Gällande vårdprogram huvud- och halscancer

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2015-08-25.

8. Behandling vid huvud- och halscancer

Kirurgi och strålbehandling utgör basen för att behandla maligna tumörer i huvud- och halsområdet. Kirurgi är vanligare vid läpp- och munhålecancer medan strålning är vanligare vid cancer i svalget. Behandlingsvalet styrs av flera faktorer, men vanligen behandlas patienter med mindre tumörer (stadium I–II) med antingen kirurgi eller strålbehandling medan patienter med mer avancerade tumörer (stadium III–IV) oftast får en kombinationsbehandling. Avancerade tumörer som inte bedöms resektabla behandlas med strålbehandling, eventuellt i kombination med medicinsk tumörbehandling. 

8.1 Kirurgisk behandling

Vid alla kirurgiska ingrepp måste man bedöma möjligheten att exstirpera tumören radikalt och risken för funktionsbortfall med påverkan på livskvaliteten, liksom om det behövs primär rekonstruktion.

Andra avgörande faktorer är om patienten bedöms som operabel med avseende på hjärt-lungfunktion, annan sjuklighet, och förmåga att medverka postoperativt under läkningsförlopp och rehabilitering.

Vid längre ingrepp eller hjärt-lungsjukdom bör man ge trombosprofylax, och vid större ingrepp, speciellt i munhåla och svalg, antibiotikaprofylax.

8.1.1 Kirurgisk behandling av primärtumören

Vid operation av primärtumören bör man om möjligt eftersträva en makroskopisk marginal på minst 10 mm. Detta kan innebära, t.ex. vid operation av en gingivomandibulär cancer eller munbottencancer, att en del av mandibeln inkluderas även om det inte finns tecken på erosion eller destruktion av skelettet. Undantag från ovanstående princip gäller för parotiskirurgi där man utför facialisbevarande kirurgi så länge nerven inte är påverkad preoperativt. Även vid endoskopisk larynxkirurgi, särskilt med
CO2-laser, är kraven på marginal betydligt mindre. 

Tumörreduktion med kirurgi (debulking surgery) där man på förhand vet att det inte är möjligt att radikalt exstirpera tumören utförs inför annan behandling endast i speciella fall. Ett exempel kan vara endoskopiskt utförd reduktion av exofytisk larynxcancer för att undvika trakeotomi inför laryngektomi eller strålbehandling.

8.1.2 Kirurgisk behandling av halsen (neck dissektion)

Utrymning av halsens lymfkörtlar kan ske i diagnostiskt syfte eller som en del i behandlingen. Diagnostisk, eller elektiv körtelutrymning är vanligast vid orala tumörer då man funnit 20–25 % risk för regional ockult metastasering trots en adekvat preoperativ utredning (47, 48).

I litteraturen finns många olika benämningar på lymfkörtelutrymning på halsen men helst bör man ange vilka nivåer på halsen som utrymts och vilka strukturer som sparats (49). 

Figur 8:1. Nivåindelning av halsens lymfkörtlar I–VI.
Bild hämtad från artikelGMS Curr Top Otorhinolaryngol Head Neck Surg 2012;11:Doc04.

Nivåindelning av halsens lymfkörtlar I–VI.

Nivå IA      submentalt

Nivå IB      submandibulärt

Nivå IIA    jugulodigastriskt

Nivå IIB    övre jugulärt

Nivå III     midjugulärt

Nivå IV     nedre jugulärt

Nivå VA   övre posteriort

Nivå VB   nedre posteriort

Nivå VI    pre- och paratrachealt

8.1.2.1 Utrymning av nivå I, II, III, IV och V

Radikal körtelutrymning utförs som en del i behandlingen vid påvisad regional metastasering, vid regionala återfall samt då den primära onkologiska behandlingen inte medfört total tumörregress. Operationen innebär att man utrymmer ovanstående nivåer samt inkluderar musculus sternocleidomastoideus, vena jugularis interna samt nervus accessorius i preparatet. 

Numera utförs oftare en modifierad radikal körtelutrymning. Det innebär att man sparar så många som möjligt av de nämnda strukturerna. Operationens exakta utformning måste ofta justeras i förhållande till lymfkörtelmetastasernas läge och relation till omgivande vävnad. Om tumörerna växer in i nerver ska dessa ingå i utrymningen. Om tumörerna växer nära eller i huden måste man även inkludera den.  

8.1.2.2 Utrymning av nivå I, II och III

Supraomohyoidal lymfkörtelutrymning utförs antingen i diagnostiskt syfte då det inte finns några kända lymfkörtelmetastaser vid diagnos (N0), eller i kurativt syfte vid begränsad regional spridning till nivå I–II. En ytterligare indikation är vid rekonstruktion med fri vaskulär lambåteknik då nivå I–II utryms för att frilägga kärl för anastomosering.

8.1.2.3 Salvagekirurgi

Salvagekirurgi tillämpas då den primära behandlingen inte gett tumörfrihet och där kompletterande kirurgisk behandling är möjlig. Exempel på salvagekirurgi är laryngektomi vid residualtumör eller återfall efter strålbehandling av larynxcancer, svalgresektion vid residualtumör eller återfall vid tonsillcancer.

8.1.2.4 Rekonstruktion

Rekonstruktion utförs vid vävnadsdefekt eller funktionsbortfall. Oftast görs rekonstruktionen direkt i samband med primärkirurgin, men den kan även göras senare. Om möjligheten att upptäcka återfall försämras vid en primär rekonstruktion, kan det vara bättre att göra den senare. 

Inför en rekonstruktion är det viktigt att bedöma möjligheten för inläkning av lambån, vilken funktion som kan uppnås samt patientens möjlighet att medverka.

För att ersätta hud eller annan mjukvävnad kan man använda en lokal hudlambå, fullhuds- eller delhudstransplantat. Detta görs oftast av en ÖNH-kirurg medan en mer avancerad rekonstruktion görs i samarbete med en plastikkirurg. Vid en större defekt kan man använda en muskulokutan lambå (t.ex. pectoralislambå) eller fri vaskulär lambå (t.ex. radialislambå). Vid en fri vaskulär lambå kopplas transplantaten till befintliga kärl i närområdet, t.ex. a. facialis, a. thyroidea superior eller direkt till a. carotis externa. Vener anastomoseras oftast till v. facialis eller dess grenar. I de fall som facialisnerven offras kan nervgraft (t.ex. n. suralis) användas för att om möjligt återställa facialisfunktionen. Även andra kranialnerver kan bli föremål för rekonstruktion.

Vid rekonstruktion av mandibeln används vaskulariserade bentransplantat (t.ex. fibula) och dessa operationer görs oftast i samarbete med både plastik- och käkkirurg.

I de fall rekonstruktion inte är möjlig kan titanfixturer användas för att fästa olika typer av epiteser eller gomplattor t.ex. vid öronkirurgi och mellanansiktskirurgi.

8.1.2.5 Kirurgisk behandling vid återfall

Vid återfall eller residualtumör ska patienten bedömas kliniskt med avseende på såväl tumörutbredning som allmäntillstånd. 

Röntgenutredningen ska kartlägga lokal och regional tumörförekomst samt förekomst av eventuella fjärrmetastaser, varefter patienten åter diskuteras vid en multidisciplinär konferens.

Vid regionala lymfkörtelåterfall bör man även utreda om det finns ett synkront lokalt återfall eller en ny primärtumör.

8.1.2.6 Kurativ intention

Vid kirurgisk behandling av lokala återfall eller residualtumörer är det viktigt att granska vilka marginaler man uppnått vid den primära kirurgin. Kan tumören reseceras med större marginal med primärslutning eller krävs nu rekonstruktiva åtgärder? Är annan onkologisk behandling ett alternativ? 

Vid fortsatt kirurgisk behandling bör man även diskutera behovet av postoperativ strålbehandling.

8.1.2.7 Palliativ intention

Kirurgi kan även vara ett alternativ vid palliativ behandling, t.ex. en (begränsad) halslymfkörtelutrymning för att undvika hudgenombrott av tumör hos en patient där onkologiska alternativ är uttömda.

Fjärrmetastaser behandlas sällan kirurgiskt. I utvalda fall med solitära metastaser hos patienter i gott skick kan detta diskuteras och genomföras, t.ex. solitär lungmetastas vid spottkörtelcancer.

8.2 Onkologisk behandling

8.2.1 Extern strålbehandling

Den dominerande tumörformen i huvud- och halsområdet är skivepitelcancer. Den bedöms som måttligt strålkänslig vilket betyder att strålbehandling måste ges i sådan omfattning att normalvävnadstoleransen tangeras. 

I Sverige används praktiskt taget uteslutande linjäracceleratorer för att leverera fotonstrålning till patienter. Fotonstrålningen i detta sammanhang är elektromagnetisk strålning med så hög energi att den verkar joniserande i vävnadernas celler. Celldöden som följer beror framför allt på att irreparabla skador i cellernas DNA omöjliggör fortsatt liv för de celler som skadas.

8.2.1.1 Dosnivåer

Enheten för dos inom strålbehandling är gray (Gy) som beskriver den absorberade dosen i vävnaden. Det är en rent fysikalisk storhet och ger endast begränsad uppfattning om vilken effekt som kan förväntas. Som exempel kan nämnas att doser till tumörer i storleksordningen 70 Gy givet på en dag i allmänhet skulle ge så omfattande vävnadsdöd att den inte skulle vara förenlig med fortsatt liv. Men given med 2 Gy per dag under 7 veckor kan de väsentligaste funktionerna behållas i många vävnader samtidigt som man uppnår en god möjlighet att bota tumören. 

I fortsättningen anges dosnivåer som den totala dosen given med ca 2 Gy/fraktion, en fraktion per dag, 5 dagar per vecka, om inte annat anges.

En radikalt syftande behandling innebär i allmänhet dosnivåer på 68–70 Gy. Vid preoperativ strålbehandling används dosnivåer på 46–70 Gy. För postoperativ behandling ges i allmänhet 60–70 Gy. 

Den dosnivå som anses kunna vara botande i områden med förmodad mikroskopisk sjukdom kallas profylaktisk behandling. Profylaktisk strålbehandling ges ofta mot lymfkörtlar på halsen om risken för spridning bedöms vara hög. Doserna som då används är i storleksordningen 46–50 Gy och något högre i ett postoperativt område, ca 60 Gy. 

Således används två dosnivåer i vårdprogrammet: ”kurativ dos” och ”profylaktisk dos”.

8.2.1.2 Fraktionering

Cancerceller är under vissa betingelser mer känsliga för strålning än celler i normalvävnad, men detta är långt ifrån alltid fallet. Grunden till fraktionering, det vill säga uppdelning av stråldosen i flera mindre doser, är att celler i normalvävnad ofta har en effektivare reparation av subletala (skadande men inte direkt dödande) cellskador än tumörceller, så skillnaden i antalet överlevande celler mellan vävnadstyperna ökar efter varje fraktion. Tillväxt av celler (s.k. repopulation) under behandlingen minskar effekten av behandlingen.

Denna proliferation (celltillväxt) skyddar alltså den vävnad som utsätts för strålning. Tumörer har ofta stor förmåga att proliferera. Vissa normalvävnader som slemhinnor, hud etc. har sannolikt en ännu större förmåga att proliferera och kan därför utstå mycket höga stråldoser och ändå återhämta sig. Vävnader med liten proliferation, t.ex. kärlendotel, nervvävnad etc., har inte denna möjlighet och tolererar ofta lägre doser (både dos/fraktion och total dos). Det är skador i dessa vävnader som ger upphov till bestående senkomplikationer. Små fraktionsdoser sparar därför viss normalvävnad men ger också ökad tid för proliferation i annan normalvävnad och tyvärr också i de flesta tumörer. 

Sedan mycket länge har man empiriskt, och senare även med experimentella belägg, kommit fram till att en användbar och i allmänhet tolererbar behandling består av 2 Gy/fraktion till en total dos av 68–70 Gy under 7 veckor. En förlängning av denna behandlingstid genom behandlingspauser ger snabbt ogynnsamma resultat i fråga om tumörkontroll. Huvuddelen av möjlig reparation i normalvävnad är klar efter 6–8 timmar. Den vanligaste fraktioneringen, så kallad konventionell fraktionering, är 2 Gy dagligen 5 dagar per vecka. Det innebär att en behandling tar 5–7 veckor beroende på vilken dos som planeras.

8.2.1.3 Hyperfraktionering

Minskad dos per fraktion till < 1,8 Gy kallas hyperfraktionering. Det innebär att normalvävnaden skonas förhållandevis mer än tumörvävnaden, men att fler behandlingar måste ges för att komma upp i en adekvat totaldos. En daglig behandling ökar då den totala behandlingstiden, vilket är en negativ prognostisk faktor. Därför ges ofta två dagliga behandlingar.

8.2.1.4 Hypofraktionering

Ökad dos per fraktion till > 2,2 Gy kallas hypofraktionering. Det ger en principiellt större påverkan på normalvävnaden men en förkortad behandlingstid, och tillämpas framför allt vid palliativ behandling då den totala dosnivån inte är så hög.

8.2.1.5 Accelererad fraktionering

Accelererad fraktionering innebär att man ger en större dos per tidsenhet och det kan teoretiskt åstadkommas genom 2–3 dagliga fraktioner, behandling 6–7 dagar per vecka eller genom hypofraktionering. Det är relativt vanligt med hyperfraktionerad accelererad behandling av huvud- och halstumörer.

8.2.1.6 Fraktioneringsscheman

Konventionell fraktionering 

2 Gy ges 1 gång dagligen 5 dagar per vecka. Profylaktisk dos är 46–50 Gy och i postoperativt område 60 Gy. Kurativ dos är 68–70 Gy. Total behandlingstid är 6,5 veckor. Det är viktigt att behandlingstiden inte blir förlängd.

ARTSCAN-fraktionering

Accelererad hyperfraktionering med konkomitant boost: Behandling ges 2 ggr dagligen med 2 Gy (eftermiddag) mot hela behandlingsvolymen och 1,1 Gy (förmiddag) mot boostvolymen, dvs. primärtumören. Profylaktisk dos är 46 Gy och kurativ dos 68 Gy. Total behandlingstid är 4,5 veckor.  

DAHANCA-fraktionering (Danish Head and Neck Cancer Group) 

Måttligt accelererat fraktioneringsschema med 2 Gy som ges 1–2 ggr dagligen med 6 behandlingar per vecka. Profylaktisk dos är 46 Gy. Kurativ dos är 68 Gy. Total behandlingstid är 5,5 veckor. Denna fraktionering är mycket använd i Danmark och Norge. 

Accelererad hyperfraktionering

Ett annat exempel på hyperfraktionerad accelererad behandling: 1,7 Gy ges 2 ggr dagligen 5 dagar per vecka till 40,8 Gy för profylaktisk dos och till 64,6 Gy för kurativ dos. Behandlingspaus i 7–9 dagar efter 34 Gy. Total behandlingstid är 4,5 veckor. 

Hypofraktionering

Ett exempel på hypofraktionering är 2,5 Gy 4–5 dagar per vecka. Ingen profylaktisk dosnivå används och som kurativ dos betraktas dosnåivån 60–62,5 Gy. Total behandlingstid är drygt 6 veckor. Denna fraktionering kan användas till glottisk larynxcancer T1N0M0 och förutsätter små tumör- och behandlingsvolymer.

Fraktionering vid palliativ behandling

Denna behandling syftar till att lindra symtom och samtidigt innebära så lite påfrestningar för patienten som möjligt. Detta gäller både biverkningar och intrång i patientens oberoende och tid. Det finns få studier som visar vilken behandling som ger bäst effekt i olika situationer. Exempel på behandlingar som används och erfarenhetsmässigt visats kunna ge god effekt är 4 Gy x 5,3 Gy x 10,3 Gy x 15–18 samt 7 Gy x 3. 

8.2.1.7 Praktiskt genomförande

Vid första besöket på strålbehandlingsavdelningen tillverkas en fixations-mask vars syfte är att patienten ska ligga i samma läge, och stilla, vid varje behandling. Patienten ska vara väl informerad och förberedd. En datortomografi i behandlingsläge utförs och ibland även andra undersökningar som MR eller PET-CT. 

Efter dessa förberedelser definierar en läkare de områden som ska behandlas och de riskorgan som man måste ta hänsyn till, så kallad targetinritning. Härefter planeras hur behandlingen ska anpassas till de definierade områdena med hjälp av datoriserade dosplaneringssystem. Slutligen beslutar läkaren tillsammans med sjuksköterskor och sjukhusfysiker vilken av de planer som framställts som ska användas. Den sammanlagda planeringstiden brukar vara ungefär en vecka. 

Själva stråltiden är bara några minuter men behandlingsbesöket tar ca 15–45 minuter. Patienten måste vara ensam i behandlingsrummet under strålningen, men det finns möjlighet att kommunicera via kamera och mikrofon. 

Patienten följs under behandlingen av läkare, sjuksköterska och vid behov dietist och tandhygienist.

För att behandlingen ska kunna genomföras krävs att patienten kan samarbeta och förstå vad som sker, vilket innebär att oroliga, förvirrade eller dementa patienter ibland inte kan behandlas.

Målområdet för strålbehandlingen (target) definieras från DT-bilderna enligt följande:

GTV (Gross Tumor Volume)
Röntgenologiskt eller kliniskt definierad tumörvolym

 

CTV (Clinical Target Volume)
GTV plus misstänkt mikroskopisk spridning

 

PTV (Planning Target Volume)
CTV plus marginal för rörelse och teknisk osäkerhet 

 

OR (Organ at Risk)
Riskorgan. Kritiska organ som har fastställda mål för dosnivåer

 

PRV
Riskorgan inklusive marginal för osäkerheter

 

8.2.1.8 Riskorgan

Vid strålbehandling av HH-cancer ska alltid riskorganen ritas in. De vanligaste riskorganen anges nedan och deras motsvarande maxdoser (hard constraints) respektive målnivåer (objectives). Vid definitionen av dessa har vi tagit stor hänsyn till resultaten i den s.k. QUANTEC-analysen som även finns sammanfattad i tabellform [50].

Nivåerna nedan anger risknivåer för biverkan. Inte sällan måste dock en del nivåer överskridas för att den önskade tumöreffekten ska kunna uppnås och i varje enskilt fall måste därför en prioritering göras. Om patienten ingår i en studie ska inritningen göras enligt studieprotokollet. Det är viktigt att ha en enhetlig terminologi och i Sverige har en gemensam nomenklatur skapats. Den är baserad på en internationell nomenklatur och finns i sin helhet på Statens Strålsäkerhetsmyndighet (SSM). 

Riskorganen benämns där på engelska och skrivs enligt tabell 8:1.

Tabell 8:1. Risknivåer för biverkan

SpinalCord
(Ryggmärg)
Maxdos konventionell fraktionering
Artscanfraktionering
Kraniell begränsning – dens kraniella del

50 Gy (ref 2)
48 Gy 

 

BrainStem
(Hjärnstam)
Maxdos
Kaudal begränsning – dens kraniella del
Kraniellt så långt man kan se hjärnstammen

54 Gy (ref 3)

 

Parotid R/L
(Öronspottkörtel)
Målnivå medeldos
Om bara en parotis kan sparas

<25 Gy (ref 4)
<20 Gy  

 

Submandibular R/L
(Underkäksspottkörtel )
Målnivå medeldos

<39 Gy (ref 5)   

 

Larynx
(Struphuvud)  
Målnivå medeldos

<40 Gy  

 

OralCavity
(Munhåla)
Målnivå medeldos

<24 Gy   

 

Pharynx
(Svalg). Constrictor- och tungbasvolymerna ligger i farynxvolymen.
Målnivå medeldos

<50 Gy

 

 

OpticNerve R/L
(Synnerv)
Maxdos 

54 Gy (ref 6)  

 

OpticChiasm
(Synnervskorsning)
Maxdos 

54 Gy (ref 6)   

 

Eye R/L
(Öga)

Maxdos bakre ögat
Maxdos främre ögat

45 Gy
30 Gy 

 

Cochlea R/L
(Inneröra)
Målnivå maxdos
Om cisplatin konkomitant 

<40 Gy (ref 7)
<10 Gy (ref 8)

 

8.2.1.9 Behandlingstekniker

All strålbehandling syftar till att leverera den avsedda dosen till tumören med så låg dos som möjligt till den omgivande vävnaden. Av fysikaliska orsaker är det sällan möjligt att helt undvika att en betydande dos också absorberas i vävnad där den inte är önskvärd eller till och med skadlig. Detta innebär att dosen i tumören alltid har en ”kostnad” för den friska vävnaden. Man måste därför prioritera mellan olika mål. Det kan man göra antingen manuellt eller med speciella dataprogram för automatisk optimering.

8.2.1.9.1 Tekniker som ofta används

Vanliga tekniker är 3DCRT (3Dimensional Conformal RadioTherapy) och IMRT (Intensity Modulated Radiotherapy). De olika typerna av IMRT som förekommer i dag är i huvudsak ”step-and-shoot”, dynamisk IMRT (t.ex. VMAT (VoluMetric Arc Therapy), Rapid-Arc och Tomoterapi). Dessa beskriver vi inte närmare i vårdprogrammet.

8.2.1.9.2 SIB

Simultant integrerad boost förutsätter i allmänhet IMRT-teknik. Det innebär att man vid varje behandling ger något olika stråldos till olika volymer: högst dos till makroskopiska tumörer, något lägre dos till områden med stor risk för mikroskopisk spridning samt ytterligare något lägre dos till områden med en viss risk för mikroskopisk spridning i en ”lökskalsmodell”.

Den för närvarande vanligaste doseringen är profylaktisk dos 54,4 Gy (1,6 Gy/fraktion) och kurativ dos 68 Gy (2 Gy/fraktion). Möjlighet finns också att ge ytterligare högre dos mot ett litet område, t.ex. 73,1 Gy
(2,15 Gy/fraktion).

8.2.1.9.3 Protonbehandling

Högenergetisk protonstrålning används i dag mycket sparsamt då det endast finns en anläggning i Uppsala med begränsad kapacitet och prestanda. Men nu byggs en nationell anläggning i Uppsala med planerad behandlingsstart 2015. Protoner ger ytterligare möjlighet att minska dosen till normalvävnader i vissa situationer och har därför en potential att förbättra strålbehandlingen i vissa situationer. För huvud- och halscancer planeras studier för att identifiera de patienter som kan ha tydlig nytta av protonbehandling i framtiden.

8.2.1.9.4 Brachyterapi

Brachyterapi innebär att en strålkälla appliceras i tumören (interstitiell strålbehandling) eller intill den (intrakavitär eller intraluminal strålbehandling). Detta kan ske som enda behandling vid mindre tumörer (exempelvis läpp) eller som tillägg till extern strålbehandling vid stora tumörer. Det kan också ges efter en profylaktisk dos för att minska biverkningar i normalvävnaden. Det är tekniskt tänkbart att behandla tumörer i läpp, tunga, munbotten, kindslemhinna, tungbas, tonsill, näsa samt nasofarynx. 

Behandlingen ges oftast med ”plaströrsteknik” i narkos eller med ledningsanestesi. Med hjälp av en troakar placeras mjuka plastkatetrar i ett särskilt mönster i tumörområdet. Behandlingen ges sedan med PDR (pulsad dosrat) eller HDR (hög dosrat). En kulformad strålkälla av iridium på en stålvajer förs in i behandlingsområdet. Behandling med PDR ges under cirka 10–20 minuter varje till varannan timme. Patienten vistas då i ett särskilt strålskyddat patientrum, men är i övrigt mobil. Cirka 10 Gy ges per dygn, vilket innebär att behandlingen kan ta 1–6 dygn beroende på indikation och planerad dos. För att avlägsna katetrarna behövs sällan narkos. Vid HDR ges högre doser vid ett fåtal tillfällen.

Det finns inga randomiserade studier av effekten av brachyterapi, men sammanställningar från enskilda centrum har visat god lokal kontroll, viss ökad risk för mjukvävnadsnekros och bennekros jämfört med extern strålbehandling men mindre slemhinnepåverkan och muntorrhet.

8.2.1.9.5 Rebestrålning

Om tumörutbredningen vid ett återfall är begränsad eller om det finns en ny primärtumör i ett tidigare strålbehandlat område, kan rebestrålning vara en kurativ eller palliativ möjlighet. Om det finns en kurativ intention bör man kunna behandla till en dosnivå som motsvarar åtminstone 60 Gy. Ju längre tid som gått sedan den tidigare strålbehandlingen, desto bättre förutsättningar finns till en framgångsrik ny behandling. Det är önskvärt att det gått cirka 2 år. Man bör också ta hänsyn till hur påverkade vävnaderna i området verkar vara, dvs. fibros, atrofi och funktionsstörning. Målområdet bör vara så litet som möjligt och man måste respektera toleransdosen för medulla (förlängda märgen) i återfallssituationen [51]. Det finns ett nomogram för att beräkna förutsättningarna för en lyckad rebestrålning [52]

Vid rebestrålning kan även brachyterapi användas.

8.2.1.10 Biverkningar

Biverkningar av strålbehandling indelas i akuta och sena. Akuta biverkningar uppträder under eller omedelbart efter behandlingen och är ofta reversibla. Sena biverkningar kommer månader till år efter behandlingen och är ofta irreversibla.

8.2.1.10.1 Slemhinna

Akuta reaktioner uppkommer till följd av att epitelet i slemhinnorna skadas. Detta ger en mukosit med alltifrån rodnad till en sammanhängande yta som saknar normalt ytepitel och i stället är belagd med avstött epitel, äggviteämnen och inflammatoriska celler. Symtomen debuterar efter cirka 2 veckor vid accelererad fraktionering, efter 3 veckor vid konventionell fraktionering och kulminerar i slutet av strålbehandlingen. Mukositen ger smärta, sväljningssvårigheter, nedsatt smak, risk för svampöverväxt och behandlas i tre steg efter svårighetsgrad. Behandlingen inriktar sig mot smärta samt att upprätthålla nutrition. Om larynx är inkluderat i behandlingsområdet kan heshet uppkomma. Normal läkningstid är 4–6 veckor efter avslutad behandling.

Exempel på farmakologiskt behandlingsschema:

  • Steg 1: Paracetamol 1 g x 4 plus lokalbedövningsmedel, t.ex. xylocain viskös.
  • Steg 2: Tillägg av antiflogistika (t.ex. diklofenak 50 mg x 3 eller naproxen 500 mg x 2) (och eventuellt protonpumpshämmare, omeprazol 20 mg x 1).
  • Steg 3: Tillägg av morfinanalgetika. Initialt tablettmorfin 10 mg x 4–6 plus laxantia (t.ex. natriumpikosulfat) plus antiemetika (t.ex. metoklopramid).

Det är kliniskt svårt att skilja ren mukosit från mukosit med candidos, och därför kan fluconazol 50 mg x 1 ordineras samtidigt som mukositen uppträder.

8.2.1.10.2 Hud

Hudreaktionen kommer några veckor senare än slemhinnereaktionen då hudens cellomsättning är långsammare. Den består oftast av rodnad (erytem) men en vätskande reaktion kan uppkomma. Ökad torrhet och något ökad pigmentering är relativt vanliga sena reaktioner medan höggradig subkutan fibros är ovanligt vid enbart strålbehandling.

8.2.1.10.3 Spottkörtlar

Risken för muntorrhet är starkt korrelerad till medeldosen till de stora spottkörtlarna. Muntorrhet och ömhet i spottkörtlarna kan ses efter bara någon behandling som en akut inflammation men vanligen märks besvär med muntorrhet först när den akuta mukositen läkt, det vill säga någon månad efter avslutad behandling. Muntorrheten kan sakta förbättras under flera års tid, men blir för många patienter ett kvarstående problem.

8.2.1.10.4 Skelett

Behandlingskrävande osteoradionekros uppkommer vanligen tidigast efter 6 månader och drabbar framför allt corpus mandibulae, se kapitel 9.2.6 Osteoradionekros.

8.2.1.10.5 Sköldkörtel

Hypotyreos, underproduktion av sköldkörtelhormon, utvecklas hos cirka 10 % eller fler av de patienter vars sköldkörtel fått en signifikant stråldos och uppkommer vanligen tidigast efter ett år, oftast smygande. Risken för hypotyreos är livslång och vid uppföljning av dessa patienter ska sköldkörtelfunktionen kontrolleras årligen. Vid upprepade mätningar med förhöjd TSH (tyreoideastimulerande hormon) men utan sänkta T4-värden (tyroxin, sköldkörtelhormon) ska man överväga substitutionsbehandling.

Efter strålbehandling av nasofarynxcancer bör man beakta risken för hypofysinsufficiens, även lång tid efter behandlingen.

 

8.2.2 Medicinsk tumörbehandling

Medicinsk tumörbehandling vid HH-cancer omfattar cytostatika och andra läkemedel. Av andra läkemedel är i dag enbart tyrosinkinashämmare i kliniskt bruk, i första hand cetuximab och afatinib. Hämning av tyrosinkinasaktivitet sker främst via antikroppar mot den extracellulära delen av Epidermal Growth Factor-receptorn (EGFR). 

Hos patienter i fertil ålder ska risken för infertilitet efter kemoterapi diskuteras. Kontakt med reproduktionscentra kan tas för nedfrysning av spermier och ägg.

Nedan beskrivs principerna och kunskapsläget för kurativt och palliativt syftande behandlingar vid skivepitelcancer, och för palliativ behandling vid spottkörtelcancer. Se bilaga 3 Kortfattad preparatöversikt vid medicinsk tumörbehandling samt bilaga 4 Översikt över palliativa regimer vid skivepitelcancer samt spottkörtelcancer.

8.2.2.1 Kurativt syftande behandling

Medicinsk tumörbehandling ges i samband med strålbehandling, med eller utan kirurgi, vid lokoregionalt avancerad skivepitelcancer i stadium III–IV. Behandling som föregår den huvudsakliga behandlingen kallas induktionscytostatikabehandling eller neoadjuvant behandling. Konkomitant cytostatika- och strålbehandling innebär medicinsk behandling under pågående strålbehandling. Adjuvant medicinsk behandling ges vid komplett remission efter den huvudsakliga behandlingen.

8.2.2.1.1 Induktionscytostatikabehandling

För induktionscytostatikabehandling är den totala överlevnadsvinsten inte statistiskt signifikant [53]. Nyare studier med tillägg av taxaner till cisplatin och 5-Fu indikerar dock bättre tumörrespons [54], och i en metaanalys [55] även bättre 5-årsöverlevnad från 35 % till 42 % (p < 0,001) för taxantillägget jämfört med cisplatin + 5-Fu. Ett problem är att en relativt hög andel av patienterna (kring 25 %) inte klarar av att få den efterföljande planerade strålbehandlingen. Vid avancerad nasofarynxcancer (stadium III–IV) finns en minskad fjärrmetastasrisk med induktionscytostatikabehandling [56], jämfört med utan sådan.
Diskussionen om värdet av induktionscytostatikabehandling fortgår.

En metaanalys av patienter med lokoregionalt avancerad skivepitelcancer i stadium III–IV som behandlades i randomiserade studier år 1965–2000 (drygt 9 500 patienter [53]) visade en överlevnadsvinst på 6,5 % (p < 0,0001) för gruppen som fick konkomitant cytostatika- och strålbehandling jämfört med gruppen som fick endast strålbehandling. 5-årsöverlevnaden ökade från 27 % till 34 %. Patienterna behandlades med olika fraktioneringar och varierande cytostatika. Vid singelbehandling konkomitant med strålbehandling var cisplatin mer effektivt än icke-platinapreparat. Hos patienter över 70 år påvisades ingen överlevnadsvinst. 

I en nyligen genomförd subanalys på huvudsakligen samma patientmaterial, sågs olika grader av effekt för olika tumörlokalisationer, med en signifikant överlevnadsvinst endast vid orofaryngeal och laryngeal cancer [57]. I denna analys var skillnaden mellan platinabaserade respektive andra preparat inte längre tydlig. 

Vid konkomitant cytostatika- och strålbehandling ses en ökning av akuta och sena biverkningar, framför allt dysfagi med lång tids beroende av PEG [58, 59].

Det har ansetts att nasofarynxcancer är känsligare för cytostatikabehandling än andra HH-lokalisationer. En metaanalys av Baujat 2006 [60] visar en absolut överlevnadsvinst på 6 % vid kombinationsbehandling, också här med den tydligaste vinsten vid konkomitant behandling. De flesta patientstudier är dock från Asien där i princip alla nasofarynxtumörer är icke-keratiniserande och EBV-positiva, dvs. övervägande WHO typ 2 och 3, medan patientgruppen i västvärlden oftare har skivepitelcancer typ 1, EBV-negativ. Typ 1 anses oftast något mer känslig för cytostatikabehandling.

8.2.2.1.3 Dosering av cisplatin

Dosen av cisplatin på 100 mg/m2 en gång var 3:e vecka under en konventionellt fraktionerad kurativ strålbehandling har kritiserats på grund av sin toxicitet. En stor andel patienter (cirka 40–50 %) har inte kunnat genomföra den planerade behandlingen, vilket medfört avbrott i strålbehandlingen. Oto- och nefrotoxicitet är vanlig, liksom neurotoxicitet med perifera neuropatier.  

En lägre dos cisplatin på 80 mg/mvar 3:e vecka eller veckovis tillförd cisplatin 40 mg/mger mindre biverkningar och anses ha lika högt behandlingsvärde förutsatt att den totala dosen ligger > 150-200 mg/m2: 6 veckodoser på 30–40 mg/m2 [61-66]

Behandlingen ges intravenöst, polikliniskt, med pre- och posthydrering under en total behandlingstid på cirka 6 timmar. Innan behandlingen ska njurfunktionen kontrolleras med S-kreatinin och vid behov njurclearance, och hörselfunktionen ska kontrolleras med audiogram.

Sannolikt kan carboplatin ersätta cisplatin som radiosensiterare men det finns ingen evidens för detta. 

8.2.2.1.4 Strålbehandling med annan konkomitant medicinsk behandling

Med ”annan medicinsk behandling” menas tillväxthämmande läkemedel som verkar på ett annat sätt än cytostatika, och har en annan biverkningsprofil. Vid HH-cancer ses generellt ett överuttryck av den membranbundna EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), medlem av familjen cellytereceptorer som förmedlar tillväxtstimulering via tyrosinkinasaktivitet. Antikroppar riktade mot dessa receptorer, liksom hämmare av intracellulär tyrosinkinas-aktivitet, kan hämma tumörtillväxten vid många olika tumörtyper. Ett högt överuttryck av EGFR vid HH-cancer är korrelerat till en sämre prognos [67]. Konkomitant strålbehandling med EGFR-antikropp (cetuximab) har i en multicenterstudie på drygt 400 patienter visat en överlevnadsvinst kring 9 % jämfört med enbart strålbehandling [68]Vid en subanalys sågs en signifikant effekt enbart för orofaryngeala tumörer. 

Graden av överuttryck har inte något behandlingsprediktivt värde, inte heller har någon prediktiv mutation konstaterats. Veckovis tillägg av EGFR-antikropp till strålbehandling vid avancerad skivepitelcancer har framförts som ett alternativ för patienter med kontraindikationer mot konkomitant cisplatin. Senare studier har inte kunnat verifiera någon vinst gentemot cisplatinbaserad cytostatika- och strålbehandling vad avser lindrigare toxicitetsprofil [69]; tvärtom noterades en ökad akut hud- och slemhinnetoxicitet under strålbehandling, dock med full läkning i efterförloppet. 

I en prospektiv studie som jämförde strålbehandling och cisplatin med strålbehandling, cisplatin och cetuximab sågs inte någon behandlingsvinst med tillägget av cetuximab [70], inte heller i en retrospektiv översikt av Levy 2011 [71]

EGFR-antikropp ges intravenöst, med en initial uppladdningsdos följt av veckodoser. Allergiska reaktioner förekommer och premedicinering krävs. Biverkningarna är huvudsakligen kutana med akneliknande papler främst i ansikte och på bålen samt nagelbäddsinfektioner. Antibiotikabehandling (tetracyklinpreparat) ges vid besvärande aknebiverkningar. 

I Sverige har startats en nationell prospektiv randomiserad studie mellan antingen veckodos cisplatin eller EGFR-antikropp (cetuximab), bägge konkomitant med strålbehandling vid lokoregionalt avancerad HH-cancer (ARTSCAN III med start i november 2013).

8.2.2.1.5 Postoperativ cytostatika- och strålbehandling samt adjuvant cytostatikabehandling

En ökad lokal kontroll vid postoperativ konkomitant cytostatika- och strålbehandling med cisplatin jämfört med strålbehandling ses om det finns negativa prognostiska faktorer som icke-radikal operation eller vid periglandulär växt, och rekommenderas i dessa situationer [72]. Ren adjuvant cytostatikabehandling efter radikal kirurgi eller strålbehandling har inte visat någon överlevnadsvinst. 

8.2.2.2 Palliativ medicinsk tumörbehandling  

8.2.2.2.1 Palliativ behandling vid skivepitelcancer

Medianöverlevnaden vid generaliserad skivepitelcancer i huvud- och halsområdet är 6–9 månader. Någon förlängd överlevnad med palliativ cytostatikabehandling är inte klart visad. Enskilda patienter kan dock svara väl och överlever mer än 1 år. I en randomiserad studie mellan cytostatikabehandling med 5-fluorouracil och cisplatin med eller utan EGFR-antikropp, sågs en förlängd överlevnad med tillägget av antikropp [54]

Det finns mycket få studier som jämför understödjande vård och palliativ cytostatikabehandling. Således bör det finnas symtom att lindra och det är viktigt att vidmakthålla en så god livskvalitet som möjligt.

8.2.2.2.2 Palliativ behandling vid spottkörtelcancer

Maligna spottkörteltumörer uppvisar generellt en lägre grad av kemosensitivitet än skivepitelcancer. Det finns dock mycket få prospektiva studier, och någon förlängd överlevnad vid recidiverande eller generaliserad sjukdom med cytostatikabehandling finns inte rapporterad. Naturalförloppet är ofta långsamt, särskilt vid enbart lungmetastasering, och överlevnaden är betydligt längre än vid andra metastaserade tumörsjukdomar. Det finns skillnader i respons på specifika läkemedel beroende av histologisk typ, exempelvis ses effekt av singeldos paklitaxel vid adenokarcinom och mukoepidermoid cancer men inte vid adenoidcystisk cancer. 

8.2.2.2.3 Prognostiska faktorer och förväntad effekt vid palliativ cytostatikabehandling (skivepitelcancer)

Gott allmäntillstånd (WHO 0–1) är en positiv prognostisk markör vid en planerad cytostatikabehandling, medan WHO > 1, viktförlust, rökning och uttalad samsjuklighet talar för en sämre prognos. Äldre patienter (> 70 år) i gott allmäntillstånd kan tolerera behandlingen men man kan förvänta sig mer biverkningar. Hos patienter som har fått cytostatika som en del av primärbehandlingen och där återfallet uppträder kort tid härefter, är tumören sannolikt refraktär, icke-känslig, för läkemedlen.

Kombinationsbehandling har visat bättre responsgrad jämfört med singelbehandling, men det finns få randomiserade studier och någon skillnad i överlevnad är inte påvisad. Mätbara behandlingssvar vid första linjens palliativa behandling ses hos 30–50 % av patienterna, med enstaka kliniskt kompletta remissioner. 

8.2.2.2.4 Palliativ behandling med fotokemi och elektrokemoterapi

I speciella fall kan palliativ behandling med fotokemi o/e elektrokemoterapi bli aktuell, se bilaga 5 Behandlingar under utveckling.