MENY

Gällande vårdprogram lungcancer

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2018-08-21.

13. Läkemedelsbehandling

13.1 Läkemedelsbehandling av icke småcellig lungcancer

13.1.1 Läkemedelsbehandling vid (NSCLC) stadium I-III

Antitumoral läkemedelsbehandling vid NSCLC stadium I-III ges i kombination med lokal behandling (kirurgi eller strålbehandling), och har här ett kurativt syfte. I dagsläget omfattar standardbehandling endast konventionella cytostatika, medan målriktad terapi och immunterapi ännu inte fått samma etablerade plats som vid metastaserad sjukdom (se nedan).

13.1.1.1 Adjuvant cytostatikabehandling

Rationalen för att ge adjuvant kemoterapi till patienter som opererats är att eliminera eventuella mikrometastaser som förklarar majoriteten av alla recidiv efter operation.

13.1.1.2 Postoperativ adjuvant behandling

Värdet av kemoterapi som adjuvant behandling efter radikal kirurgi är dokumenterat i randomiserade studier och metaanalyser av sådana undersökningar. Två typer av adjuvant behandling har undersökts, dels 3-4 cykler med platinumbaserad intravenös behandling, dels (i Japan) daglig peroral behandling med tegafurinnehållande kombinationspreparat. Tegafur är en peroral 5FU prodrog och kombineras vanligen med dihydropyrimidndehydrogenas (DPD) hämmare och har givits under 1-2 år efter operation. Erfarenheten av tegafurbaserad adjuvant behandling på europeiska patienter är ännu mycket begränsad.

Överlevnadsvinsten med postoperativ cisplatinbaserad behandling i jämförelse med enbart kirurgi har dokumenterats i ett flertal randomiserade studier. En sammanslagningsanalys, baserad på individuella patientdata från de fem största randomiserade studierna som utförts efter 1995 (LACE, Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation, n=4584) visade en överlevnadsvinst av adjuvant kemoterapi vid stadium II-III men inte vid stadium I (132). HR vid stadium IA var 1,40 [0,95 – 2,06], vid stadium IB 0,93 [0,78 – 1,10], vid stadium II 0,83 [0,73 – 0,95] och vid stadium III 0,83 [0,72 – 0,94]. Inverkan av tumörstadium på effekt av adjuvant kemoterapi var statistiskt signifikant [p=0,04; trendanalys]. Det fanns ingen interaktion mellan ålder, kön, histologi, typ av operation eller planerad totaldos av cisplatin och effekt av kemoterapi. Cisplatin + vinorelbin var marginellt bättre än andra kombinationer.

En metaanalys av 13 studier med 7334 patienter visar en absolut överlevnadsvinst på 3-4% efter fem år (133). Överlevnadsvinsten sågs här även vid stadium I (RR 0,88 [0,79 – 0,98]; p=0,022). Alla studierna undersökte platinabaserad behandling, och cisplatin användes i alla utom en.

En mer omfattande metaanalys baserad på individuella patientdata från 30 randomiserade studier med sammanlagt 8147 patienter publicerades 2010 (134). Femton av studierna använde en cisplatinkombination, åtta använde tegafur, ensamt eller i kombination med DPD hämmare, och sju använde både cisplatin och tegafurkombinationer. Analysen visar en fördel för patienter som erhöll adjuvant kemoterapi (HR 0,86 [0,81 – 0,92]; p<0,0001), motsvarande en absolut överlevnadsvinst på 4 % (från 60 till 64 %) efter 5 år. Man kunde inte påvisa någon interaktionseffekt mellan tumörstadium och behandlingseffekt, och överlevnadsvinster mellan 3 % och 5 % sågs vid alla tumörstadier. För patienter med tumörstadium IA var dock konfidensintervallet för behandlingseffekt vitt (HR 1,19 [0,84 – 0,96]; p=0,33).

Resultaten har replikerats i en Cochrane review från 2015, omfattande 34 randomiserade studier med sammanlagt 8447 patienter, där kirurgi plus adjuvant kemoterapi jämfördes med enbart kirurgi (135). Överlevnadsvinsten med adjuvant kemoterapi var, liksom i tidigare metaanalyser, statistiskt signifikant (HR 0,86 [0,81 – 0,92]; p<0,0001), motsvarande en absolut överlevnadsvinst på 4 % efter fem år.

13.1.1.3 Induktionskemoterapi vid resektabel tumör

Ett alternativ till postoperativ adjuvant behandling är att ge cytostatika före operation (”neoadjuvant”) till patienter vars tumör bedöms som resektabel. Toleransen för kemoterapi är ofta bättre före operationen. Andra potentiella fördelar är att bedöma tumörens känslighet för cytostatika, och att så tidigt som möjligt påverka eventuella mikrometastaser. En möjlig nackdel är risken för tumörprogression under kemoterapi, som kan medföra att tumören inte längre är resektabel, eller att ockulta fjärrmetastaser tillkommer.

Värdet av preoperativ adjuvant kemoterapi har undersökts i ett flertal randomiserade studier. Metaanalyser och översikter av dessa antyder att överlevnadsvinsten av preoperativ behandling är av samma storleksordning som effekten av postoperativ behandling i jämförelse med enbart kirurgi.

I en systematisk översikt från 2006 (136) omfattande 7 studier med överlevnadsdata för 988 patienter var HR 0,82 [0,69 – 0,97]. I en uppdaterad metaanalys (137) omfattande 10 randomiserade studier under perioden 1990 – 2012, med sammanlagt 2188 patienter, sågs en överlevnadsvinst av samma storleksordning (HR 0,89 [0,81 – 0,98]; p=0.02) till förmån för preoperativ kemoterapi i jämförelse med enbart kirurgi. I en brittisk review av 32 randomiserade studier av pre- eller postoperativ kemoterapi (138) sågs i en indirekt jämförande analys ingen skillnad mellan pre- och postoperativ kemoterapi (HR 0,99 [0,81 – 1,21]; p=0,91).

Om någon skillnad mellan effekt av preoperativ och postoperativ kemoterapi existerar är den så liten att det skulle krävas en mycket stor studie för att påvisa den. Det vetenskapliga underlaget för att ge postoperativ behandling är dock betydligt mer omfattande.

13.1.1.4 Radiokemoterapi radioterapi vid stadium III

Radiokemoterapi vid lokalt avancerad NSCLC hanteras under avsnittet om radioterapi. Viktigaste slutsatser är:

  • Kurativt syftande radioterapi av lungcancer i stadium III bör kombineras med kemoterapi
  • Konkomittant behandling är effektivare än sekventiell kemoradioterapi inom de nu rekommenderade stråldosintervallen.
  • Platinumbaserad kemoterapi är bäst dokumenterad. I första hand används kombinationsbehandlingar med cisplatin

13.1.2 Läkemedelsbehandling vid NSCLC stadium IV

Antitumoral läkemedelsbehandling vid metastaserad NSCLC omfattar idag flera modaliteter. Utöver konventionell cytostatikabehandling, som fortfarande utgör hörnstenen i behandlingen hos flertalet patienter, har s.k. målriktad eller biologiskt terapi med angiogeneshämmare, tyrosinkinashämmare av EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase), ROS1, och nyligen även immunterapi med PD-1 eller PD-L1-hämmare, fått en etablerad plats i behandlingen. Identifiering av behandlingsprediktiva biomarkörer ökar precisionen i behandlingsvalet och ger möjligheter till individanpassad terapi hos en ökande andel patienter.

13.1.2.1 Molekylärpatologisk testning

Idag rekommenderas molekylärpatologisk analys av EGFR-, ALK- och ROS1-status i den primära utredningen av patienter med NSCLC. Med breddinförande av immunterapi och nyligen godkänd indikation för PD-1-hämmare även i 1:a linjen (se nedan) bör PD-L1-testning inkluderas i den primära utredningen av alla patienter med NSCLC stadium IV.

EGFR-analyser omfattar ett flertal mutationer i exon 18-21 av EGFR-genen, och görs allt oftare med så kallad NGS-teknik (Next Generation Sequencing). Aktiverande mutationer i EGFR ses i svenska material hos 10-15 % av patienter med NSCLC, och då huvudsakligen vid adenocarcinom. EGFR-mutationer är överrepresenterade bland kvinnor och icke-rökare. Incidensen av EGFR-mutationer varierar något mellan olika länder, och är betydligt högre hos patienter med ostasiatiskt ursprung. Analyser av ALK-status omfattar i dagsläget immunhistokemisk (IHC) screening av ALK-uttryck, och om detta är positivt även en konfirmerande FISH-analys (Flourescerande in situ-hybridisering) för detektion av ALK-rearrangemang (oftast fusionsgen mellan ALK och EML4). Även ROS1-status kan undersökas med FISH-analys. På vissa enheter inkluderas detektion av ALK- och ROS1-status i NGS-analysen. ALK- eller ROS1-rearrangemang ses hos 3-4 % respektive 1-2 % av patienter med icke-småcellig lungcancer, och är även dessa vanligast förekommande vid adenocarcinom, och överrepresenterade bland kvinnor, icke-rökare och yngre patienter. EGFR-mutationer, ALK- och ROS1-rearrangemang förekommer sällan samtidigt.

Nyligen har vi även fått godkända läkemedel mot BRAF, där en aktiverande mutation (V600) i BRAF har påvisats. Analys av BRAF-mutationer inkluderas som regel i NGS-panelen.

Undersökning av PD-L1-uttryck görs med immunhistokemisk analys av tumörpreparat. PD-L1-uttrycket bör graderas, där nivåer på minst 1 % respektive 50 % av tumörceller har betydelse för behandlingsbeslut (se nedan).

Ytterligare information om molekylpatologisk profilering inför behandlingsbeslut redovisas i kapitlet om patologi.

13.1.2.2 Målriktad terapi

Begreppet målriktad terapi (eng. targeted therapy) är något diffust avgränsat, men avser vanligtvis behandling med läkemedel riktade mot specifika delar i tumörcellens signaltransduktion eller mot specifika tumörantigen på cellytan. Flertalet läkemedel i denna grupp är antingen små molekyler (tyrosinkinahämmare) riktade mot tillväxtfaktorreceptorer eller monoklonala antikroppar riktade mot tumörantigen. Ett annat begrepp på svenska som använts mer eller mindre synonymt med målriktad terapi är biologisk behandling, då flertalet preparat inom konceptet är biofarmaceutika, men i begreppet inkluderas även kombinerade behandlingar med både biologiska och cytotoxiska effektmekanismer

Av målriktade läkemedel vid lungcancer är tyrosinkinashämmare riktade mot EGFR, ALK och ROS1 de viktigaste, och beskrivs nedan. Nyligen har även immunterapi med monoklonala antikroppar mot PD-1 (Programmed Death-1) och PD-L1 (Programmed Death Ligand-1) inkluderats i terapin, och kommer sannolikt att få en allt viktigare roll i relation till konventionella cytostatika. Immunterapi med PD-1 och PD-L1-hämmare avhandlas i huvudsak under avsnittet om behandling vid progression. Under 2017 har PD-1-hämmaren pembrolizumab av europeiska läkemedelsmyndigheten EMA fått utökad indikation, och kan nu även användas i 1:a linjen hos patienter med NSCLC och PD-L1-uttryck i minst 50 % av tumörcellerna.

EGFR

Patienter med aktiverande EGFR-mutationer skall i första hand erbjudas behandling med en EGFR-tyrosinkinashämmare (TKI), som i ett flertal studier av denna patientgrupp medfört höga responsfrekvenser och haft gynnsamma effekter på progressionsfri överlevnad i jämförelse med konventionella cytostatika (139-148). Effekter på den totala överlevnaden har varit svårare att visa, sannolikt då de flesta patienter som primärt behandlats med konventionella cytostatika i ett senare skede även fått EGFR-TKI. Det finns idag tre preparat som är godkända för första linjens behandling: gefitinib, erlotinib och afatinib. Direkt jämförande studier mellan dessa preparat är få. I en randomiserad fas IIb-studie sågs förlängd progressionsfri överlevnad med afatinib i jämförelse med gefitinib, medan den totala överlevnaden var likartad (149). Alla tre preparaten verkar ha bäst effekt vid mutationsvarianten exon 19-deletion (146, 147, 150). Behandlingen ges per oralt dagligen så länge patienten bedöms ha klinisk nytta av den. Detta innebär att behandlingen ibland kan fortsätta efter påvisad objektiv tumörprogression, om denna är långsam eller begränsad till en lokal. Vid generell tumörprogression bör behandlingen dock avslutas, och annan terapi övervägas.

Terapiresistens mot nämnda EGFR-hämmare uppstår förr eller senare, oftast inom ett år från behandlingsstart. Den vanligaste resistensmekanismen är uppkomsten av en ny mutation, T790M i exon 20 av EGFR-genen, som ses hos 50-60 % av patienterna. Andra resistens-mekanismer inkluderar mesenchymal-to-epithelial transition (MET), aktivering av c-Met-signalvägen, och morfologisk omvandling till småcellig cancer. Vid tumörprogression rekommenderas därför rebiopsering av tumörvävnad och förnyad mutationsanalys. Alternativt kan plasmaprov användas för mutationsanalys vid behandlingsresistens

Om T790M-mutationen påvisas vid tumörprogression under behandling med gefitinib, erlotinib eller afatinib bör man i första hand överväga skifte till osimertinib, en ny EGFR-hämmare som i dagsläget har denna begränsade indikation.

I en jämförande studie mellan osimertinib och platinumbaserad cytostatikabehandling (AURA 3), som inkluderade 419 patienter med påvisad T790M-mutation i EGFR, sågs en signifikant fördel för osimertinib beträffande tumörremissioner (ORR 71% vs. 31%; p<0,001) och progressionsfri överlevnad (median PFS 10,1 vs. 4,4 månader, HR 0,30 [0,23 – 0,41]; p<0,001) (151). Andelen patienter med allvarliga biverkningar (grad 3-4) var lägre med osimertinib (23% vs. 47%). Analyser av total överlevnad hade ej utförts i dec 2016 pga omogna data (endast 15% dödsfall i hela studiepopulationen).

Hos patienter med tumörprogression under behandling med EGFR-hämmare utan påvisad T790M-mutation bör övergång till konventionell cytostatikabehandling övervägas.

ALK

Patienter med ALK-rearrangemang skall i första hand erbjudas behandling med en ALK-TKI. Det finns i dag tre läkemedel som är godkända för 1:a linjens behandling vid icke-småcellig lungcancer: krizotinib, ceritinib och alektinib. Krizotinib och ceritinib har i jämförande studier medfört högre andel tumörremissioner och längre progressionsfri överlevnad jämfört med konventionell cytostatikabehandling i 1:a linjen (152, 153). Alektinib och krizotinib har undersökts i en direkt jämförande studie (ALEX) hos tidigare obehandlade patienter med ALK-rearrangemang (154). Studien visade tydliga behandlingsfördelar för alektinib i termer av förlängd progressionsfri överlevnad (median PFS ej uppnådd vs. 11,1 månader, HR 0,47 [0,34 – 0,65]; p<0,0001) och lägre risk för CNS-metastaser (12 % vs. 45 %, HR 0,16 [0,10 – 0,28]; p<0,001). Behandling med ALK-TKI ges per oralt och dagligen så länge patienten bedöms ha klinisk nytta av behandlingen.

Även vid behandling med ALK-TKI uppstår förr eller senare behandlingsresistens. Resistensmekanismerna är komplexa och innefattar ett antal nya mutationer i ALK-genen. Hos patienter med tumörprogression under behandling med krizotinib bör man överväga behandlingsskifte till alektinib eller ceritinib, som båda har denna indiktation. Hos patienter med behandlingssvikt på alektinib eller ceritinib är behandlingsvalet inte lika givet, här kan övergång till konventionell cytostatikabehandling vara ett alternativ.

Ytterligare ALK-hämmare som är i sen fas av utveckling och sannolikt snart införande inkluderar brigatinib och lorlatinib. Preparaten har i fas I/II-studier visat höga responstal, inkl intrakraniella responser (155, 156), och kan bli behandlingsalternativ vid resistens på tidigare behandling med ALK-TKI. Dessa preparat har något olika profil vad gäller aktivitet vid olika resistensmutationer i ALK. och inom en snar framtid kommer sannolikt rebiopsi för sekvensering av ALK bli nödvändigt.hos patienter med tumörprogression under behandling med tidigare ALK-hämmare.

ROS1

Patienter med ROS1-rearrangemang bör i första hand erbjudas behandling med en ALK TKI. Krizotinib är i dagsläget det enda preparat som har indikationen. Behandling med krizotinib har i en singelarmstudie inkluderande 50 patienter med ROS1-pos tumörer medfört tumörremissioner hos >70 % och median progressionsfri överlevnad >19 månader (157).

13.1.2.3 Immunterapi i 1:a linjen

I februari 2017 fick pembrolizumab, en PD-1-hämmare (se nedan), utökad indikation för behandling av NSCLC även i 1:a linjen, dvs hos patienter som tidigare ej erhållit kemoterapi. Den utökade indikationen är begränsad till patienter med PD-L1-pos tumörer och ett PD-L1-uttryck i minst 50 % av tumörcellerna.

Godkännandet baseras på en randomiserad fas III-studie (KEYNOTE-024) av tidigare obehandlade patienter med NSCLC, PD-L1-uttryck i minst 50 % av tumörceller och med PS 0-1 (158). Av 1653 screenade patienter med analyserbara tumörpreparat hade 30 % ett PD-L1-uttryck ≥50%. 305 av dessa inkluderades i studien och randomiserades till behandling med pembrolizumab (n=154) eller en platinakombination (investigator’s choice) (n= 151). Pembrolizumab gavs i en fix dos av 200 mg i.v. var 3:e vecka. Studien visade en överlevnadsvinst med pembrolizumab (HR 0,60 [0,41 – 0,89], p=0,005). Vid den interimsanalys som redovisas i publikationen hade medianöverlevnad ej uppnåtts i någon av behandlingsgrupperna. Även progressionsfri överlevnad (PFS) var signifikant längre hos patienter som fick pembrolizumab jämfört med konventionell kemoterapi (median PFS 10,3 vs. 6,0 månader, HR 0,50 [0,37 – 0,68], p<0,001). Baserat på dessa studieresultat och godkänd indikation bör pembrolizumab vara ett förstahandsalternativ för behandling av patienter med avancerad NSCLC, PD-L1-uttryck ≥50 % och gott allmäntillstånd (PS 0-1).

Även nivolumab har i en randomiserad studie undersökts hos tidigare obehandlade patienter med avancerad NSCLC, men resulterade här inte i förlängd överlevnad i jämförelse med platinabaserad kemoterapi (ESMO 2016).

13.1.2.4 Cytostatikabehandling i 1:a linjen

Patienter med metastaserad icke-småcellig lungcancer utan vare sig EGFR-mutationer, ALK- eller ROS1-rearrangemang, och med PD-L1-uttryck <50 %, eller där analys av dessa markörer inte har kunnat göras pga bristande tumörmaterial, bör i första hand erbjudas cytostatika-behandling, förutsett att deras allmäntillstånd tillåter detta (WHO performance status 0 - 2). Man kan med flera olika cytostatikakombinationer erhålla partiella remissioner hos 20-30 % av behandlade patienter, och medianöverlevnaden ökar med 2-4 månader. Den gynnsamma, om än modesta, överlevnadseffekten vid fjärrmetastatisk sjukdom har visats framför allt för cisplatinbaserade behandlingsregimer, men även andra cytostatikakombinationer, t.ex. karboplatin + etoposid, eller monoterapi med vinorelbin, paklitaxel eller docetaxel, har i kontrollerade studier givit förlängd överlevnad i jämförelse med patienter som inte fått cytostatika. Den senaste metaanalysen av randomiserade studier baseras på 2714 patienter från 16 randomiserade studier (159). Analysen visar en signifikant överlevnadsvinst med kemoterapi (HR 0,77 [0,71 – 0,83]; p<0,0001). Detta motsvarar en absolut ökning av 1-årsöverlevnaden från 20 % till 29 %. På gruppnivå har behandlingen också positiva effekter på hälsorelaterad livskvalitet.

Det finns idag ingen standardregim för 1:a linjens cytostatikabehandling av avancerad icke-småcellig lungcancer. En kombination av cisplatin och något av preparaten vinorelbin, docetaxel, paklitaxel, gemcitabin eller pemetrexed förefaller utifrån publicerade kontrollerade studier ha likartade effekter på överlevnad och livskvalitet. Albuminbundet paklitaxel (nab-paklitaxel) i kombination med karboplatin har i en fas III-studie vid avancerad NSCLC resulterat i högre andel remissioner och mindre neurotoxicitet jämfört med lösningsbaserat paklitaxel plus karboplatin i kontrollarmen, medan progressionsfri och total överlevnad var likartad med båda kombinationerna. Nab-paklitaxel i kombination med karboplatin kan därför vara ett behandlingsalternativ, särskilt hos patienter med ökad risk för neuropati eller kontraindikationer för premedicinering vid konventionell paklitaxel-behandling. Beträffande pemetrexed förefaller effekten vara bäst vid adenocarcinom, medan preparatet inte rekommenderas då skivepitelcancer dominerar den histologiska bilden.

Karboplatin (som i Sverige inte är registrerat på indikationen icke-småcellig lungcancer) har i betydande omfattning ersatt cisplatin i den palliativa behandlingen av lungcancer. Skälen till detta är att karboplatin är lättare att administrera i öppen vård och har en gynnsammare toxicitetsprofil än cisplatin. En metaanalys av jämförande studier med cisplatin och karboplatin vid avancerad icke-småcellig lungcancer visade marginella fördelar för cisplatin beträffande överlevnadseffekter hos undergrupper av patienter (160). Cisplatinbaserad kemoterapi bör väljas när förlängd överlevnad är främsta behandlingsmål (framför allt patienter i WHO performance status 0 eller 1), och som tillägg till operation eller strålbehandling när behandlingsintentionen är kurativ.

Den optimala durationen av 1:a linjens cytostatikabehandling vid icke-småcellig lungcancer har undersökts i flera jämförande studier. Metaanalyser av dessa har inte påvisat några säkra överlevnadsvinster med att ge fler än 4 cykler av samma behandlingsregim, medan den progressionsfria överlevnaden förlängs med fler cykler (161-163). Samtidigt ses ökad toxicitet vid längre behandlingstider.

För ett preparat – pemetrexed – är dock fortsatt underhållsbehandling godkänd indikation hos patienter som inte progredierat under induktionsbehandling med en platinabaserad cytostatikaregim, och där den histologiska bilden inte domineras av skivepitelcancer. Överlevnadsvinster med induktionskemoterapi följt av underhållsbehandling med pemetrexed i jämförelse med enbart induktionskemoterapi har visats i två större randomiserade studier (164, 165). En invändning mot designen i dessa studier är avsaknaden av strukturerad och förplanerad behandling vid progress, vilket kan ha bidragit till en sämre överlevnad i kontrollarmen. Underhållsbehandling med pemetrexed kan övervägas hos patienter med NSCLC av annan typ än skivepitelcancer som är i gott allmäntillstånd (PS 0-1) och där man inte påvisar tumörprogression efter induktionskemoterapi.

Erlotinib hade tidigare motsvarande indikation för underhållsbehandling, men denna begränsades 2015 till patienter med påvisad aktiverande mutation i EGFR.

Bevacizumab

Hos patienter med adenocarcinom som får behandling med karboplatin + paklitaxel, en regim som är betydligt vanligare i USA än i Europa och Sverige, bör man överväga att addera bevacizumab till behandlingen. Bevacizumab är en monoklonal antikropp mot VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) med angiogeneshämmande effekt, som i kombination med nämnda regim i flera randomiserade studier visat förlängd överlevnad jämfört med enbart cytostatika (166-169). Resultaten har dock inte kunnat reproduceras när bevacizumab adderas till cisplatin plus gemcitabin (170), och har inte undersökts i motsvarande studiedesign med andra cytostatikakombinationer. Underlaget för att generellt rekommendera bevacizumab vid icke-småcellig lungcancer är därför svagt, även om den formella indikationen för preparatet inte har denna begränsning. Bevacizumab ges som i.v. infusion tillsammans med cytostatika under induktionsbehandlingen, och sedan som underhållsbehandling var 3:e vecka till påvisad tumörprogression eller intolerans. Bevacizumab ges inte till patienter med skivepitelcancer. Det finns i övrigt inga kliniskt användbara prediktiva tumörmarkörer för selektion av patienter som har högre sannolikhet för gynnsam behandlingseffekt av bevacizumab.

Bevacizumab har under 2016 även fått godkänd indikation för kombinationsbehandling med erlotinib hos patienter med aktiverande EGFR-mutationer. Indikationen grundar sig på resultatet från en randomiserad fas II-studie av 154 patienter i Japan (171), där tillägget av bevacizumab var associerat med förlängd progressionsfri överlevnad i jämförelse med enbart erlotinib (median PFS 16,0 vs. 9,7 månader, HR 0,54 [0,36 – 0,79]; p=0,0015). Vid en uppföljande analys oktober 2015 skilde sig inte den totala överlevnaden mellan grupperna, och överlevnaden var mycket god med båda behandlingsalternativen (median OS >48 månader i båda armarna). I avvaktan på konfirmerande studier eller påvisad överlevnadsvinst rekommenderas kombinationsbehandlingen inte rutinmässigt.

13.1.2.5 Andra preparat i 1a linjen

Necitumumab är en monoklonal antikropp mot EGFR som är godkänd för kombinations-behandling med cisplatin och gemcitabin och sekventiell underhållsbehandling hos patienter med skivepitelcancer och EGFR-uttryck. Indikationen grundas på resultatet från en randomiserad fas III-studie (172) där tillägget av necitumumab gav en modest förlängd överlevnad jämfört med enbart cytostatika (median OS 11,5 vs. 9,9 månader, HR 0,84 [0,74 – 0,96]; p=0,01), till priset av ökade biverkningar. Överlevnadsvinsten har inte reproducerats vid andra histologiska typer eller med andra cytostatikakombinationer. Baserat på den modesta överlevnadsvinsten och smala indikationen kan preparatet inte ses som standardbehandling.

13.1.3 Behandling vid progression

Det finns idag flera behandlingsalternativ vid tumörprogression under eller efter tidigare läkemedelsbehandling av metastaserad icke-småcellig lungcancer.

Patienter med aktiverande mutation i EGFR eller ALK-rearrangemang bör erbjudas målriktad terapi med EGFR- eller ALK-hämmare om de inte redan har fått detta. Om de primärt har fått sådan behandling och progredierat, och ytterligare behandlingsmöjligheter med målriktad terapi anses uttömda, bör även patienter med EGFR-mutationer eller ALK-rearrangemang erbjudas konventionell cytostatikabehandling enligt samma riktlinjer som vid 1:a linjens behandling hos övriga patienter (se ovan).

13.1.3.1 Immunterapi i 2:a linjen

Hos patienter utan EGFR-mutationer eller ALK-rearrangemang där behandling givits med en platinabaserad regim i 1:a linjen bör man vid progression överväga immunterapi. I dagsläget (mars 2018) har tre preparat denna indikation: nivolumab, pembrolizumab och atezolizumab, som alla är monoklonala antikroppar. Nivolumab och pembrolizumab binder till PD-1 (programmed death-1) –receptorn på T-lymfocyter, och blockerar därmed interaktionen med liganderna  PD-L1 och PD-L2 på tumörcellerna, medan atezolizumab binder till liganden PD-L1.

Behandling med nivolumab har undersökts i två randomiserade fas III-studier vid icke-småcellig lungcancer som recidiverat efter tidigare kemoterapi. I båda studierna användes docetaxel som behandling i kontrollarmen. I en studie av 272 patienter med skivepitelcancer och PS 0-1 (CheckMate 017) sågs en överlevnadsvinst med nivolumab i jämförelse med docetaxel (median OS 9,2 vs. 6,0 månader, HR 0,59 [0,44 – 0,79]; p<0,001) (173). 1-årsöverlevnaden var 42 % med nivolumab och 24 % med docetaxel. I en studie av 582 patienter med NSCLC av annan typ än skivepitelcancer och PS 0-1 (CheckMate 057) sågs på motsvarande sätt en överlevnadsvinst med nivolumab (median OS 12,2 vs. 9,4 månader, HR 0,73 [0,59 – 0,89]; p=0,002) (174). 1-årsöverlevnad var här 51 % vs. 39 %. Vid histologisk tumörtyp skivepitelcancer var effekten av nivolumab i jämförelse med docetaxel oberoende av PD-L1-uttryck. Vid övriga typer av icke-småcellig lungcancer sågs däremot ett samband mellan PD-L1-uttryck och behandlingseffekt, där överlevnadsvinster med nivolumab gentemot docetaxel var begränsade till patienter med någon grad av PD-L1-uttryck i tumörvävnad.

Pembrolizumab har undersökts i en randomiserad studie av 1034 patienter med NSCLC och PS 0-1 (KEYNOTE-010), alla histologiska typer, som recidiverat efter tidigare kemoterapi (175). Även i denna studie användes docetaxel som behandling i kontrollarmen. Pembrolizumab gavs i två olika doser, 2 mg/kg respektive 10 mg/kg. Endast patienter med ett PD-L1-uttryck i minst 1 % av tumörceller inkluderades. Studien visade en överlevnadsvinst med pembrolizumab gentemot docetaxel (median OS 10,4 månader med 2 mg/kg respektive 12,7 månader med 10 mg/kg vs. 8,5 månader med docetaxel; HR 0,71 [0,58 – 0,88], p=0,0008, respektive HR 0,61 [0,49 – 0,75], p<0,0001). Överlevnadsvinsten var störst hos patienter med ett PD-L1-uttryck i minst 50 % av tumörcellerna (median OS 14,9 månader med 2 mg/kg respektive 17,3 månader med 10 mg/kg; HR 0,54 [0,33 – 0,77], p=0,0002, respektive HR 0,50 [0,36 – 0,70], p<0,0001).

Atezolizumab har undersökts i en randomiserad studie av 850 patienter med NSCLC och PS 0-1 (OAK), alla histologiska typer, som recidiverat efter tidigare kemoterapi (176). PD-L1-uttryck i såväl tumörceller som stroma analyserades men var inget inklusionskriterium. Även här användes docetaxel som behandling i kontrollarmen. Atezolizumab gavs i den fast dos 1200 mg. Studien visade en överlevnadsvinst med atezolizumab (median OS 13,8 vs. 9,6 månader; HR 0,73 [0,62 – 0,87], p=0,0003). Överlevnadsvinsten gentemot docetaxel var störst hos patienter med starkt PD-L1-uttryck i tumören, men sågs även hos patienter med PD-L1-negativa tumörer.

Indikationen för nivolumab har ingen formell begränsning avseende PD-L1-uttryck i tumören, men rekommenderas vid icke-skivepitelcancer i första hand till patienter med PD-L1-pos tumör (PD-L1-uttryck i minst 1 % av tumörcellerna, NT-rådets rekommendationer). Vid skivepitel-cancer kan preparatet ges oberoende av PD-L1-uttryck. Atezolizumab rekommenderas vid alla grader av PD-L1-uttryck oavsett histologi, och kan övervägas även vid PD-L1-neg tumörer (NT-rådets rekommendation). Beträffande pembrolizumab är indikationen begränsad till patienter med PD-L1-pos tumörer.

Behandling med nivolumab, pembrolizumab eller atezolizumab bör tills vidare i första hand ges till patienter med gott allmäntillstånd (WHO performance status 0 eller 1) och som inte har okontrollerade CNS-metastaser, då effekt- och säkerhetsdata saknas eller är begränsade för andra patientgrupper. Samtliga preparat ges som i.v. infusion, nivolumab varannan vecka, pembrolizumab och atezolizumab var 3:e vecka till tumörprogression eller behandlingsintolerans.

Biverkningar av PD-1-hämmare är i jämförelse med docetaxel mindre frekventa. Specifikt för denna grupp av preparat är immunrelaterade symtom som kolit, thyreoidit, pneumonit, pancreatit och nefrit, som i vissa fall kan vara allvarliga och uppkomma när som helst under behandlingsförloppet.

Inom en nära framtid kommer ytterligare immunterapipreparat sannolikt att godkännas och introduceras i behandlinen av NSCLC. Dessa inkluderar PD-L1 hämmare som durvalumab och avelumab.

13.1.3.2 Cytostatikabehandling i 2:a linjen

Om behandling med PD-1 eller PD-L1-hämmare inte bedöms indicerad vid tumörprogression efter tidigare platinabaserad cytostatikabehandling, kan cytostatikabehandling med docetaxel eller pemetrexed övervägas, förutsatt att patienten fortfarande är i performance status 0, 1 eller 2. Behandling med docetaxel har i en kontrollerad studie av patienter med NSCLC, PS 0-2, som tidigare erhållit kemoterapi resulterat i förlängd överlevnad och bättre symtomkontroll jämfört med ingen cytostatikabehandling (177). Behandling med pemetrexed har i en studie av motsvarande patientgrupp visat på samma överlevnad och livskvalitet men mindre benmärgstoxicitet jämfört med docetaxel (178). Effekten av pemetrexed var, liksom i första linjen (se ovan), histologiberoende, och preparatet bör ej ges till patienter med skivepitelcancer. Den optimala durationen av recidivbehandling med docetaxel eller pemetrexed är inte studerad.

13.1.3.3 Övriga preparat

Om recidivbehandling ges med docetaxel och patienten är i PS 0-1 kan man överväga tillägg av nintedanib eller ramucirumab, båda angiogeneshämmare. Nintedanib är en per oral angiokinashämmare, medan ramucirumab är en monoklonal antikropp mot VEGF. Båda preparaten har i kombination med docetaxel i randomiserade studier haft gynnsamma, om än modesta, effekter på överlevnaden i jämförelse med docetaxel som singelterapi, men till priset av ökad toxicitet.

Nintedanib i tillägg till docetaxel undersöktes i en randomiserad placebokontrollerad studie (LUME-Lung 1) av 1314 patienter med avancerad, tidigare behandlad NSCLC och PS 0-1 (179). Hos patienter med adenocarcinom (n=658) sågs en överlevnadsvinst med nintedanib-tillägget (median OS 12,6 månader vs. 10,3 månader med docetaxel plus placebo; HR 0,83 [0,70 – 0,99], p=0,036). I ITT-populationen kunde dock ingen överlevnadsvinst dokumenteras (HR 0,94 [0,83 – 1,05], p=0,27), och indikationen för nintedanib är begränsad till patienter med adenocarcinom.

Ramucirumab i tillägg till docetaxel undersöktes i en randomiserad placebokontrollerad  studie (REVEL) av 1253 patienter med avancerad NSCLC och PS 0-1 som tidigare erhållit platinabaserad kemoterapi (180). Studien visade en överlevnadsvinst med ramucirumab-tillägget (median OS 10, 5 vs. 9,1 månader; HR 0,86 [0,75 – 0,98], p=0,023). I subgruppanalyser sågs ingen tydlig trend avseende histologiberoende effekter, och indikationen för ramucirumab är inte begränsad till adenocarcinom.

Nintedanib har i kombination med docetaxel ökat risken för diarréer, leverpåverkan och benmärgssuppression, medan ramucirumab är förknippad med en ökad risk för gastrointestinal blödning och tromboemboliska händelser. Nintedanib ges per oralt dagligen under behandling med docetaxel och kan fortsätta som underhålls-behandling till tumörprogression eller intolerans. Ramucirumab ges som i.v. infusion tillsammans med docetaxel var 3:e vecka, och kan även detta ges som underhållsbehandling till tumörprogression eller intolerans. Inget av preparaten ses som standardbehandling vid recidiv av NSCLC.

Erlotinib, en per oral EGFR TKI som används primärt hos patienter med aktiverande EGFR-mutationer i tumören (se ovan), har även kvar indikationen lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC som har sviktat på minst en tidigare kemoterapibehandling, här utan begränsningar avseende EGFR-mutationer. I skenet av övriga behandlingsalternativ hos denna patientgrupp, fr.a. immunterapi i 2:a linjen, och den överlägset bättre effekten av EGFR TKI hos patienter med aktiverande mutationer i EGFR, bör preparatet användas med sparsamhet hos patienter med icke-muterad NSCLC.

Afatinib, en annan per oral EGFR TKI (se ovan), har nyligen fått utökad indikation till patienter med lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC av skivepiteltyp som progredierar under eller efter platinabaserad cytostatikabehandling. Indikationen baseras på en randomiserad studie (LUX-Lung 8) av 795 patienter med NSCLC av typen skivepitelcancer som progredierat efter tidigare kemoterapi, och som randomiserades till behandling med afatinib eller erlotinib (181). Studien visade en modest men statistiskt signifikant överlevnadsvinst med afatinib (median OS 7,9 vs. 6,8 månader; HR 0,81 [0,69 – 0,95], p=0,0077). Även progressionsfri överlevnad var längre med afatinib (median PFS 2,6 vs. 1,9 månader; HR 0,81 [0,69 – 0,96], p=0,0103). Med hänsyn till modesta effekter av båda preparaten och andra tillgängliga alternativ för recidiv-behandling av skivepitelcancer kan vare sig erlotinib eller afatinib ses som standardbehandling i denna patientgrupp.

Hos patienter med påvisad aktiverande mutation (V600) i BRAF och tumörprogression efter första linjens behandling kan man överväga behandling med dabrafenib (BRAF-hämmare) i kombination med tramatenib (MEK-hämmare). Rekommendationen baseras på två icke-randomiserade fas II-studier med tumörrespons som primärt utvärderingsmått, där man med denna kombinationsbehandling såg 61 % och 63 % remissioner hos tidigare obehandlade respektive behandlade patienter med angiven mutation i BRAF (182, 183). Då det saknas jämförande studier med cytostatika är underlaget för att rekommendera behandlingen i första linjen otillräckligt.

Det finns inget vetenskapligt stöd för att ge cytostatikabehandling i 3:e eller senare linjer vid icke-småcellig lungcancer. Beslut om sådan behandling kan ibland fattas på individuell grund, och bör då baseras på patientens allmäntillstånd, respons på tidigare behandling och tolerans för denna.

13.2 Cytostatikabehandling av småcellig cancer

13.2.1 Allmänt

En förenklad stadieindelning i begränsad sjukdom (limited disease, LD) och utbredd sjukdom (extensive disease, ED) har tidigare varit utgångspunkt för planeringen av behandling vid småcellig lungcancer (SCLC). I den senaste revisionen av TNM-klassifikationen av lungcancer (184, 185) rekommenderas dock att man använder samma TNM-klassifikationssystem vid SCLC som vid NSCLC. I Sverige tillämpas detta reviderade system generellt vid all lungcancer fr.o.m. 2010. Begränsad sjukdom motsvaras här i princip av stadium I-III, medan utbredd sjukdom motsvaras av stadium IV. I referat av studieresultat i detta kapitel används dock de tidigare begreppen, eftersom det inte alltid går att retrospektivt översätta stadiestrata till dagens system.

Kemoterapi är grundläggande behandlingsprincip för alla patienter med SCLC som inte är terminala. Till skillnad från icke småcellig cancer är dåligt PS (3-4) inte en kontraindikation mot kemoterapi men riskerna för biverkningar är större och doserna av cytostatika bör reduceras vid dåligt PS. Kemoterapi ökar medianöverlevnaden från 6-8 veckor till 8-10 månader vid spridd sjukdom. Vid begränsad sjukdom ökar kemoterapi median­överlevnaden från 4-5 månader till 12-18 månader. Tumörregressen är ofta snabb och dramatisk. Trots detta är risken för senare recidiv stor. I en äldre analys av 1714 patienter med utbredd SCLC som ingick i 9 konsekutiva terapistudier var femårsöverlevnaden endast 2 % (186). Däremot kan kurativa resultat uppnås i 10-20 % vid begränsad sjukdom. Det finns hittills inga belägg för att ”målriktade” läkemedel kan förbättra överlevnaden vid SCLC men omfattande studier pågår på detta område.

Vid begränsad sjukdom (motsvarande stadium I-III) ges torakal strålbehandling som komplement till kemoterapin. Patienter med tumörstadium I – en mycket liten grupp vid SCLC – kan vara aktuella för operation om medicinska kontraindikationer saknas. Patienter som uppnår komplett eller god partiell tumörremission och som inte har manifesta CNS-metastaser, bör erhålla profylaktisk hjärnbestrålning. Den profylaktiska hjärnbestrålningen ges efter avslutad kemoterapi. Båda dessa terapiprinciper ger väsentligt ökad chans till långtidsöverlevnad vid begränsad sjukdom och diskuteras på annan plats i vårdprogrammet.

Det finns också en randomiserad studie som visar förbättrad överlevnad efter tillägg av torakal strålbehandling till patienter med spridd sjukdom som uppnår komplett remission av extratorakala metastaser. Femårsöverlevnaden ökade från 3,7 till 9,1 % i denna selekterade grupp av patienter (127). Behandlingskonceptet är logiskt då man uppnått ”downstaging” från spridd till begränsad sjukdom men andra studier som evaluerar denna behandlingsprincip har tyvärr inte utförts.

Profylaktisk hjärnbestrålning bör också ges till patienter med spridd sjukdom (motsvarande stadium IV) och med respons (partiell eller komplett tumörremission) på primär kemoterapi (128).

13.2.2 Val av kemoterapi

Standardbehandling är cis- eller karboplatin + etoposid, 4 cykler. Vid småcellig lungcancer finns ingen påvisad skillnad mellan cisplatin och karboplatin i behandlingseffekt men antalet randomiserade studier är få (187-190). Etopofos kan användas istället för etoposid vid intravenös behandling. Etopofos är en ester som genom defosforylering omvandlas till etoposid när läkemedlet ges intravenöst. Vätskemängden är mindre och infusionstiden kan kortas ned.

En sammanfattande bedömning av nio randomiserade studier som undersökt behandlingstidens längd ger inte stöd för längre primärbehandling än fyra cykler (191). Längre behandling ger sannolikt mer toxicitet utan vinster i överlevnadstid eller livskvalitet. Däremot är det viktigt att efter avslutad kemoterapi följa patienten och överväga återinsättande av kemoterapi vid recidiv om bestämda förutsättningar är uppfyllda (se nedan). Strålbehandling mot torax bör ges tidigt och konkomitant med kemoterapi om patienten bedöms tolerera detta. För patienter med nedsatt tolerans för aggressiv behandling (dåligt PS, komorbiditet) kan sekventiell behandling övervägas.

Vid spridd sjukdom har fyra randomiserade studier jämfört behandling med irinotekan och etoposid i kombination med cis- eller karboplatin. Två av dessa, en japansk och en norsk-svensk, har visat förlängd överlevnad med irinotekan medan två andra studier har visat likartade överlevnadskurvor. Ingen studie talar för att irinotekan skulle vara ett sämre alternativ än etoposid. Med stöd av den i Norge och Sverige utförda IRIS-studien (192) och en aktuell metaanalys som bekräftar en överlevnadsvinst med irinotekan (193) rekommenderas här i första hand irinotekan (175 mg/m2 i.v. var tredje vecka) i kombination med karboplatin (AUC = 5) vid spridd SCLC.

13.2.3 Antibiotikaprofylax och hämatologiska tillväxtfaktorer

Flera äldre randomiserade studier har dokumenterat värdet av profylaktisk antibiotikaterapi vid SCLC under behandling med cytostatika (194, 195). Den största randomiserade studien som har undersökt värdet av antibiotikaprofylax vid kemoterapi som medför cyklisk risk för neutropeni grad 4 omfattade 1 565 patienter (SIGNIFICANT, Simple InvestiGation in Neutropenic Individuals of the Frequency of Infection after Chemotherapy +/- Antibiotic in a Number of Tumours) (196). Patienterna hade solid tumör eller lymfom och erhöll levofloxacin 500 mg x 1 i 7 dagar med start strax före förväntad leukopeni. 220 patienter i studien hade SCLC. Behandlingen minskade incidensen av feber (≥ 38 grader) och sjukhusinläggning för misstänkt infektion vid alla solida tumörer oberoende av ålder, kön och PS. Effekten på feberepisoder var mest påtaglig i första cykeln (relativ risk 0,42, P<0,001), där också risken för feber var störst (197). För patienter med SCLC var risken för en febril episod 17,3 % utan antibiotikaprofylax. En rekommendation är att ge behandling i första cykeln och att fortsätta i senare cykler endast om patienten i en tidigare cykel har haft en febril episod i samband med neutropeni. Vid utdragen leukopeni kan 7 dagars behandling vara i kortaste laget.

En genomgång av 10 randomiserade studier av tillägg av hämatologiska tillväxtfaktorer med eller utan försök till ökning av doserna av cytostatika talar för att risken för hämatologiska komplikationer kan minskas med användning av G-CSF eller GM-CSF (191). Farmakoekonomiska analyser talar dock mot rutinmässig användning av sådana läkemedel om kemoterapin ges i normala doser.

13.2.4 Återfall efter kemoterapi

Vid återfall används begreppen sensitiv och refraktär sjukdom. Sensitiv sjukdom innebär att patienten svarat på föregående kemoterapi och att intervallet från avslutande av tidigare cytostatikabehandling är minst 3 månader. De tre månaderna har ingen djup biologisk förankring men längre behandlingsfritt intervall till recidiv ökar möjligheten till terapisvar. Refraktär sjukdom betyder att kortare tid gått till recidiv/progress och/eller att patienten ej svarade på den primära kemoterapin.

Vid sensitiv sjukdom är återupptagande av föregående kemoterapi ett alternativ. Man kan vänta sig effekt som i genomsnitt är något sämre än sist men som mycket väl kan ge patienten palliation och temporär tumörregress. Hos en del patienter kan behandling på detta sätt återupptas mer än en gång men toleransen för behandling tenderar efter hand att sjunka samtidigt som effekten blir sämre. För patienter med refraktär sjukdom finns inga fasta riktlinjer för kemoterapi vid progression eller återfall. Man kan överväga annan kombination än den tidigare men chansen till effekt är liten. Palliativ strålbehandling får inte glömmas bort.

13.2.4.1 Topotekan

Intravenöst topotekan har jämförts med CAV (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin) i en randomiserad studie av 211 patienter med PS 0-2 som hade recidiverat mer än 60 dagar efter avslutad primär kemoterapi (198). Överlevnaden var likartad (median 25,0 resp. 24,7 veckor, P=0,795). Topotekan gav bättre symtomlindring men mer anemi och trombocytopeni medan leukopeni var vanligare med CAV.

En randomiserad studie har jämfört oralt och intravenöst topotekan (199). Den omfattade 309 patienter med begränsad eller spridd SCLC med PS 0-2 som hade haft partiell eller komplett remission på primärbehandling och ett behandlingsfritt intervall på minst 90 dagar. Topotekan gavs fem dagar i följd, intravenöst eller peroralt. Överlevnaden var likartad (median 33 och 35 veckor) liksom biverkningsprofilen. Oral behandling ger högre risk för diarré (36 mot 20 %) men samma frekvens illamående.

Oralt topotekan har också jämförts med allmän palliativ behandling (BSC) hos 141 patienter som inte bedömdes som kandidater för intravenös kemoterapi vid återfall av SCLC (200). Förlängd överlevnad observerades med topotekan (median 25,9 resp. 13,9 veckor, P=0,01). Överlevnadsvinst sågs också för patienter med ett behandlingsfritt intervall på högst 60 dagar. Topotekan medförde bättre symtomkontroll och att tidpunkten för försämrad livskvalitet kom senare. Den behandlingsrelaterade mortaliteten var 6 %.

Ingen studie har visat att topotekan har bättre effekt på överlevnaden än annan kemoterapi vid recidiv. Topotekan bör ses som ett behandlings­alternativ vid recidiv men har inte jämförts med återupptagande av primärbehandlingen vid sensitiv sjukdom i någon randomiserad studie.

Till fem dagars intravenös behandling med topotekan finns ett ytterligare alternativ. Två randomiserade fas II-studier har jämfört intravenös behandling i 3 dagar med 5 dagar (till samma totaldos) i kombination med cisplatin resp. karboplatin som primärbehandling och visar jämförbara effekter med avseende på respons och överlevnad (201, 202).

13.2.5 Efterkontroller och rökning

Risken för recidiv vid behandling av SCLC sjunker gradvis och är efter fem år liten. Däremot är risken för en ny primär lungcancer hög, i storleksordningen 2-6 % per år. En ny lungcancer är oftast NSCLC. Man kan därför överväga fortsatt uppföljning under längre tid än 5 år, särskilt om patientens lungfunktion och övriga hälsotillstånd skulle tillåta kurativt syftande behandling av en eventuell ny lungcancer.

Nästan alla patienter med SCLC är eller har varit rökare. Rökning har avgjord betydelse för risken att utveckla en ny primär lungcancer. Patienter som behandlas med kurativ målsättning och som fortfarande röker bör därför erbjudas hjälp att sluta.