålbehandling på Skandionkliniken

För samtliga patienter med grad II-tumörer, och patienter med grad III-tumörer med goda prognostiska faktorer (deletion av 1p19q och/eller IDH-mutation), både intrakraniella och intramedullära, bör man överväga protonstrålbehandling på den nationella Skandionkliniken i Uppsala.

Protoner växelverkar på ett annat sätt med materia än traditionell fotonstrålning. Energin i en protonstråle kan varieras så att stråldosen i stort sett helt och hållet hamnar på ett visst förutbestämt djup. Därför kan strålningen bättre koncentreras till själva tumören med protonbehandling, och ej nödvändig strålning till frisk vävnad kan reduceras. På så sätt minskas sannolikt risken för biverkningar både på kort och på lång sikt. Stråldosen till tumören och tumöreffekten är likvärdig den som ges vid konventionell strålbehandling.

När man vid en strålbehandlingsklinik bedömer att protonstrålbehandling kan vara ett bättre alternativ för en patient än konventionell strålbehandling, och patienten önskar genomgå sådan behandling, remitteras patienten till närmaste universitetsklinik för jämförande dosplanering och slutligt ställningstagande till protonstrålbehandling. Man bör även diskutera eventuell indikation för protonstrålbehandling på MDK. Patienter som kan vara aktuella för behandling på Skandionkliniken diskuteras på en nationell videokonferens för protonbehandling av CNS-tumörer.

Protonstrålbehandling ges med samma fraktioneringsmönster och slutdos (biologisk dos) som konventionell strålbehandling.

10.2.8 Pseudoprogress

Efter strålbehandling med eller utan cytostatikabehandling kan ofta en övergående ospecifik kontrastuppladdning i tumörområdet ses (s.k. pseudoprogress). Radionekros är ovanligt, men kan ses senare i förloppet efter strålbehandling till höga doser. För att försöka skilja mellan aktiv tumörvävnad och pseudoprogress/radionekros, se avsnitt 7.2 om neuroradiologi. För MR-uppföljning efter strålbehandling, se kapitel 17

10.2.9 Biverkningar av strålbehandling

10.2.9.1 Akuta och subakuta biverkningar

Såväl akuta som subakuta biverkningar av strålbehandling antas bero på skada på blod-hjärnbarriären, inflammation och svullnad. Akuta biverkningar är ovanliga, men kan uppträda inom ett par dygn efter strålbehandlingens start och yttrar sig kliniskt som symtom på ökat intrakraniellt tryck, såsom somnolens, huvudvärk, illamående och kräkningar.

Trötthet är den vanligaste biverkningen av strålbehandling. Ofta uppträder tröttheten efter 2–3 veckor. Ungefär samtidigt kan minskad aptit/illamående och tryck/tyngdkänsla i huvudet förekomma, liksom håravfall med fläckvis utbredning i bestrålade områden. Vid behandling av tumörer i temporalloben får man vara observant på risken för extern otit, och vid behandling av tumörer i närheten av ögonen kan strålkonjunktivit förekomma. De nämnda biverkningarna, förutom håravfall, börjar minska 10–14 dagar efter strålbehandlingens avslut och försvinner sedan över några veckors tid. Håret växer oftast ut igen men det kan ta lång tid och håravfallet kan ibland bli permanent. 

Om patienten till följd av tumörens utbredning har fokalneurologiska bortfall eller epilepsi finns risk att dessa symtom kan försämras eller återkomma under strålbehandlingsperioden, p.g.a. den lokala svullnad som strålbehandlingen orsakar.

10.2.9.2 Sena biverkningar

Sena biverkningar kan uppträda från några månader till flera år efter avslutad strålbehandling och är till skillnad från de akuta/subakuta biverkningarna till största delen irreversibla. Beroende av vilka strukturer som har bestrålats kan vissa patienter drabbas av biverkningar såsom hörselnedsättning, grå starr, retinopati, konjunktivit samt hormonella rubbningar. Se även avsnitt om symtomatisk behandling, kapitel 12

En del patienter drabbas också av nedsatt kognition, d.v.s. problem med inlärning och minne. Mekanismerna bakom försämrad kognition efter strålbehandling av hjärnan är ännu inte helt klarlagda men involverar försämrad neurogenes i hippocampus, förändrad neuronal funktion, neuroinflammation och förändringar i kärl och gliavävnad (110).

10.2.9.3 Behandling av biverkningar

Tyngdkänsla/huvudvärk kan i första hand behandlas med paracetamol 2–3 ggr/dag under förutsättning att patientens allmäntillstånd inte är försämrat. 

Om detta inte hjälper, används kortison, t.ex. betametason, förslagsvis 2 mg x 1–2. Den andra dosen bör inte ges för sent på dagen p.g.a. risk för sömnsvårigheter. Det är viktigt att försöka att hålla kortisondosen så låg som möjligt på grund av risk för biverkningar. Vid behov av dosökning under strålbehandlingen räcker ofta en tilläggsdos på 1–2 mg betametason åt gången. Efter avslutad strålbehandling behålls uppnådd kortisondos cirka 7–14 dagar och trappas vanligtvis ned försiktigt därefter (se review i Roth 2015 (111)). Understrykas bör att kortison i höga doser under längre tid riskerar att äventyra möjligheterna till en effektiv rehabilitering p.g.a. risk för muskelhypotrofi, vilket medför minskad mobiliseringsgrad. Detta i sin tur medför ökad risk för infektioner och trombossjukdom, där tumörsjukdomen även i sig är en riskfaktor. Se även avsnitt 12.1 om symtomatisk behandling. 

Strålbehandlingsorsakad trötthet kan ofta lindras med hjälp av lätt fysisk aktivitet, t.ex. promenader utomhus. Strålorsakad extern otit och konjunktivit lokalbehandlas med Terracortril-PolymyxinB-droppar.

10.3 Medicinsk behandling

För schema över cytostatikaregimer, se bilaga 2.

10.3.1 Glioblastom WHO grad IV

Patienter i gott allmäntillstånd (performance status ECOG 0–1, förutom om neurologiskt bortfall ger sämre funktionsstatus) under cirka 65–70 år behandlas med strålbehandling till 60 Gy/30 fraktioner med konkomitant temozolomid 75 mg/m² dagligen, samt efterföljande temozolomid 150–200 mg/m² i 6 cykler (58, 78, 81, 82). Förlängd temozolomidbehandling till mer än 6 cykler har sannolikt ingen påverkan på överlevnad (112, 113). 

Patienter över ca 65 år med performance status < 2, behandlas beroende på allmäntillstånd och MGMT-status. 

För patienter med metylerad MGMT-promotor och i gott allmäntillstånd ges strålbehandling till 40,05 Gy/15 fraktioner med konkomitant och adjuvant temozolomid  (40), vid sämre allmäntillstånd ges enbart temozolomid 150–200 mg/m2 i 6 cykler (38, 39, 58). 

För patienter utan MGMT-promotormetylering ges strålbehandling till 34 Gy/10 fraktioner (38, 39, 58). I denna patientgrupp gav tillägg av temozolomid (konkomitant och adjuvant) till strålbehandling (40,05 Gy/15 fr.) en numeriskt längre överlevnad men detta var inte signifikant (40). 

För patienter med okänd MGMT-status övervägs i första hand strålbehandling till 34 Gy (48, 114). 

Äldre och sköra (performance status 3) patienter kan i utvalda fall erbjudas strålbehandling till 25 Gy/5 fraktioner (85). 

En individuell bedömning, där tumörvolym och risk för biverkningar vägs in i behandlingsvalet, bör dock göras för den enskilde patienten. För äldre patienter i dåligt allmäntillstånd (performance status > 2) är det i många fall inte aktuellt med strålbehandling eller cytostatika, utan god palliativ omvårdnad är att föredra.

Neoadjuvant cytostatikabehandling med temozolomid givet före strålbehandling har prövats i nyligen publicerade fas II-studier (115, 116). I den nordiska studien (115) sågs ingen effekt för patienter med glioblastom, men överraskande lång överlevnad för patienter med anaplastiska astrocytom. Patientgruppen var dock liten och neoadjuvant cytostatikabehandling rekommenderas ej. 

Bevacizumab som tillägg till primär strålbehandling med temozolomid har visat sig förlänga tid till progression och sannolikt ge förbättrad livskvalitet men inte total överlevnad och är inte registrerat för behandling av glioblastom (114, 117). Man har hittills inte kunnat påvisa någon prediktiv faktor för effekt av bevacizumab i någon undergrupp (35). 

Tumour treating fields (TTF), eller Optune®, är en behandlingsmodalitet där man levererar växlande elektriska fält till tumören genom elektroder applicerade på huvudet, kontinuerligt efter strålbehandling. En interimsanalys av en randomiserad studie med TTF i tillägg till standardbehandling med strålbehandling och temozolomid visade förlängd progressionsfri och total överlevnad (118). Analys av hela studiematerialet har publicerats och verkar bekräfta dessa resultat (119). I studien saknas kontrollgrupp med ”sham device” (attrapp). Patienterna som fick TTF fick veckovisa besök för underhåll av apparaturen. Psykosocialt stöd i sig har visats kunna förlänga överlevnad för patienter med cancer (120). TTF är inte godkänd för behandling av glioblastom i Sverige och rekommenderas inte i nuläget. NT-rådet behandlar dock under våren 2018 en ansökan från företaget om godkännande av TTF. Vårdprogrammet kommer att följa NT-rådets rekommendation och uppdatera i enlighet med den när beslutet kommer.

10.3.2 Diffust medellinjesgliom H3-K27M-muterat

10.3.3 Anaplastiska oligodendrogliom, IDH-mut och deletion av 1p/19q eller NOS, oligoastrocytom, NOS; WHO grad III

För patienter med anaplastiska oligodendrogliala tumörer finns stark evidens för strålbehandling och PCV och det rekommenderas nu som standardbehandling (35). Data från CODEL-studien visar betydligt sämre överlevnad med enbart temozolomid jämfört med strålbehandling med eller utan temozolomid (121), men fullständiga data är inte publicerade. Det finns inga randomiserade studier som jämför PCV med temozolomid men retrospektiva data (122) och subgruppsanalyser (88) talar för bättre effekt av PCV än temozolomid på anaplastiska oligodendrogliom. 

För dessa patienter rekommenderas strålbehandling till 59,4–60 Gy på 30–33 fraktioner med sekventiell cytostatikabehandling med PCV 4–6 cykler, efter (eller före) strålbehandlingen (58, 86, 87). I studierna gavs dosintensiv PCV 4 cykler före strålbehandling eller 6 cykler vanlig PCV efter. Med tanke på toxiciteten rekommenderas att man använder vanlig PCV och inte dosintensiv PCV. Strålbehandling med konkomitant och adjuvant temozolomid kan övervägas men saknar evidens – studier pågår. 

För patienter med tveksam tolerans för kombinationsbehandling kan man överväga att enbart behandla med cytostatika, antingen PCV eller temozolomid (122). När man beslutar om behandling för dessa patienter kan man behöva ta hänsyn till tumörstorlek och tumörlokalisation, då en stor, centralt belägen tumör kan öka risken för biverkningar av strålbehandling. 

Patienter vars tumör har samtidig deletion av 1p/19q bör inte behandlas med enbart strålbehandling, om inte kontraindikation för cytostatikabehandling föreligger. 

10.3.4 Anaplastiskt astrocytom, IDH-mut eller IDH-wt eller NOS; WHO grad III

Data för tillägg av cytostatika till patienter med anaplastiska astrocytom är inte lika starka som för oligodendrogliom. Evidens för adjuvant temozolomid har stärkts med publikation av CATNON-studiens interimsresultat (83). I denna studie gavs temozolomid i 12 cykler. För konkomitant temozolomid finns ännu ingen evidens. NOA-4 visar att enbart alkylerande cytostatika (PCV, temozolomid) är jämförbart med enbart strålbehandling (88). 

Dessa patienter rekommenderas strålbehandling till 59,4–60 Gy/30–33 fraktioner med adjuvant temozolomid. CATNON-studien visar positiv effekt av 12 cykler adjuvant temozolomid, att ge 6 cykler kan övervägas i analogi med glioblastom. Konkomitant temozolomid kan också övervägas i analogi med glioblastom men evidens saknas. Indikationen för konkomitant temozolomid är sannolikt starkare vid IDH-wt och MGMT-metylering (100). Enbart cytostatika, och enbart strålbehandling kan också övervägas.

10.3.5 Oligodendrogliom, IDH-mut och deletion av 1p/19q eller NOS; WHO grad II

För ställningstagande till behandlingsindikation och strålbehandling som behandlingsalternativ, se avsnitt 10.2.4.

Publicerade data från en randomiserad fas III-studie (104, 105) visar att en kombinerad behandling med strålbehandling följt av 6 cykler PCV ger både längre progressionsfri överlevnad och total överlevnad jämfört med enbart strålbehandling hos patienter med minst en högriskfaktor (ålder > 40 år eller inkomplett resektion) (104, 123, 124). Man kunde inte se någon påverkan på kognitiv funktion under de första fem åren, mätt med Mini Mental Status Examination (MMSE). Detta är dock ett relativt okänsligt sätt att testa subtila funktioner. Tyvärr har inga resultat presenterats baserade på histologi eller molekylärbiologiska avvikelser (t.ex. deletion av 1p/19q). Hittills är det inte klart vilken patientgrupp som har nytta av kombinerad strål- och cytostatikabehandling. Ökad risk för kognitiv påverkan och livskvalitetspåverkan av kombinerad behandling gör att det finns patienter, t.ex. med stor tumörvolym, där detta inte kan rekommenderas som standardbehandling.

Enbart cytostatikabehandling, med temozolomid eller PCV, är ett alternativ till strålbehandling (106, 125-128). Det finns data som talar för att temozolomidbehandling behöver fortgå under längre tid (129), medan PCV kan ha en längre tid av både tumörregress och stabil sjukdom efter avslutad behandling (130). Cytostatikabehandling kan vara att föredra för patienter med oligodendrogliom med stor tumör (89, 90, 131). MGMT-promotormetylering talar för bättre effekt av temozolomidbehandling (90). 

Risken med att använda strålbehandling som första behandling har bedömts vara utveckling av kognitiv påverkan som sen biverkning, vilket är allvarligt hos denna patientkategori där en stor andel har en lång förväntad överlevnad. Publicerade data talar både för och emot detta, men man skulle förvänta sig att risken kan vara högre vid stor tumör, särskilt om den är centralt belägen, äldre patient och högre stråldos. För patienter med lågmaligna gliom finns också många faktorer som påverkar neurokognitiv förmåga, nämligen tumören i sig, epilepsi, antiepileptisk medicinering, kirurgi, strålbehandling och även cytostatika. Både kirurgi, strålbehandling och cytostatika kan minska epileptisk aktivitet och all behandling som påverkar tumörbördan gynnar patientens livskvalitet och neurokognitiva förmåga (90). 

Sammantaget rekommenderas dessa patienter, när indikation finns för behandling, strålbehandling till 50,4–54 Gy följt av 6 cykler PCV. För patienter som inte bedöms tolerera denna behandling eller som har särskilt stor risk för sena biverkningar av strålbehandling bör enbart cytostatika övervägas, TMZ eller PCV (106).  

10.3.6 Astrocytom, WHO grad II

Denna grupp innefattar diffust astrocytom, IDH-mut; gemistocytärt astrocytom, IDH-mut; diffust astrocytom, IDH-wt; diffust astrocytom NOS; samtliga WHO grad II.

Det finns god evidens för strålbehandling för denna patientgrupp (102-104). Tillägg av cytostatikabehandling med PCV förlängde överlevnaden i en randomiserad fas III-studie för patienter med oligodendrogliom och tumörer med IDH-mutation (105). Strålbehandling kombinerat med adjuvant temozolomid har använts för stora patientgrupper (35, 132) men evidensen är svag. Det finns ingen evidens för hur många cykler TMZ som skulle rekommenderas, och ingen evidens för konkomitant TMZ. För patienter med astrocytom IDH-wt är anledningen att överväga TMZ starkare, jämför anaplastiska astrocytom IDH-wt och glioblastom IDH-wt  (35).

Enbart cytostatikabehandling med temozolomid verkar ge kortare progressionsfri överlevnad för denna grupp, jämfört med enbart strålbehandling (106). 

Dessa patienter rekommenderas alltså strålbehandling till 50,4–54 Gy följt av 6 cykler PCV. Temozolomid istället för PCV är ett alternativ, särskilt vid IDH-wt, även om evidensen är svag. Om patienten inte bedöms lämplig för kombinationsbehandling bör i första hand enbart strålbehandling övervägas, i andra hand enbart cytostatikabehandling.  

10.3.7 Spinala tumörer

Patienter med gliom i medulla spinalis behandlas med medicinsk behandling på samma sätt som motsvarande histologi intrakraniellt (133, 134).

10.4 Postoperativ omvårdnad

Rekommendation:

Efter resektion av en hjärntumör krävs nära övervakning för att snabbt upptäcka eventuella postoperativa komplikationer. Risken för postoperativ blödning är störst första timmarna efter operationen. 

10.4.1 Neurologstatus

Det är viktigt att följa patientens neurologiska status genom att regelbundet kontrollera pupillreaktion, vakenhet, orienteringsgrad, motorik och sensorik i det postoperativa skedet.  

10.4.2 Andning och cirkulation

Andningen bör optimeras för att förebygga lungkomplikationer och ofta finns behov av syrgas. Vitalparametrar bör kontrolleras regelbundet och blodtrycket hållas inom ordinerade gränser. 

10.4.3 Nutrition och elimination

Postoperativt illamående och matleda kan uppkomma till följd av narkos, smärtlindring med opiater och påverkan på balansnerven. Kräkning postoperativt bör i bästa möjliga mån undvikas eftersom det kan öka det intrakraniella trycket. Antiemetika är i många fall nödvändigt. 

Efter operation i hjärnan är det inte ovanligt med rubbningar i vätskebalansen och stora urinmängder varför det är viktigt med kontroll av vätskebalansen. Behandling med opiater, antiemetika samt inaktivitet ger en ökad risk för obstipation. Förebyggande åtgärder är tidig mobilisering, laxantia samt övervakning av avföringsmönster. 

10.4.4 Hud

Inspektion av förband bör ske regelbundet postoperativt för att upptäcka eventuell blödning eller likvorläckage. Operationsförband som lossnat, inte sitter tätt förslutet eller har blött igenom ska bytas. Innan såret synligen har slutit sig eller läcker sårvätska bör det läggas om enligt steril metod. Därefter kan ren metod användas (135). Patienten och de närstående bör få muntlig och skriftlig information om egenvård av operationssåret och hur en lokal infektion ter sig. Riskbedömning och förebyggande åtgärder för trycksår bör göras på alla patienter.

10.4.5 Smärta

God smärtlindring är viktigt för patientens välbefinnande och återhämtning. Postoperativ smärta kan orsakas av manipulerade hjärnhinnor, ökat intrakraniellt tryck och sårsmärtor. Smärtan kan även påverkas av andra faktorer såsom stress och oro. Stigande puls och blodtryck kan indikera smärta på en patient som själv inte kan kommunicera. Behovet av analgetika är individuellt och känsla av tryck i huvudet kan upplevas även hos smärtfria patienter. Notera att opiater kan ge sederande effekt och kamouflera tecken på intrakraniell blödning eller hjärnödem. 

10.4.6 Aktivitet

Vanligtvis ordineras sängläge de första timmarna efter operation och därefter kan patienten mobiliseras fritt. Mobilisering är avgörande för välbefinnandet men även för att förebygga sänglägeskomplikationer. 

Nedsatt rörlighet på grund av pareser, nedsatt känsel, neglekt och kognition kan påverka patientens förmåga att själv medverka till lägesändringar och förflyttningar. Använd lämpliga hjälpmedel, till exempel draglakan eller vårdarbälte, för att undvika ledluxation.

10.4.7 Sinnesintryck

Ljusskygghet efter tillförsel av Gliolan kan pågå 24 timmar efter administrering av läkemedel. Ögon och hud ska skyddas mot starkt ljus, det vill säga direkt solljus eller starkt fokuserat inomhusljus (136). 

10.4.8 Kommunikation

Om operationen påverkat hjärnans språkområden kan patienten ha svårt att uttrycka sig och/eller förstå vad som sägs. Påverkan kan vara permanent eller övergående. 

10.4.9 Kunskap/utveckling

Kognitiv påverkan såsom nedsatt närminne, nedsatt förståelse och bristande sjukdomsinsikt är inte ovanligt hos patienter som genomgått en hjärntumöroperation. Patienten kan verka pigg och ge intrycket av att vara adekvat, men kan ha svårt att ta till sig information. Närstående bör närvara vid alla viktiga informationstillfällen, särskilt vid utskrivning. 

10.4.10 Psykosocialt

Reaktioner från patienter och närstående i kris kan skilja sig mycket. Nedstämdhet, rädsla och sorg kan till exempel ta sig uttryck som ilska eller överdriven lättsinthet. Högdos kortisonbehandling kan göra patienten uppjagad och rastlös. Det är viktigt med ett lugnt och metodiskt bemötande och tillgång till enskilda samtal för patienten och de närstående. 

10.4.11 Sömn

Sömnsvårigheter postoperativt är vanligt. Oro, ångest och kortisonbehandling påverkar ofta sömnen negativt. Efter den första postoperativa natten kan patienten erbjudas läkemedel vid behov (137).

Neurologisk rehabilitering i slutenvård i tidigt skede efter neurokirurgi har i studier visat bättre effekt på funktions- och aktivitetsförmåga, jämfört med andra former av rehabilitering. Patienter med maligna hjärntumörer kan uppnå resultat av rehabilitering som är jämförbara med andra sjukdomar/skador i centrala nervsystemet som stroke och traumatisk hjärnskada (138).