MENY

Gällande vårdprogram prostatacancer

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2018-12-11.

12. Primär behandling

12.1 Kurativt syftande behandling

12.1.1 Bedömning av prognos och återfallsrisk, riskgrupper

Prognosen vid prostatacancer är beroende av cancerns utbredning, som korrelerar till stadium och PSA-nivå, och av dess differentieringsgrad, värderad med Gleasonsumma. Obehandlad prostatacancer utan påvisad metastasering delas in i fyra riskgrupper: 

Riskgruppsindelning

Mycket låg risk

T1c, ≤ 8 mm cancer totalt i ≤ 4 av 8–12 biopsikolvar, PSA-densitet < 0,15 µg/l/cm3.

Övrig lågrisk

T1–T2a, Gleasonsumma ≤ 6 och PSA < 10 µg/l som inte uppfyller kriterierna för mycket låg risk.

Mellanrisk

T2b och/eller Gleasonsumma 7 och/eller PSA 10–19,9 µg/l.

Högrisk

T2c–T3 och/eller Gleasonsumma 8–10 eller utbredd växt av Gleasonsumma 4 + 3 = 7 i mer än hälften av samtliga biopsikolvar, och/eller PSA ≥ 20 µg/l.


Utan kurativt syftande behandling är risken att dö i prostatacancer inom 10–15 år efter diagnos under 10 procent vid lågriskcancer och 20 procent vid mellanriskcancer (10). Högriskcancer medför betydligt högre risk för död i prostatacancer, 20–30 procent inom 5 år (10). För att bedöma den individuella patientens prognos och kunna välja lämplig behandlingsmetod måste man väga samman palpationsfynd, utbredning av Gleasongrad 4–5 i biopsier, PSA-värde, PSA-densitet och utvecklingstakt av PSA.

Risken för återfall efter olika former av kurativt syftande behandling kan uppskattas med hjälp av nomogram. Även sannolikheten för extraprostatisk cancerväxt och lymfkörtelmetastasering kan värderas med nomogram. Uppgifterna kan användas som stöd i behandlingsbeslut och i diskussion med patienten. 

12.1.2 Vid hur avancerad sjukdom är lokalbehandling aktuell?

Prostatacancer anses obotlig vid konstaterad fjärrmetastasering, utbredd regional lymfkörtelmetastasering, överväxt på andra organ än sädesblåsor (stadium T4). I dessa fall är kurativt syftande behandling sällan aktuell.

Det är oklart om lokal behandling kan förlänga livet eller förbättra livskvaliteten hos män med lokalt stadium T4 eller metastaserad prostatacancer. I flera observationsstudier har överlevnaden varit längre för de män med lymfkörtel- eller fjärrmetastaser (särskilt vid begränsad, ”oligometastatisk” sjukdom) som har genomgått radikal prostatektomi eller fulldos strålbehandling [156-162], men dessa positiva resultat skulle kunna bero på selektion och inte på lokalbehandlingens effekt. Resultat från randomiserade studier förväntas inom några år.

12.1.3 Patientens förväntade kvarvarande livstid

När man ska avgöra om kurativt syftande behandling ska ges eller inte måste man ta hänsyn till patientens förväntade kvarvarande livstid utan prostatacancern. Den genomsnittliga kvarvarande livstiden för svenska män i olika åldrar går att få från Statistiska centralbyrån. Exempelvis lever 75-åriga män i genomsnitt ytterligare 11 år. Den förväntade kvarvarande livstiden är betydligt längre för män utan allvarliga sjukdomar eller riskfaktorer, t.ex. rökning och övervikt med dålig fysisk kondition. Livstiden i den nära släkten ger också en vägledning om en persons förväntade livstid. Åldern får alltså vägas samman med det allmänna hälsotillståndet samt förekomsten av övriga sjukdomar och andra riskfaktorer för död.  

12.1.4 Ny medicinsk bedömning (second opinion)

Rekommendation

Män med prostatacancer har rätt till en ny medicinsk bedömning (second opinion) inom eller utom det egna landstinget (Patientlagen 2015). Till remissen för en andra bedömning ska bifogas kopior av relevanta journalhandlingar, inklusive PAD-utlåtande, blodprovssvar och bilddiagnostik (klinisk praxis).

 

Patienter med prostatacancer träffar alltid en urolog i samband med diagnosen och har därför vanligen de första behandlingsdiskussionerna med en urolog. Patienten bör också träffa en onkolog för en kompletterande bedömning och behandlingsdiskussion. 

Helst skulle alla patienter som kan vara aktuella för kurativt syftande behandling erbjudas att samtidigt få träffa en uro-onkolog och en urolog som utför radikal prostatektomi. Sjukvården bör skapa förutsättningar så att alla patienter kan erbjudas en sådan samtidig bedömning.

Många gånger är det svårt att veta om kurativt syftande behandling, aktiv monitorering eller exspektans är det bästa för en enskild patient. Om man kommer fram till att en kurativt syftande behandling är lämplig, kan vanligen flera olika behandlingsalternativ vara aktuella. Behandlingsbeslutet kommer sannolikt att påverka patientens livskvalitet under mycket lång tid framåt, kanske också hans livslängd. En ny medicinsk bedömning är därför ofta synnerligen motiverad i samband med val av behandling vid prostatacancer utan fjärrmetastaser.

Patienten har rätt till en ny medicinsk bedömning oavsett typ av prostatacancer. Patienten bestämmer vilken läkare som ska ge ”second opinion”. 

12.1.5 Att ta ställning till och välja behandling

Patientens inflytande
Patientens önskemål ska väga tungt när man väljer behandlingsmetod. Han ska informeras om de tänkbara fördelarna och nackdelarna, inklusive riskerna för biverkningar, med de olika behandlingarna. Han bör få den patientinformation om tidig prostatacancer som ingår som
bilaga 3 i detta vårdprogram och få veta att han har rätt till en ny medicinsk bedömning (second opinion). 

Bedömning av bäckenorganfunktion inför kurativt syftande behandling

Följande ska värderas och dokumenteras i journalen () (förslag till frågeformulär finns som bilaga 2):

  • Nedre urinvägar: IPSS och residualurinmätning för alla patienter. 
  • Tarm: Funktion och tidigare anorektala sjukdomar. 
  • Erektion: Förmåga och dess betydelse för patienten.

Behandlingsalternativ vid prostatacancer med mycket låg risk

  • Aktiv monitorering bör rekommenderas om inte MRT, ombiopsi eller andra faktorer talar för allvarligare cancer och om kurativt syftande behandling skulle kunna bli aktuell senare (SoS NR 2014: Prio 3).
  • Exspektans med eventuell senare hormonbehandling vid påtaglig progress rekommenderas vid förväntad livstid är mindre än 10 år (⊕⊕⊕).
  • Strålbehandling och radikal prostatektomi är endast i undantagsfall alternativ till aktiv monitorering (SoS NR 2014: Icke-göra). 
  • Hormonell behandling bör inte användas (SoS NR 2014: Icke-göra).
  • Aktuella studier: SPCG-17, www.cancercentrum.se/samverkan/vara-uppdrag/forskning/cancerstudier-i-sverige/

Behandlingsalternativ vid övrig lågriskcancer

  • Aktiv monitorering: Patienter med mer än 10 år förväntad kvarvarande livstid bör i första hand rekommenderas aktiv monitorering och inte omedelbar kurativt syftande behandling (SoS NR 2014: Prio 4). 
  • Strålbehandling (extern strålbehandling eller lågdosrat brakyterapi och radikal prostatektomi) bedöms likvärdiga (SoS NR 2014: Prio 7).
  • Exspektans med eventuell senare hormonbehandling vid påtaglig progress rekommenderas vid förväntad livstid mindre än 10–15 år (⊕⊕⊕).
  • Hormonell behandling bör inte användas (SoS NR 2014: Icke-göra).
  • Aktuella studier: SPCG-17, www.cancercentrum.se/samverkan/vara-uppdrag/forskning/cancerstudier-i-sverige/

Behandlingsalternativ vid mellanriskcancer

  • Strålbehandling eller radikal prostatektomi rekommenderas vid mer än 10 års förväntad kvarvarande livstid (SoS NR 2014: Prio 4).
  • Exspektans med eventuell senare hormonbehandling vid påtaglig progress rekommenderas vid mindre än 10 års förväntad kvarvarande livstid (⊕⊕⊕).
  • Aktiv monitorering rekommenderas endast för patienter med förväntad kvarvarande livstid mer än 10 år, då man initialt är osäker på om kurativt syftande behandling ska ges eller inte (SoS NR 2014: FoU).  
  • Primär hormonell behandling bör inte användas (SoS NR 2014: Icke-göra).
  • Aktuella studier: SPCG-17, www.cancercentrum.se/samverkan/vara-uppdrag/forskning/cancerstudier-i-sverige/

Behandlingsalternativ vid högriskcancer

  • MDK: Patienter med förväntad kvarvarande livstid mer än 5 år bör diskuteras på en multidisciplinär konferens (SoS NR 2014: Prio 3). Ett alternativ är multidisciplinära mottagningar, se kapitel 11 Multidisciplinär konferens (MDK).
  • Strålbehandling eller radikal prostatektomi bedöms vara likvärdiga behandlingsalternativ vid T1–2 tumör, och individuell värdering får göras för val av metod (SoS NR 2014: Prio 3). Standardbehandling vid T3-tumör är strålbehandling i kombination med hormonbehandling (SoS NR 2014: Prio 3). I första hand rekommenderas inklusion i SPCG-15 www.cancercentrum.se/samverkan/vara-uppdrag/forskning/cancerstudier-i-sverige/
  • Primär hormonell behandling rekommenderas för patienter med mer än 5 års förväntad kvarvarande livstid som av något skäl inte är aktuella för kurativt syftande behandling, samt för dem med kortare förväntad kvarvarande livstid som har symtom av cancern (SoS NR 2014: Prio 4). Dessutom är neoadjuvant och adjuvant hormonell behandling värdefullt i samband med strålbehandling (SoS NR 2014: Prio 3).
  • Exspektans med eventuell senare hormonbehandling vid progress rekommenderas för symtomfria patienter med mindre än 5 års förväntad kvarvarande livstid.
  • Aktiv monitorering rekommenderas inte. 
  • Aktuella studier: SPCG-15, www.cancercentrum.se/samverkan/vara-uppdrag/forskning/cancerstudier-i-sverige/

Lokal behandling vid regional lymfkörtelmetastasering (N1M0)

Vid begränsad regional lymfkörtelmetastasering bör radikal prostatektomi med lymfkörtelutrymning eller kurativt syftande strålbehandling med hormonell behandling övervägas och diskuteras med patienten som alternativ till enbart primär hormonell behandling (⊕⊕). Vid utbredd metastasering bör initialt enbart hormonell behandling ges (⊕⊕⊕), se avsnitt 12.5.2 Primär behandling vid regionala lymfkörtelmetastaser utan fjärrmetastaser (N1M0). Det vore önskvärt om all radikal behandling av primärtumören vid metastatisk sjukdom och lokalbehandling av metastaser gavs inom ramen för randomiserade studier, men det pågår för närvarande ingen sådan i Sverige.

Lokal behandling vid fjärrmetastasering (M1)

Primär hormonell behandling rekommenderas (⊕⊕⊕). Behandling av primärtumören och lokalbehandling av fjärrmetastaser bör enbart ske inom ramen för randomiserade studier. 

12.1.6 Operation eller strålbehandling?

Såväl extern strålbehandling som radikal prostatektomi har i randomiserade studier visats ge förlängd överlevnad jämfört med exspektans och hormonell behandling [8, 163]. En nyligen publicerad randomiserad studie där 1643 män med lokaliserad prostatacancer randomiserades mellan aktiv monitorering, extern strålbehandling och radikal prostatektomi visade ingen skillnad i prostatacancerspecifik dödlighet mellan grupperna efter tio års uppföljning [164]. Den prostatacancerspecifika dödligheten var generellt låg. Det finns observationsstudier som visar lägre risk för metastaser och död i prostatacancer efter operation än efter strålbehandling [9, 165, 166], men det är sannolikt att skillnaden mellan de båda behandlingarna kan förklaras av att de patienter som har fått strålbehandling hade mer avancerad sjukdom med sämre prognos. 

När man väljer behandlingsmetod ska patientens egna synpunkter väga tungt. En önskan att undvika biverkningar av hormonell behandling kan tala för operation vid högriskcancer, men en primär operation kan följas av postoperativ strålbehandling, med risk för andra biverkningar. 

Många patienter får höra att ett argument för operation och mot strålbehandling är att ”man kan ge strålbehandling vid ett återfall efter en operation, men det går inte att operera om man får ett återfall efter strålbehandling”. Detta är inte korrekt och argumentet bör inte användas av sjukvårdspersonal i behandlingsdiskussionen.  

Hösten 2014 påbörjades en nordisk randomiserad studie (SPCG-15) som jämför kirurgi med strålbehandling vid lokalt avancerad prostatacancer. Vi rekommenderar att alla enheter som behandlar denna patientgrupp deltar i studien och att samtliga patienter som kan inkluderas erbjuds deltagande.

Följande tillstånd talar för operation och mot strålbehandling (⊕⊕): 

  • Anorektala sjukdomar som t.ex. ulcerös kolit och fistulerande Crohns sjukdom (relativ kontraindikation). 
  • Betydande infravesikal obstruktion (svår att behandla efter strålning).
  • Proximal uretrastriktur (även om den är åtgärdad).
  • Uttalad neuromuskulär funktionsstörning i de nedre urinvägarna eller uttalade trängningsbesvär av andra orsaker (stor risk för biverkningar som är svårare att behandla efter strålbehandling).
  • Mycket stor prostatavolym (> 70–90 cm3) orsakad av godartad prostataförstoring (risk för obstruktion, stor strålvolym). Neoadjuvant hormonbehandling brukar minska prostatavolymen med omkring 30 procent.
  • Låg ålder. Vid strålbehandling finns på lång sikt en liten men med tiden ökande risk för sekundär malignitet [167]. Denna bör vägas in för patienter med förväntad kvarvarande livstid mer än 20 år, särskilt vid låg- och mellanriskcancer eftersom risken då är liten för att patienten ska avlida av sin prostatacancer.

 

Följande tillstånd talar för strålbehandling och mot operation (⊕⊕): 

  • Utbredd cancer med stor sannolikhet för extraprostatisk cancer (särskilt apikalt): stor risk för cancer i resektionsranden.
  • Anestesirisk (t.ex. lung- och hjärtsjukdom).
  • Hög risk för tromboembolism, t.ex. APC-resistens.
  • Kraftig bukfetma gör operation tekniskt svår, men är ett mindre problem vid robotassisterad laparoskopisk operation, om inte fetman är så kraftig att det är en anestesiologiskt ökad risk med laparoskopi.

12.2 Metoder för kurativt syftande behandling

12.2.1 Aktiv monitorering

Rekommendationer

  • Patienter med prostatacancer med mycket låg risk och förväntad kvarvarande livstid mer än 10 år bör rekommenderas aktiv monitorering enligt nedanstående riktlinjer (SoS NR 2014: Prio 3).
  • Kurativt syftande behandling vid prostatacancer med mycket låg risk är enligt SoS NR 2014 ”icke-göra”, men kan vara aktuell vid tecken på samtidig mer allvarlig cancer.
  • De flesta patienter med övrig lågriskcancer och förväntad kvarvarande livstid mer än 10 år bör också rekommenderas aktiv monitorering enligt nedanstående riktlinjer (SoS NR 2014: Prio 4).
  • Vid förväntad livstid mindre än 10 år rekommenderas exspektans utan kurativ intention (⊕⊕⊕). 

Med dagens PSA-baserade diagnostik identifieras ett mycket stort antal män med kliniskt betydelselös prostatacancer. I en amerikansk studie var det efter 12 år ingen skillnad i dödlighet mellan patienter med lågriskcancer som randomiserats till radikal prostatektomi, jämfört med dem som randomiserats till observation [168]. 

Information till patienten. Aktiv monitorering är nu en etablerad metod för män med lågrisk prostatacancer [169, 170]. Eftersom fynd av prostatacancer med mycket låg risk inte bör föranleda behandling, är det viktigt att patienten i samband med diagnosbeskedet får veta att det som har påvisats i biopsierna inte är farligt. Vid mycket låg risk bör operation och strålbehandling i normalfallet inte ens diskuteras som alternativ till aktiv monitorering.  Däremot bör risken för en mer allvarlig cancer värderas och diskuteras.  Patienten ska få information om vad aktiv monitorering och kurativt syftande behandling innebär.

Utredning före aktiv monitorering (⊕⊕): Ju längre förväntad kvarvarande livstid patienten har, desto viktigare är det att man försäkrar sig om att patienten inte dessutom har en allvarlig prostatacancer. 

MRT med efterföljande riktade biopsier mot tumörmisstänkta områden (PI-RADS ≥ 3) bör utföras inför definitivt beslut om aktiv monitorering istället för en kompletterande biopsiomgång (inklusive ventrala biopsier). Om MRT inte påvisar några tumörmisstänkta områden (PI-RADS ≥ 3) och patienten har en PSA-densitet > 0,2 µg/l/cm3, bör dock rebiopsering med systematiska ventrala biopsier trots allt utföras [171]. För mer information kring MRT vid aktiv monitorering se avsnitt 9.4.2 Magnetresonanstomografi (MRT).

Om MRT inte utförs bör ytterligare minst 10 biopsier tas 2–6 månader efter den diagnostiska biopsiomgången. Provtagning från de ventrala delarna av prostatakörteln bör utföras [172].  

Omgranskning av PAD kan också övervägas, särskilt vid utbredd cancer. 

Faktorer som talar emot, men inte utesluter, aktiv monitorering (⊕⊕):

  • Ventral cancer (svår att monitorera med annat än MRT).
  • PSA-densitet > 0,2 µg/l/cm [63, 171].
  • Kvot f/tPSA < 0,1 i frånvaro av infektionsanamnes och inflammation [173].
  • Känd mutation i BRCA2 (cancern är genetiskt instabil och utvecklar tidigt metastatisk potential)[43, 174].

Inklusion i studier: Kunskaperna om aktiv monitorering är bristfälliga. Patienterna bör därför om möjligt inkluderas i SPCG-17 eller någon annan prospektiv studie.

Uppföljning (⊕⊕): Ansvarig för uppföljningen bör vara en urolog. Vi rekommenderar PSA-prov var 4:e månad första året, därefter halvårsvis, och palpation minst årligen. Ställningstagande till ombiopsi med minst 10 kolvar bör göras vartannat till vart tredje år så länge kurativt syftande behandling är aktuell. MRT utförs och om denna inte visar någon misstänkt tumör (PI-RADS 1- 2) samt PSA-densiteten är < 0,15 µg/l/cmPSA-värdet inte har ökat med mer än 1 μg/l (< 0,5 μg/l vid behandling med 5-alfareduktashämmare) under de senaste två åren kan man avstå från systematiska om-biopsier [175-177]. 

5-alfareduktashämmare (⊕⊕⊕): Progress av lågriskcancer bromsas av dutasterid [21], sannolikt även av finasterid. Båda preparaten ökar sensitiviteten för PSA-testning att upptäcka cancer med Gleasonsumma 7–9 [20, 178]. Vid samtidig godartad prostataförstoring bör man därför överväga behandling med 5-alfareduktashämmare.

Indikationer för aktiv kurativ behandling (⊕⊕): Ju längre patientens förväntade kvarvarande livstid är, desto lägre ska tröskeln vara för att rekommendera kurativt syftande behandling vid fynd av eller tecken på mer allvarlig cancer under monitoreringen. Omvänt kan aktiv monitorering fortsättas även vid t.ex. fynd av Gleasongrad 4 hos patienter med omkring 10 år förväntad kvarvarande livstid.
För patienter med förväntad livstid över 10 år rekommenderas kurativt syftande behandling vid:

  • Biopsifynd:
    • Fynd av Gleasongrad 5.
    • Mer än några enstaka millimeter Gleasongrad 4
    • För friska män under 60 års ålder med mycket utbredd Gleasongrad 3, eftersom sannolikheten är stor för icke detekterad Gleasongrad 4 [147].
  • PSA-utveckling:
    • Ökning av PSA-värdet under en 2-årsperiod med > 2 µg/l (> 1 µg/l med 5-alfareduktashämmare) [179] bör föranleda behandling för män vars tidigare biopsifynd legat på gränsen till en behandlingsrekommendation. För övriga män bör sådan PSA-ökning föranleda förnyade systematiska biopsier, omfattande även de ventrala delarna av prostatakörteln, eller MRT med riktade biopsier.
    • Ett enstaka ökat PSA-värde bör inte föranleda behandling, utan följas upp med ett nytt PSA-prov inom någon månad.
  • Patientens önskemål. Vid prostatacancer med mycket låg risk utan indirekta tecken på mer allvarlig cancer bör mannen dock i första hand få upprepad information om att den påvisade cancern inte är farlig.

För patienter med förväntad kvarvarande livslängd över 10 år och tillväxt av en definierad biopsiverifierad cancertumör med ultraljud/MRT rekommenderas i första hand rebiopsering. 

Att avsluta aktiv monitorering: När patienten inte längre är aktuell för kurativt syftande behandling vid eventuell progress ska detta göras klart för honom. Därefter bör han följas upp med exspektans utan kurativ intention.

12.2.2 Radikal prostatektomi

Rekommendationer

  • Radikal prostatektomi bör endast utföras vid enheter som uppfyller kraven i kapitel 18 Underlag för nivåstrukturering.
  • Trombosprofylax (⊕⊕⊕): Vid laparoskopisk, okomplicerad radikal prostatektomi hos patienter utan riskfaktorer är risken för tromboembolism visserligen liten [139, 180], men trombosprofylax rekommenderas i form av lågmolekylärt heparin subkutant i bukväggen i den högre profylaxdosen under åtminstone 7 dagar.Profylax bör ges i minst 4 veckor vid tidigare tromboembolism, konstaterad trombosbenägenhet (APC-resistens), multipla andra riskfaktorer för tromboembolism och vid samtidig lymfkörtelutrymning [181, 182]. 
  • Infektionsprofylax (⊕⊕): Om det finns en färsk negativ urinodling preoperativt är antibiotikaprofylax inte nödvändig. Om det saknas svar på urinodling ges en engångsdos trimetoprim-sulfa före operationen (ciprofloxacin vid överkänslighet). Patienter med konstaterad eller förmodad bakteriuri (t.ex. patienter med blåskateter eller positivt nitrit-test) bör behandlas enligt resistensmönster från urinodling. 
  • Nervsparande teknik (⊕⊕⊕): Man bör avstå från att försöka bevara den neurovaskulära bunten helt om det i den intilliggande delen av prostatakörteln finns en palpabel tumör eller utbredd cancer i biopsierna (särskilt om apikalt), Gleasongrad 5, eller mer än några mm Gleasongrad 4.
  • Lymfkörtelutrymning bör endast utföras vid högriskcancer som forskningsprojekt och i så fall som utvidgad. (SoS NR 2014: FoU). 

Radikal prostatektomi utförs med öppen retropubisk teknik, traditionell laparoskopisk transabdominell teknik eller som robotassisterad laparoskopisk transabdominell prostatektomi. Fördelarna med den robotassisterade tekniken jämfört med öppen operation är minskad blodförlust, mindre risk för blodtransfusion, kortare vårdtid, lägre risk för reoperation och kortare katetertid, men operationstiden är längre och kostnaden högre [182, 183]. Samtidig iliakal lymfkörtelutrymning ökar risken för komplikationer. Vid laparoskopisk transperitoneal utrymning är risken för lymfocele lägre än vid öppen kirurgi. Jämförande studier har inte visat någon säker skillnad mellan operationsteknikerna när det gäller onkologiska och funktionella resultat [183-187]. 

Överväganden om nervsparande operationsteknik: Såväl cancerns karaktäristika som patientens ålder och preoperativa erektionsförmåga påverkar beslutet om man ska använda nervsparande operationsteknik eller inte. Detta ska diskuteras med patienten före operationen, och intentionen om nervsparande teknik (uni- eller bilateralt) eller ej ska anges i operationsberättelsen. De flesta patienter kan erbjudas åtminstone unilateralt nervsparande operation. Nervsparande teknik minskar risken för bestående urinläckage [188]; det finns därför anledning att göra en nervsparande operation även hos män med nedsatt erektionsförmåga. Vid hög risk för extrakapsulär cancerväxt (www.mskcc.org/nomograms) rekommenderas resektion av den neurovaskulära bunten för att minska risken för att lämna kvar cancer. Om detta görs bilateralt får man räkna med bestående erektionssvikt som inte går att behandla med perorala läkemedel. 

Iliakal lymfkörtelutrymning: Det terapeutiska värdet av lymfkörtelutrymning är oklart. Flera retrospektiva studier har visat god prognos efter prostatektomi hos patienter med begränsad lymfkörtelmetastasering (1–3 metastaser), bättre än om man avstått från att genomföra prostatektomin efter påvisad lymfkörtelmetastasering [156, 162]. I en metaanalys fann man ingen säker påverkan på överlevnaden efter lymfkörtelutrymning. [189]

Biverkningar: De flesta patienter får urinläckage när katetern avlägsnats efter 1–2 veckor. Läckaget minskar vanligen påtagligt under de första veckorna efter operationen. För dem som fortfarande läcker efter 3 månader minskar läckaget långsammare under det första året efter operationen. Enligt Nationella prostatacancerregistrets rapport år 2017 uppgav drygt 24 procent av de patienter som inte läckte före operationen och genomgått en öppen operation att de hade ett stort eller ganska stort urinläckage, motsvarande siffra för robotgruppen var 17 procent. Ett nytillkommet, mycket stort urinläckage ett år efter en radikal prostatektomi uppgavs av 11 procent av de öppet opererade, samt för 6 procent av dem som genomgått en robotassisterad operation.  Risken för bestående urinläckage ökar med stigande ålder och med mindre grad av nervsparande dissektion [188, 190]. Den är också högre för män med funktionsrubbningar i de nedre urinvägarna. 

De nerver som styr erektionsförmågan löper tätt på prostatakapseln. Deras funktion sätts därför ned vid operationen även om den genomförs med nervsparande teknik. Samtliga patienter får därmed räkna med att erektionsförmågan försämras efter operationen. Funktionen kan därefter förbättras under några år om operationen har utförts med nervsparande teknik. Risken för bestående erektil dysfunktion varierar mellan 10 och 100 procent beroende på ålder, erektionsförmåga före ingreppet och kirurgisk teknik. I NPCR:s data år 2018 anges att 53 procent av de män som hade en god erektion före robotassisterad operation (IEEF ≥ 21) hade svår erektil dysfunktion (IEEF ≤ 10) ett år postoperativt. I samma grupp hade 14 procent ingen erektil dysfunktion. För dem som opererades öppet hade 73 procent svår erektil dysfunktion samt endast 4 procent ingen erektil dysfunktion. Data från LAPPRO bekräftar en något bättre erektion efter robotassisterad operation jämfört med öppen operation ett år postoperativt (ED vid ett år för RARP 70,4 procent jämfört med öppen 74,7 (OR 0,81 (0,66 - 0,98) [187].

12.2.3 Primär extern strålbehandling

Rekommendationer

  • 78 Gy/39 fraktioner tillsammans med 2–3 års neoadjuvant och adjuvant hormonell behandling är standard för primär extern strålbehandling vid högrisk prostatacancer (⊕⊕⊕).
  • Moderat hypofraktionerad behandling 60 Gy/20 fraktioner har likvärdig effekt med 78 Gy/39 fraktioner vid mellanrisk prostatacancer utan ökad risk för sena biverkningar. Behandlingen ges varje vardag.  Tillägg av 6 månaders neoadjuvant och adjuvant hormonell behandling kan övervägas.
  • Dosplanering bör baseras på DT eller MRT efter att metallmarkörer implanterats med antibiotikaprofylax (⊕⊕). 
  • MRT bör användas vid targetdefinition.
  • Sädesblåsorna bör inkluderas i strålvolymen vid T3b (klinisk praxis).
  • Strålbehandling av iliakala lymfkörtelstationer bör ske inom ramen för klinisk forskning (SoS NR 2014: FoU).

Den tekniska utvecklingen har medfört att extern strålbehandling med fotoner numera kan ges med högre precision. Därmed kan man ge högre doser med bättre effekt och mindre risk för biverkningar [191, 192]. Tre randomiserade studier har visat att strålbehandling mot primärtumören som tillägg till hormonbehandling minskar dödligheten vid högriskcancer (huvudsakligen T3) [163, 193, 194]. Stråldosen som gavs i dessa studier är något lägre än vad som anses vara standard idag.

Se avsnitt 12.3 Neoadjuvant och adjuvant behandling, om indikationer för neoadjuvant och adjuvant hormonbehandling.

Hypofraktionering: Det har under det senaste året publicerats fyra studier med minst 5 års medianuppföljning för effektivitet och toxicitet där man jämfört moderat hypofraktionering (2,5–3,4 Gy fraktioner) mot standardbehandling 78 Gy/2,0 Gy fraktioner. Dessa studier visar att det är möjligt att reducera den totala behandlingstiden med hälften för patienten med bibehållen effekt. Metoden är bäst dokumenterad för mellanriskpatienter, endast ett mindre antal högriskpatienter har ingått i studierna. Utifrån nedanstående studier rekommenderas 60 Gy/20 fraktioner.

I den tre-armade CHIIP-studien [195] från Storbritannien ingick mer än 3 000 patienter och man visade där att 60 Gy/20 fraktioner var likvärdig med 74 Gy/37 fraktioner utan att biverkningsfrekvensen påverkades negativt. Den tredje armen i studien med 57 Gy/19 fraktioner hade sämre resultat. Mestadels ingick låg- och mellanriskpatienter, endast 12 procent var högrisk. Nästan alla i studien, 3 213 st (97 procent) fick hormonbehandling under 3–6 månader.

En ytterligare non-inferiority studie ”PROFIT” [196, 197] med 1 200 mellanriskpatienter jämförde 60 Gy/20 fraktioner med 78 Gy/39 fraktioner utan hormonell behandling. Studien visade inga skillnader i onkologiska eller funktionella resultat. 

Den Holländska HYPRO-studien [198] har rapporterat 5-årsuppföljning, mellan- och högriskpatienter inkluderades. Man jämförde 78 Gy/39 fraktioner mot 64,6 Gy/19 fraktioner, två tredjedelar fick hormonbehandling. Studien var designad för superiority för experiment-armen men det visades ingen skillnad mellan armarna vad gäller effekt, och biverkningarna var ökade i den hypofraktionerade armen. Den armen var dessutom doseskalerad utöver att vara hypofraktionerad.

RTOG-0415 [199] randomiserade 1 115 lågriskpatienter till 73,8 Gy/41 fraktioner eller 70 Gy/28 fraktioner. Den onkologiska effekten var likvärdig, medan det fanns en liten ökning av biverkningar i den hypofraktionerade armen, sannolikt beroende på att den 2 Gy-ekvivalenta dosen var högre i den hypofraktionerade armen.

Den svenska HYPO-studien har jämfört 78 Gy/39 fraktioner med 42,7 Gy/7 fraktioner. Den har nyligen rapporterat biverkningsdata från 2-årsuppföljningen[200]. Ingen skillnad i biverkningarna kunde påvisas vid den tidpunkten, onkologiska effektdata inväntas. 

Akuta Biverkningar: Under den senare delen av behandlingen och de följande månaderna får många patienter övergående irritativa urinvägsbesvär och lindriga till måttliga besvär med ökad gasbildning, lösare avföring, slembildning och blödning från ändtarm och analkanal. Symtomen brukar vara som mest intensiva i slutet av strålbehandlingen och de första veckorna efter. Vidare kan patienter med långsamt urinflöde före behandlingen drabbas av övergående urinstämma. 

Sena biverkningar.  Hit räknas de besvär som uppstår mer än sex månader efter avslutad strålbehandling. Ändtarmsbesvär enligt ovan men även avföringsinkontinens och smärta kan uppkomma. Med modern strålteknik kan dosen till ändtarmen minskas vilket minskar risken för sena besvär [201]. Sena biverkningar från urinvägarna kan yttra sig som trängningsbesvär, minskad blåsvolym och hematuri. Det finns nu långtidsdata från flera stora studier där strålbehandling getts med de doser som rekommenderas i vårdprogrammet [195, 197, 202, 203] och där dosen till ändtarmen begränsats och specificerats tydligare än i äldre studier. Biverkningsfrekvensen tycks också ligga generellt lägre jämfört med äldre studier [204]. Jämförelsen och värderingen av biverkningsfrekvens över huvud taget försvåras av att det ofta rapporteras enligt olika graderingssystem. 

Vid extern strålbehandling given med modern teknik tycks risken för att drabbas av måttliga ändtarmsbesvär någon gång efter det akuta skedet ligga mellan 10–20 procent. Svårare ändtarmsbesvär tycks drabba 1–10 procent någon gång under uppföljningstiden. Dock var prevalensen av pågående svåra tarmbesvär efter 5 år klart lägre i de studier som presenterat dessa data. Här ligger siffrorna på 1–2 procent talande för att även de sena tarmbesvären ofta klingade av spontant eller kunde lindras framgångsrikt. 

Risken för att någon gång drabbas av måttliga eller svåra urinvägsbiverkningar samt prevalensen efter fem år ligger i studierna på samma nivåer som för ändtarmsbesvär. Patienter som behandlas med perorala antikoagulantia har en ökad risk för blödning som akut eller sen strålbiverkan. Dock är det ovanligt med större, transfusionskrävande blödningar [205, 206]. Strålbehandling av iliakala lymfkörtlar ger ofta övergående lös avföring [207].

Successivt tilltagande erektionssvikt är en vanlig biverkning åren efter en kurativ strålbehandling. Olika studier rapporterar detta hos 20–80 procent av patienterna [202, 208-210]. Frekvensen av erektil dysfunktion varierar stort och risken ökar med bl.a. hög ålder, komorbiditet och särskilt neoadjuvant och adjuvant hormonbehandling. De flesta yngre patienter med god erektionsförmåga före strålbehandlingen kan behålla erektionsförmågan efter behandlingen, medan män med nedsatt förmåga före behandlingen oftast får svår erektionssvikt efter behandlingen.

 

 

12.2.4 Brakyterapi

Brakyterapi innebär att strålkällan placeras mycket nära eller i tumören, i detta fall i prostatakörteln. Två tekniker med olika fysikaliska egenskaper används, högdosrat (HDR) och lågdosrat (LDR). 

Vid högdosrat-behandling sätts 15–25 nålapplikatorer i prostata via perineum under vägledning av transrektalt ultraljud. Nålarna sätts med hjälp av en matris enligt en specificerad plan. Läget kan kontrolleras med röntgengenomlysning eller MRT. En individuell dosplan utarbetas baserad på applikatorernas position i prostata och förhållande till riskorgan. Strålningen ges därefter med en Ir-192-strålkälla temporärt (10–20 minuter) i prostatakörteln med en fjärrstyrd efterladdningsutrustning. Behandlingen utförs i spinalanestesi eller narkos under 2–3 timmar. 

Tekniken vid lågdosrat brakyterapi är väsentligen densamma som vid högdosrat. Vid lågdosrat-behandling placeras istället 50–90 korn av isotopen Jod-125 permanent i prostatakörteln.

Förutsättningar för att ge prostatabrakyterapi är generellt:

    • IPSS < 20
    • bredd ≤ 50 mm
    • Ingen stor tertiuslob
    • Ingen utbredd växt i vesiklar, T3b. 

Stor körtelvolym utgör inget absolut hinder för brakyterapi. En noggrann värdering med ultraljud före behandling bör dock göras för att bedöma risk för pubic arch interference eller andra tekniska problem vid ingreppet.

12.2.5 Lågdosrat brakyterapi som monoterapi

Rekommendationer

Lågdosrat brakyterapi kan övervägas för patienter med lågriskcancer eller mellanriskcancer med begränsad volym och utbredning av Gleasongrad 4, god funktion i de nedre urinvägarna och lämplig prostataanatomi (se nedan) (⊕⊕).

 

Patienter för vilka LDR brakyterapi kan vara lämpligt (⊕⊕):

Patienter som utöver generella kriterier för brakyterapi även uppfyller dessa kriterier:

  • Maximalt urinflöde > 10–15 ml/s
  • Residualurin < 50–100 ml
  • IPSS < 12
  • Prostatavolym < 50 cm3 
  • Ingen tertiuslob
  • Ingen kvarvarande synlig anatomisk påverkan efter TURP eller TUMT 

Halveringstiden för Jod-125 är 60 dagar. Vid monoterapi LDR är den lägsta dosen till målvolymen 145 Gy, vilket biologiskt svarar mot 71–74 Gy givet i 2 Gy-fraktioner.

Monoterapi med LDR brakyterapi i har i flera studier visat god onkologisk effekt och låg akut toxicitet efter behandling av låg- och mellanrisk prostatacancer med begränsad volym och inslag av Gleason grad 4-cancer. Flera studier med långtidsuppföljning finns. Randomiserade studier av god kvalitet som jämför med andra kurativa behandlingar saknas dock. Observationsstudier talar för att effekten är jämförbar med extern strålbehandling och radikal prostatektomi vid lågrisk- och mellanriskcancer [211-213]. 

Biverkningar: De flesta patienterna får tömningsbesvär och täta urinträngningar under några månader till 1 år efter behandlingen, med maximum efter 1–2 månader [213]. Patienter med miktionsbesvär eller infravesikalt avflödeshinder före behandlingen har hög risk att drabbas av svåra sådana biverkningar.

Urinretention drabbar enstaka patienter och bör behandlas med RIK eller kvarkateter (gärna suprapubisk). Retentionen hävs vanligen spontant efter några månader. TURP bör inte under några omständigheter utföras inom 6 månader och helst inte inom 12 månader efter implantationen. Övriga tidiga och lokala biverkningar är sällsynta. Patienterna kan återgå till sin normala livsföring några dagar efter implantationen. 

Risken för bestående biverkningar anses vara något mindre efter lågdosrat brakyterapi än efter extern strålbehandling och radikal prostatektomi, med undantag för tätare urinträngningar [213, 214]. Risken för erektionssvikt är 15–50 procent beroende på erektionsförmågan före behandling. Bestående miktionsbesvär drabbar knappt 10 procent. Några procent får symtomgivande strålproktit. Några månaders övergående miktionsbesvär kan återkomma några år efter behandlingen (”IPSS flare”).

12.2.6 Högdosrat brakyterapi som monoterapi

Rekommendationer

  • Högdosrat brakyterapi som monoterapi bör endast utföras i särskilda situationer eller inom ramen för forskningsprojekt (SoS NR 2014: inte upptagen).
  • Patienter som av speciella skäl (t.ex. njurtransplantat i bäckenet, bäckenreservoar efter kolektomi, inflammatorisk tarmsjukdom) inte kan erbjudas någon av standardmetoderna för kurativt syftande behandling kan i vissa fall behandlas med enbart högdosrat brakyterapi (). 

Vid HDR som monoterapi gäller i princip samma förutsättningar som vid LDR. Något större körtelvolym accepteras och en eventuell kvarvarande TURP-kavitet har mindre betydelse. 

Vid HDR monoterapi används företrädesvis fraktioneringen 10,5 Gy i 3 fraktioner eller 13,5 Gy i två fraktioner vilket biologiskt motsvarar ca 85 Gy resp. 89 Gy givet med 2 Gy fraktioner (beräknat med α/β = 3 Gy, lineärkvadratiska modellen). 

Monoterapi med HDR har i flera studier visat låg akut toxicitet och god biokemisk kontroll [215-221]. Randomiserade studier av utfall jämfört mot andra strålbehandlingstekniker saknas dock och uppföljningstiderna är kortare än i motsvarande studier för LDR. En japansk retrospektiv långtidsuppföljning med 524 patienter och nästan 6 års uppföljning i median visar lovande resultat [222]. Flera fraktioneringsregimer från 9 Gy x 7 till 13,5 Gy x 2 förekom dock i studien. En europeisk studie med 448 patienter med låg och mellanrisk visar efter 6,5 års medianuppföljning 98 procent biokemisk kontroll, 4,9 procent urinvägsbiverkningar av grad 3 men ingen rektaltoxicitet av grad 3 eller 4 [223]. Behandlingen bör förutom i särskilda situationer endast erbjudas inom ramen för vetenskaplig studie. Ett nationellt protokoll är under utarbetande.

12.2.7 Kombination högdosrat brakyterapi och extern strålbehandling

Rekommendationer

  • Högdosrat brakyterapi (HDR) i kombination med extern strålbehandling till 50 Gy bedöms likvärdig med extern strålbehandling i SoS NR 2014.
  • Generella förutsättningar för brakyterapi gäller för kombinationsbehandling med HDR.

I Sverige har man sedan lång tid givit 10 Gy med HDR brakyterapi i två fraktioner tillsammans med extern behandling 2 Gy till 50 Gy. Total stråldos med kombinationsbehandlingen motsvarar i biologisk dos ca 102 Gy givet i fraktioner om 2 Gy (beräknat med α/β = 3 Gy, lineärkvadratiska modellen). 

Stråldoserna till omgivande riskorgan, rektum och blåsa, blir lägre än om motsvarande dos hade givits med enbart extern behandling. Den biologiska stråldosen till prostata och urinrör blir dock högre. Risken för sena rektala biverkningar blir därmed lägre än för extern behandling, medan risken för urinvägsrelaterade biverkningar som t.ex. uretrastriktur blir något högre.

En randomiserad studie av Hoskin [224] visade förbättrad biokemisk kontroll med HDR 8,5 Gy x 2 kombinerat med extern behandling 2,75 x 13 jämfört med enbart extern med 2,75 Gy x 20. Toxiciteten var lika. Den externa behandlingen i kontrollarmen motsvarar dock lägre biologisk dos än vad som rekommenderas idag, motsvarande 63 Gy givet i fraktioner om 2 Gy. Flera observationsstudier med långtidsuppföljning talar dock för att effekten av kombinationsbehandling HDR är god, inte minst vid högriskcancer [225-230]. Se avsnitt 12.3 Neoadjuvant och adjuvant behandling, om indikationer för neoadjuvant och adjuvant hormonbehandling.

 

12.2.8 Kombination lågdosrat brakyterapi och extern strålbehandling

Vid kombinationsbehandling med LDR gäller samma tekniska förutsättningar som för LDR. Nyligen publicerades ASCENDE-RT-studien som randomiserade 400 patienter mellan extern strålbehandling upp till 78 Gy och extern strålbehandling upp till 46 Gy med LDR brakyboost i form av permanent implantat med Jod-125 på 115 Gy [202, 231, 232]. Detta är den första randomiserade studie som jämför kombinationsbehandling med LDR med vad som idag räknas som adekvat extern stråldos. Ca 70 procent av patienterna hade högrisk prostatacancer och resten mellanrisk. Efter en medianuppföljning på 6,5 år sågs en klar fördel för kombinationsarmen vad gäller biokemisk återfallsfrihet, 86 procent, jämfört med 75 procent. Ett års neoadjuvant och adjuvant hormonell behandling gavs. Ingen signifikant skillnad har hittills setts i totalöverlevnad. Då studien är relativt liten kommer det sannolikt vara svårt att även med längre uppföljning visa på någon överlevnadsvinst. Ytterligare två äldre studier har jämfört kombinations-behandling med extern strålbehandling och visat på bättre biokemisk återfallsfrihet i kombinationsarmen [225, 232, 233]. Dock jämförde man i dessa två studier med externa doser som idag anses för låga. 

Biverkningar: De flesta patienter får övergående måttliga, irritativa miktionsbesvär och lätta besvär från ändtarmen. Risken för bestående miktionsbesvär är något större än efter en extern, doseskalerad strålbehandling, medan risken för bestående ändtarmsbesvär är ungefär densamma. 

Denna behandlingskombination är inte i kliniskt bruk vid något sjukhus i Sverige. 

12.2.9 Strålbehandling med protoner

Värdet av strålbehandling med protoner är oklart. Det är för tidigt att avgöra hur effekten är i förhållande till övriga strålbehandlingsmetoder. Den första behandlingsenheten för protonstrålning i Norden, Skandionkliniken i Uppsala, öppnade 2015.  I dagsläget behandlas inte prostatacancer på Skandionkliniken. 

12.2.10 Strålbehandling av lymfkörtlar

Starka evidens saknas för effekten av att strålbehandla iliakala lymfkörtelstationer (SoS NR 2014: FoU). Det har kommit data som talar emot överlevnadseffekt av lymfkörtelbestrålning [234] men inte heller dessa är grad A-evidens. Patienter med högriskcancer har alla över 15–20 procents risk för lymfkörtelmetastasering (www.mskcc.org/nomograms). Rekommendationen är därför att strålbehandling av iliakala lymfkörtelstationer endast bör ske i kontrollerade studier. 

12.2.11 Övriga kurativt syftande behandlingar

Övriga behandlingar betraktas som experimentella på grund av otillräcklig dokumentation av effekt och biverkningar, t.ex. HIFU (high intensity focused ultrasound), kryoterapi (nedfrysning), radiofrekvensbehandling, irreversibel elektrovaporation (IRE) och interstitiell photodynamisk behandling (IPDT).  De bör därför inte användas utanför vetenskapliga studier. Detta gäller även för alla former av fokal behandling (behandling av enbart den del av prostatakörteln där cancer påvisats). 

12.3 Neoadjuvant och adjuvant behandling

12.3.1 Neoadjuvant hormonbehandling i samband med kirurgi

Rekommendationer

Neoadjuvant hormonbehandling bör inte ges inför radikal prostatektomi (SoS NR 2014: Icke-göra).

Flera randomiserade studier har utvärderat effekten av hormonell behandling inför radikal prostatektomi [235]. Flera av dem visade att neoadjuvant hormonbehandling vid kliniskt lokaliserad sjukdom minskade andelarna med pT3, pN1 och cancer i resektionsranden, men inte minskade risken för kliniskt återfall efter upp till 7 års uppföljning. Neoadjuvant hormonbehandling försämrar underlaget för att ta ställning till potentiellt kurativ adjuvant behandling genom att påverka den histologiska bilden och PSA-värdet och bör därför undvikas i möjligaste mån. 

12.3.2 Neoadjuvant hormonbehandling i samband med strålbehandling

Rekommendationer

  • Neoadjuvant behandling med GnRH-analog och bikalutamid bör ges inför och under strålbehandling mot högriskcancer (SoS NR 2014: Prio 4) och utbredd mellanriskcancer (SoS NR 2014: Prio 5).
  • Behandlingen bör påbörjas omkring 3 månader före strålbehandling och pågå totalt 6 månader (⊕⊕⊕⊕). Vid betydande inslag av Gleasongrad 5 kan strålbehandlingen påbörjas direkt efter hormonbehandlingen (⊕⊕), eftersom många av dessa cancrar inte är hormonberoende.
  • Effekten av GnRH-analogen bör kontrolleras med blodprov för testosteron och PSA innan strålbehandlingen påbörjas (⊕⊕).

Neoadjuvant kombinerad androgen blockad vid mellan- och högriskcancer ökar cancerspecifik, metastasfri och sjukdomsfri överlevnad [194, 235-240]. Det bör dock påpekas att i samtliga studier utom en [239] har man använt extern strålbehandling i doser som i dag betraktas som inadekvata (≤ 70 Gy mot prostatakörteln). Det har därför ifrågasatts om neoadjuvant hormonbehandling har någon påtaglig tilläggseffekt vid strålbehandling med de högre doser som ges i dag [241]. Man får även väga in att en betydande andel av det som idag klassificeras som mellanriskcancer hade klassificerats som lågriskcancer då de randomiserade studierna genomfördes (klassifikation före respektive efter ISUP 2005). Mellanriskcancer är en heterogen grupp [242], och vid begränsad utbredning av Gleasongrad 4 behövs sannolikt inte neoadjuvant hormonbehandling [243]. 

Biverkningarna av neoadjuvant kastrationsbehandling är inte obetydliga, särskilt när det gäller sexuell funktion [244]. Kastrationsbehandling ökar risken för akut kardiovaskulär sjukdom, särskilt för män med en nyligen genomgången sådan sjukdom. Detta måste också vägas in när man värderar nytta i förhållande till risker och bieffekter av neoadjuvant hormonbehandling [245]. 

Neoadjuvant kombinerad androgen blockad med GnRH-analog och bikalutamid bör ges under 3–6 månader [194]. Bikalutamid bör påbörjas en vecka före injektionen med GnRH-analog som ”flareprofylax”. Utfallet har varit sämre för patienter som inte fått bikalutamid under hela den neoadjuvanta behandlingen [246, 247]. Om adjuvant bikalutamid planeras, kan för enkelhetens skull dosen 150 mg ges från ”flare-profylaxen” fram till den adjuvanta behandlingen. Bröstbestrålning behövs endast inför monoterapi med bikalutamid. 

12.3.3 Adjuvant hormonbehandling efter kirurgi

Rekommendationer 

Adjuvant hormonbehandling efter radikal prostatektomi rekommenderas inte vid omätbart PSA om inte risken för lokalt återfall bedöms vara mycket hög (SoS NR 2014: Prio 5).

En randomiserad studie har visat ökad sjukdomsfri och total överlevnad med adjuvant kastrationsbehandling efter att lymfkörtelmetastasering påvisats vid radikal prostatektomi [248]. Adjuvant behandling med bikalutamid efter radikal prostatektomi ledde emellertid inte till förlängd överlevnad, vare sig vid lokaliserad eller lokalt avancerad sjukdom [249]. Eftersom många av dessa patienter förblir fria från återfall under lång tid och några kan vara botade, finns anledning att vara återhållsam med adjuvant hormonbehandling. Det finns inga randomiserade studier som jämför adjuvant hormonbehandling med tidig hormonbehandling vid ett stigande PSA-värde, men fall–kontrollstudier talar för att man hos en del patienter kan avvakta med behandling i flera år även efter att ett biokemiskt återfall har påvisats, se Kapitel 13 Behandling av återfall  [250, 251].

12.3.4 Adjuvant hormonbehandling efter strålbehandling

Rekommendationer

Adjuvant behandling med bikalutamid under 2–3 år efter en kurativt syftande strålbehandling rekommenderas vid högriskcancer (SoS NR 2014: Prio 3).

Adjuvant GnRH-analog eller bikalutamid under 2–3 år efter en strålbehandling förbättrar överlevnaden för patienter med högriskcancer [249, 252-255]. Vid adjuvant behandling rekommenderas i första hand bikalutamid på grund av att det ger mindre biverkningar än GnRH-analoger. 

12.3.5 Adjuvant strålbehandling efter radikal prostatektomi

Rekommendationer

  • Adjuvant strålbehandling 64–70 Gy/32–35 fraktioner bör övervägas vid utbredd cancerväxt i resektionsränderna [256] i frånvaro av påvisad lymfkörtelmetastasering (SoS 2013: Prio 5). 
  • För patienter med cancerväxt i resektionsrand < 3 mm utan lymfkörtelmetastaser rekommenderas postoperativ strålbehandling först vid ett stigande PSA-värde (SoS 2013: Prio 4). Vid cancerväxt i resektionsrand däremellan (3–10 mm) kan man överväga adjuvant strålbehandling, fr.a. om tumören i resektionsranden har Gleasongrad ≥ 4 [256-259]. Om > 10 mm bör direkt adjuvant strålbehandling övervägas.
  • Beslutet om adjuvant strålbehandling bör baseras på PAD från radikal prostatektomi och PSA-värdet 4–8 veckor postoperativt. Ju större område med cancer i resektionsranden desto högre är risken för lokalt återfall.
  • Adjuvant strålbehandling påbörjas tidigast 3–6 månader efter operationen för att läkningen ska hinna avslutas (). För patienter med betydande urinläckage bör man avvakta ännu längre, medan läckaget minskar (). 
  • Värdet av att inkludera iliakala lymfkörtelstationer i strålfältet är oklart (SoS NR 2014: FoU), men detta kan övervägas inom forskningsprojekt vid hög risk för lymfkörtelmetastasering [260, 261] eller om 1–2 metastaser har påvisats (). I sådana fall bör även adjuvant bikalutamid 150 mg dagligen efter strålbehandling mot brösten övervägas ().

Med adjuvant strålbehandling avses strålbehandling som ges vid hög risk för postoperativt återfall hos patienter med PSA < 0,1 µg/l. Strålbehandling vid postoperativt PSA ≥ 0,1 µg/l och vid senare stigande PSA-värde benämns ”salvage-strålbehandling”, men tekniken är densamma som vid adjuvant strålbehandling. Se avsnitt 13.1.2 Strålbehandling (salvage radiotherapy).

Adjuvant strålbehandling 60–64 Gy mot prostatabädden har visats minska risken för lokalt och biokemiskt återfall (stigande PSA-värde) med 20 procentenheter för patienter med cancer i resektionsranden eller pT3, utan påvisad lymfkörtelmetastasering [262-264]. Risken för fjärrmetastaser minskade med 10 procentenheter och risken för död i prostatacancer med 8 procentenheter efter 10 år i den av studierna som inkluderat störst andel patienter med negativa prognostiska faktorer. I den av de båda andra studierna som har redovisat uppföljning över 10 år påvisades däremot ingen signifikant skillnad i överlevnad [265]. I denna studie sågs en minskad risk för biokemiskt återfall efter strålbehandling enbart om en central omgranskning av PAD kunde påvisa cancer i resektionsranden, då risken för biokemiskt återfall minskade med 30 procentenheter [266]. Studien visar att bedömningen av radikalitet är svår. Många använder i dag högre dos (70 Gy) än vad som getts i de randomiserade studierna (60–64 Gy), eftersom modern teknik medför bättre precision och därmed mindre behandlad volym och mindre risk för allvarliga biverkningar.

Det är oklart vid hur högt postoperativt PSA-värde sannolikheten för metastatisk sjukdom är så stor att kompletterande, kurativt syftande strålbehandling inte kan anses indicerad. I två av de tre randomiserade studierna hade en tredjedel av patienterna PSA ≥ 0,2 µg/l postoperativt [254, 263, 264]. Även för dessa minskade postoperativ strålbehandling risken för återfall, men man kan ur studierna inte utläsa hur höga PSA-värden de hade. 

Omkring hälften av patienterna som inte fick adjuvant strålbehandling i dessa studier förblev återfallsfria efter 5 år. Det skulle innebära en betydande överbehandling om alla patienter med cancer i resektionsranden eller pT3 fick adjuvant strålbehandling. En fall-kontrollstudie talar för att det går bra att avvakta med strålbehandling tills PSA-värdet stiger, i stället för att ge adjuvant strålbehandling vid ett omätbart PSA-värde [267]. Även frånvaron av överlevnadsvinst i den randomiserade studien med längst uppföljning talar för detta, eftersom många av dem som inte fick adjuvant strålbehandling i stället fick strålbehandling vid ett stigande PSA-värde [265].

De tre randomiserade studierna inkluderade inte patienter med påvisad lymfkörtelmetastasering [254, 263, 264]. Observationsstudier talar dock för att patienter med 3–4 eller fler lymfkörtelmetastaser har generaliserad sjukdom [156, 157, 268] som sannolikt inte kan påverkas av strålbehandling, medan strålbehandling i kombination med hormonell behandling möjligen kan vara av värde vid 1–2 metastaser [158, 269, 270] (). Värdet av att även strålbehandla de iliakala lymfkörtelstationerna är oklart. 

Biverkningar: Postoperativ strålbehandling ökar risken för permanent erektionssvikt och för kvarstående urinläckage, medan besvärlig strålproktit och strålcystit är ovanliga. Återfall av anastomosstriktur blir ofta svårbehandlat efter strålbehandling. Flera återfall av anastomosstriktur är därför en relativ kontraindikation Om de regionala lymfkörtlarna inkluderas i strålfältet får patienterna ofta lös avföring [207]. 

12.3.6 Annan neoadjuvant och adjuvant behandling

Rekommendationer

Neoadjuvanta och adjuvanta behandlingar utöver hormonella behandlingar och strålbehandlingar som ovan beskrivits, bör enbart ges inom ramen för kontrollerade studier (vårdprogramsgruppens bedömning).

Två nordiska studier (SPCG-12 och -13) som värderar tillägg av cytostatikabehandling efter kirurgi och strålbehandling har avslutat inklusionen, men resultaten har ännu inte publicerats. SPCG-12 värderar tillägg av docetaxel efter radikal prostatektomi med hög risk för metastatiskt återfall. SPCG-13 värderar tillägg av docetaxel efter strålbehandling för högriskcancer [271-274].

12.4 Omvårdnad och rehabilitering vid kurativt syftande behandling

12.4.1 Handläggning av biverkningar

Rekommendationer 

Enheter som utför kurativt syftande behandling bör ha strukturerade rehabiliteringsprogram för biverkningar från urinvägar, tarm och sexualfunktion (klinisk praxis). Se även kapitel 15 Omvårdnad och rehabilitering.

Risker för olika biverkningar beskrivs i patientinformationen om tidigt upptäckt prostatacancer (bilaga 3) och handläggningen av dem i kapitel 15 Omvårdnad och rehabilitering.  

Alla patienter som genomgår radikal prostatektomi bör få träffa en uroterapeut eller fysioterapeut före och efter behandlingen för information om bäckenbottenträning. Individuellt anpassade inkontinenshjälpmedel är viktiga för rehabiliteringen tillbaka till ett fungerande dagligt liv. Patienten ska tidigt erbjudas information om vilka behandlingar för sexuell dysfunktion som finns att tillgå och om att tidig sexuell aktivitet är bra för återhämtningen. Behandlingen kan bli ekonomiskt kostsam för patienten och är därmed inte en självklarhet för alla. Den sexuella hälsan bör vara ett naturligt inslag i samtalet med läkare och sjuksköterska och ska även kunna erbjudas gemensamt med partner om de lever i en parrelation. Patienten ska kunna diskutera sexualfunktionen vid läkar- och sjuksköterskekontakter. Män som har behov av ytterligare professionell hjälp bör få möjlighet till samtal med en sexologiskt utbildad person.

12.4.2 Information och stöd till patienten

Kontaktsjuksköterskan ansvarar, tillsammans med behandlande läkare, för att patienten får information om planerad behandling och om de biverkningar som behandlingen kan medföra. Min vårdplan uppdateras i samråd med patienten. Informationen bör vara både muntlig och skriftlig; patientinformationen framtagen i vårdprogrammet bör delas ut. Patienten ska känna till att han har möjlighet till en förnyad medicinsk bedömning före behandlingsbeslutet. Patienten bör rekommenderas fysisk aktivitet. Patienter som röker bör informeras om att rökning ökar risken för biverkningar och återfall efter behandlingen, rekommenderas rökstopp och erbjudas hjälp att sluta röka [275].

Patienten behöver ofta mycket stöd och råd under de första månaderna efter behandling. Kontinuitet och tillgänglighet är viktigt. I detta skede är rehabiliteringsplanen ett viktigt verktyg.

12.5 Sjukdomsspecifik behandling utan kurativt syfte

12.5.1 Primär hormonell behandling i frånvaro av påvisade metastaser

Rekommendationer

Patienten ska informeras om möjliga behandlingsalternativ, inklusive exspektans. Om kurativt syftande behandling inte är aktuell, rekommenderas följande för patienter utan kända fjärrmetastaser:

Patienter utan symtom av cancern

  • Låg- och mellanriskcancer: Ingen behandling, exspektans (Hormonell behandling SoS NR 2014: Icke-göra)
  • Högriskcancer: Behandling med i första hand bikalutamid (SoS NR 2014: Prio 4), i andra hand GnRH-analog. Kirurgisk kastration endast om patienten så önskar (⊕⊕⊕). Vid mindre än 5 års förväntad kvarvar-ande livstid är exspektans ett gott alternativ (SoS NR 2014: Prio 7).

Patienter med lokala symtom av cancern

  • Hormonell behandling, i första hand bikalutamid (⊕⊕⊕⊕).
  • Vid betydande symtom kan man inleda med GnRH-analog, eventuellt kombinerad androgen blockad, och senare byta till bikalutamid (⊕⊕).
  • Kirurgisk kastration endast om patienten själv särskilt önskar det (klinisk praxis).

Patienter som på grund av ålder eller samsjuklighet inte bedöms ha nytta av en kurativt syftande behandling handläggs med exspektans eller hormonell behandling. Rekommendationerna om när hormonell behandling bör inledas baseras i huvudsak på tre stora randomiserade multicenterstudier: EPC [249, 276], EORTC [277] och MRC [278].

I EPC-studien gav bikalutamid förlängd överlevnad och förlängd tid till klinisk progress, samt minskad risk för metastasrelaterade komplikationer, för patienter med lokalt avancerad prostatacancer efter 7 års medianuppföljning [249]. Vid lokaliserad prostatacancer gav däremot bikalutamid sämre överlevnad (SoS NR 2014: Icke-göra). Effekten av behandling med bikalutamid var beroende av PSA-värdet vid randomisering, med en negativ effekt vid PSA < 10 µg/l och en positiv effekt vid PSA > 30 µg/l [276]. I EORTC-studien var det en signifikant fördel för tidig behandling endast för patienter med en dubbleringstid för PSA < 1 år eller PSA > 50 µg/l [277]. MRC-studien visade liknande resultat för patienter utan skelettmetastaser [278].

Sannolikheten för lymfkörtelmetastaser ökar vid höga PSA-värden och hög Gleasonsumma. Högriskcancer är sällan lokaliserad och ofta metastaserad, även om en metastasutredning inte påvisar någon spridning, varför den kan jämställas med en lokalt avancerad sjukdom. PSA-utvecklingen över tid är en stark prognostisk faktor; en snabb ökning talar för metastasering och för tidig hormonell behandling, medan prognosen är betydligt bättre vid en långsam ökning. I det senare fallet är det rimligt att avvakta med behandling även vid höga PSA-värden utan symtom och fjärrmetastaser.  

12.5.2 Primär behandling vid regionala lymfkörtelmetastaser utan fjärrmetastaser (N1M0)

Rekommendationer

  • Hormonell behandling bör erbjudas (⊕⊕⊕)
  • Tidig cytostatikabehandling kan övervägas vid utbredd regional metastasering.

Alternativ för hormonell behandling:

  • I första hand bikalutamid 150 mg dagligen efter bröstbestrålning (⊕⊕⊕).
  • I andra hand GnRH-analog (⊕⊕⊕).
  • Kirurgisk kastration endast om patienten själv önskar sådan (⊕⊕⊕).

12.5.3 Primär behandling vid fjärrmetastaser

Rekommendationer

  • Fjärrmetastaserad prostatacancer bör behandlas med kirurgisk kastration (SoS NR 2014: Prio 3), GnRH-analog (SoS NR 2014: Prio 3), eller parenteralt östrogen (SoS NR 2014: Prio 4). För symtomfria patienter med begränsad metastasering är bikalutamid ett alternativ (⊕⊕⊕). Patienter med svåra smärtor, obstruktion av de övre urinvägarna eller neurologiska symtom bör i första hand behandlas med kirurgisk kastration eller GnRH-antagonist (⊕⊕⊕). Överväg osteoporosprofylax.
  • Tillägg av docetaxel vid start av kastrationsbehandling bör erbjudas patienter med nydiagnostiserad fjärrmetastaserad sjukdom med gott allmäntillstånd och ringa samsjuklighet (⊕⊕⊕). Påbörja osteoporosprofylax vid samtidig kortisonbehandling.
  • Tillägg av abirateron vid start av kastrationsbehandling kan erbjudas patienter med nydiagnosticerad sk högrisk fjärrmetastaserad prostatacancer när docetaxel inte är lämpligt.
    M
    inst 2 av följande 3 riskfaktorer:
    • Gleasonsumma på ≥ 8
    • förekomst av 3 eller fler lesioner på benskanning
    • förekomst av mätbar visceral metastas (lymfkörtelsjukdom undantaget).
  • Patienter med nydiagnostiserad fjärrmetastaserad sjukdom, aktuella för kombination av kastrationsbehandling med cytostatika eller abirateron bör i tillägg till skelettundersökning, genomgå skiktröntgen av thorax och buk innan start av behandling för kartläggning av metastasutbredning. 
  • ”Flareprofylax” med bikalutamid 150 mg x 1 bör ges under 4 veckor med start en vecka före första injektionen av GnRH-analog (⊕⊕).
  • Vid behandlingssvikt under behandling med enbart bikalutamid bör man tidigt byta till kastrationsbehandling (⊕⊕). 

Patienter med symtomgivande fjärrmetastasering bör behandlas snarast möjligt. Tidigt insatt behandling har visats minska risken för komplikationer som ryggmärgskompression och uretärobstruktion [278]. 

Nya data från studier som kombinerat kastrationsbehandling med cytostatikabehandling eller tillägg av abiraterone i det initiala förloppet har ändrat hur vi ser på primärbehandling vid metastaserad sjukdom. Två av tre större randomiserade studier har visat att tidigt insatt cytostatikabehandling tillsammans med kastrationsbehandling påtagligt förlänger överlevnaden. Behandlingen gavs i form av docetaxel 75 mg/m2 givet i treveckors-schema vid sex tillfällen med eller utan prednisolon 10 mg med start inom tre–fyra månader efter start av kastrationsbehandling.  I de två största studierna (CHAARTED och STAMPEDE) var överlevnadsvinsten 17–22 månader för gruppen med metastaser [274, 279]. Den minsta studien har inte påvisat någon förlängd överlevnad [280]. Två studier har visat att tillägget av abiraterone ger minst motsvarande överlevnadsvinst, ytterligare en arm i STAMPEDE-studien med 37 % förbättrad överlevnad, mediantiden ännu inte uppnådd [281] och LATITUDE-studien med 38 % förbättrad överlevnad, mediantiden ännu inte uppnådd [282].  Patienterna har fått abiraterone fram till progress av sjukdomen och mediantiden på behandling var 33 resp 24 månader. 

Merparten av patienterna i studierna hade metastaser vid diagnos, väldigt få var patienter med metastasåterfall efter tidigare kurativ behandling. I LATITUDE-studien inkluderas enbart fall med metastaser vid diagnos. Även om det inte finns någon anledning att tro att behandlingseffekten skulle vara annorlunda vid start i återfallssituationen så måste man vara medveten om att det inte är studerat. 

Generellt har patienterna som inkluderats i de här studierna varit yngre än den genomsnittlige prostatacancerpatienten. De hade en medelålder på 63–66 år och var i gott allmäntillstånd. 

En kompletterande meta-analys av dessa studier [283]visar att både docetaxel och abiraterone ger en överlevnadsvinst som är mer uttalad för abiraterone, dock krävs försiktighet i tolkningen då studierna inte inkluderat patienter under samma tidsperiod och med ej helt jämförbara patientgrupper. En ad hoc analys av STAMPEDE studien där man enbart analyserat patienter inkluderade under samma tidsperiod till antingen docetaxel eller abiraterone [284] visar ingen statistiskt signifikant skillnad för behandlingarna när det gäller OS.

Med begränsningen i indikationstexten för abiraterone om att den behandlingen ska ges när docetaxel inte är lämpligt blir slutsatsen att tidig cytostatikabehandling bör vara standardbehandling hos män som tål det och har metastaserad sjukdom. De som inte bedöms lämpliga ska värderas för abiraterone. 

 Män utan metastaser som startar kastrationsbehandling ska informeras om de data som finns om förlängd tid till ytterligare behandlingsbehov. 

För män som har nedsatt allmäntillstånd av annan orsak än metastaserad prostatacancer och som inte är aktuella för kombinationsbehandling av någon sort är det viktigt att veta att medianöverlevnaden är i genomsnitt endast 6 veckor kortare vid behandling med bikalutamid än vid kastration [285]. För patienter med begränsad, icke symtomgivande skelettmetastasering är initial behandling med bikalutamid därför ett alternativ till kastration.

12.5.4 Olika typer av kastrationsbehandling

Rekommendationer om utredning för och behandling av osteoporos:

Värdering av frakturrisk med FRAX vid start av kastrationsbehandling. FRAX kan användas för män >50 år som ej behandlas med osteoporosläkemedel.
Bentäthetsmätning (DXA) rekommenderas vid start av behandling för män med manifest osteoporos, FRAX >15 procent frakturrisk, i enlighet med Socialstyrelsens riktlinjer, samt för övriga efter 3 års kastrationsbehandling (⊕⊕). Ny mätning görs efter 2 år vid T-värde -1 till - 2,5 och efter 3 år vid T > -1 (⊕⊕).

Behandling: Råd ges om rökstopp och fysisk träning. Män med bristande födointag bör få vitamin D och kalcium (⊕⊕⊕). 

Indikationer för specifik behandling är (⊕⊕⊕⊕):

  • kortisonbehandling 
  • genomgången osteoporosfraktur
  • T < -2,5. 
  • I första hand rekommenderas veckotablett alendronat 70 mg eller årlig infusion Zoledronsyra 5 mg. Om svår njursvikt föreligger, ges denosumab subkutant var 6:e månad. Vitamin D och kalcium bör alltid ges parallellt (⊕⊕⊕⊕). Byte från GnRH-analog till polyestradiolfosfat eller bikalutamid bör övervägas vid manifest osteoporos. 

12.5.4.1 Kirurgisk kastration 

Ingreppet kan utföras som antingen subkapsulär eller total orkidektomi (ablatio testis). Det ger omedelbar nedgång i cirkulerande testosteron, vilket är en fördel vid hotande ryggmärgskompression. Kostnaden är låg, lägre än för ett års behandling med GnRH-analog. Nackdelarna är att många upplever det som en stympande behandling och att det är ett irreversibelt ingrepp. Om det inte är säkert att kastrationsbehandlingen ska vara livslång ska den därför påbörjas med GnRH-analog.

12.5.4.2 Medicinsk kastration med GnRH-analog 

Behandling med GnRH-analoger bedöms likvärdig med kirurgisk kastration, såväl för effekt på sjukdomen som för bieffekter. Det finns flera likvärdiga preparat för depåinjektioner som ges med 1, 2, 3 eller 6 månaders intervall. Kostnaden för ett års behandling är klart högre än för kirurgisk kastration och parenteralt östrogen. 

Den initialt ökande insöndringen av testosteron vid den första injektionen kan ge eller förvärra symtomen (”flare”) innan kastrationen nås efter 2 veckor. Behandling med bikalutamid 150 mg dagligen bör därför påbörjas 1 vecka före första injektionen med GnRH-analog (baserat på halveringstiden 3 dygn) och fortsättas under 4 veckor (SoS NR 2014: Prio 3). Valet av dosen 150 mg baseras på att 50 mg ger otillräcklig receptorblockad vid fysiologiska testosteronnivåer [286] och därmed knappast kan blockera de suprafysiologiska nivåerna vid ”flare”. 

Om man efter behandlingen med GnRH-analog inte ser den förväntade nedgången i PSA bör plasmatestosteron kontrolleras. Nivån bör vara < 0,7 nmol/l [287, 288], men vad som är en terapeutiskt relevant ”kastrationsnivå” är inte klart definierat. 

12.5.4.3 Medicinsk kastration med GnRH-antagonist 

Degarelix (Firmagon®) finns för närvarande endast som subkutan injektion med 1 månads intervall [289, 290]. Degarelix ger kastrationseffekt inom ett dygn utan ”flare” och är därför ett bra alternativ till kirurgisk kastration när snabb effekt önskas vid svåra symtom, t.ex. obstruktion av de övre urinvägarna eller hotande kompression av ryggmärgen. Om man inte ser den förväntade nedgången i PSA bör plasmatestosteron kontrolleras. Nivån bör vara < 0,7 nmol/l [287, 288], men vad som är en terapeutiskt relevant ”kastrationsnivå” är inte klart definierat. Vid byte från GnRH-antagonist till GnRH-agonist behövs inte flareprofylax med antiandrogen. En liten stegring av S-testosteron över kastrationsnivå uppstår under en kortare tid har dock inte visats ha någon klinisk betydelse [291]. 

12.5.4.4 Biverkningar av kastrationsbehandling (kirurgisk kastration, GnRH-analog, GnRH-antagonist)

För referenser till detta avsnitt hänvisas till följande översiktsartikel: [292].

De allra flesta upplever plötsliga värmevallningar och svettningar. Dessa kan behandlas med motion, akupunktur, antiöstrogen (toremifen 60 mg x 1), antiandrogen (cyproteron 50 mg 1–2 x 1–2), hydrox-progesteron 150 mg intramuskulärt eller östrogen som depotplåster (25 µg/dag). 

Minskning av sexuell lust (libido) med sekundär erektionssvikt drabbar nästan alla. Erektionssvikten kan behandlas på sedvanligt sätt, men ofta blir den sexuella tillfredsställelsen dålig om lusten saknas.

Många patienter får ökning av subkutant fett (ibland påtagligt i brösten, lipomasti) och därmed sammanhängande viktuppgång. Muskelmassa och fysisk prestationsförmåga kan minska. Samtliga dessa bieffekter av kastration kan motverkas av regelbunden motion, vilket patienterna bör rekommenderas (SoS NR 2014: Prio 5).

Kastrationsbehandling ökar risken för kardiovaskulär sjukdom och diabetes mellitus typ 2. Eventuella symtom på dessa sjukdomar bör uppmärksammas.

Psykiska biverkningar kan vara av både kognitiv och affektiv natur. En del patienter kan uppleva att livsglädjen samt initiativ- och viljekraften minskar. Symtom på depression bör uppmärksammas och föranleda behandling eller remiss för detta.

Osteoporos. GnRH-analoger och -antagonister samt orkidektomi minskar successivt bentätheten. Efter 4 års behandling har hälften av patienterna osteoporos. Den relativa risken för frakturer upp till dubbleras. Behandling med parenteralt östrogen och perorala antiandrogener ger inte osteoporos [293]. Det är av stor vikt att noggrant värdera risken för osteoporos under kastrationsbehandlingen för att minska risken för skelett-komplikationer då underbehandling av osteoporos och profylax är betydande. Det är av stor vikt att noggrant värdera risken för osteoporos under kastrationsbehandlingen eftersom prostatacancersjukdomen har en benägenhet att metastasera till ben. Dessutom kan patienten ha en accelererad benförlust p.g.a. åldrande samt en lång förväntad överlevnad med ny medicinsk terapi. Enligt Socialstyrelsens nationella riktlinjer för osteoporos bör en systematisk värdering av riskfaktorer göras med FRAX. Det är en modell för beräkning av den absoluta risken för höft- och osteoporosfrakturer (kot-, underarms-, höft- eller skulderfraktur) . Patienter med känd osteoporos eller FRAX-risk över 15 procent bör remitteras för bentäthetsmätning (DXA) med dual X-ray absorptiometri, DXA, som baseline. För övriga rekommenderas DXA efter 3 års kastrationsbehandling. 

Om T-score är <-2,5 och patienten tidigare har haft en osteoporosfraktur eller fått steroidbehandling > 3 månader bör behandling ges med bisfosfonat i kombination med kalcium och D-vitamin. Vid kontraindikation p.g.a. njursvikt (krea clearence < 35 ml/min) kan denosumab ges i enlighet med Vårdprogram för osteoporos. Vid komplicerade fall, t.ex. tidigare osteoporosbehandling eller multipla frakturer, bör endokrinolog konsulteras. För behandlingstid se Vårdprogram för osteoporos

Följande faktorer ökar risken för osteoporosrelaterade frakturer:

Starka riskfaktorer

Svaga riskfaktorer

Hög ålder

Rökning

Hereditet (ex höftfraktur eller kotfraktur hos förälder)

Immobilisering

Bentäthet <-2,5

BMI < 20, viktnedgång

Tidigare fraktur (collum chirurgicum, femur, handled, kotor, bäcken, revben)

Hög alkohol-konsumtion

Planerad peroral kortisonbehandling >3 månader (motsvarande prednisolon >5 mg /dag)

Sekundär osteoporos (p.g.a. av t.ex. KOL, Diabetes typ1, RA)

Långvarig kastrationsbehandling

Fallbenägenhet

Rekommendationer om utredning för och behandling av osteoporos:

Värdering av frakturrisk med FRAX vid start av kastrationsbehandling. FRAX kan användas för män >50 år som ej behandlas med osteoporosläkemedel.
Bentäthetsmätning (DXA) rekommenderas vid start av behandling för män med manifest osteoporos, FRAX >15 procent frakturrisk, i enlighet med Socialstyrelsens riktlinjer, samt för övriga efter 3 års kastrationsbehandling (⊕⊕). Ny mätning görs efter 2 år vid T-värde -1 till - 2,5 och efter 3 år vid T > -1 (⊕⊕).

Behandling: Råd ges om rökstopp och fysisk träning. Män med bristande födointag bör få vitamin D och kalcium (⊕⊕⊕). 

Indikationer för specifik behandling är (⊕⊕⊕⊕):

  • kortisonbehandling 
  • genomgången osteoporosfraktur
  • T < -2,5. 
  • I första hand rekommenderas veckotablett alendronat 70 mg eller årlig infusion Zoledronsyra 5 mg. Om svår njursvikt föreligger, ges denosumab subkutant var 6:e månad. Vitamin D och kalcium bör alltid ges parallellt (⊕⊕⊕⊕). Byte från GnRH-analog till polyestradiolfosfat eller bikalutamid bör övervägas vid manifest osteoporos. 

12.5.5 Övrig hormonbehandling

12.5.5.1 Monoterapi med antiandrogener

Icke-steroidala antiandrogener hämmar bindningen av testosteron vid androgen-receptorn utan att minska testosteronnivån i plasma. Endast bikalutamid 150 mg dagligen är registrerat på denna indikation. 

Effekt: Effekten på sjukdomen är likvärdig med den vid kastration vid lokalt avancerad prostatacancer utan fjärrmetastaser [294]. Vid fjärrmetastasering är medianöverlevnaden endast 6 veckor kortare vid behandling med bikalutamid än vid kastrationsbehandling [295]. För patienter med begränsad, icke symtomgivande skelettmetastasering är initial behandling med bikalutamid därför ett alternativ till kastration på grund av lindrigare biverkningar. Vid lokaliserad prostatacancer ger behandling med bikalutamid något sämre överlevnad än placebo [294].

Biverkningar: De flesta patienter utvecklar gynekomasti och bröstömhet. Alla patienter bör därför rekommenderas förebyggande bröstbestrålning (12–16 Gy x 1) (⊕⊕⊕) [296, 297]. Behandlingen med bikalutamid kan påbörjas samma dag som strålbehandlingen ges (⊕⊕⊕). Om det är mycket angeläget att snabbt påbörja behandlingen med bikalutamid, kan den påbörjas någon vecka före strålbehandlingen (). Vid etablerad gynekomasti kan man pröva tamoxifen 20 mg x 1 eller erbjuda en bröstreduktionsplastik [298, 299]. Övriga biverkningar, inklusive allvarlig levertoxicitet, är sällsynta. Leverblodprov (ALAT) bör kontrolleras efter 1–3 och 4–6 månader. Monoterapi med bikalutamid ger inte osteoporos. Sexuell dysfunktion samt minskad fysisk och psykisk kapacitet förekommer i betydligt mindre utsträckning än under kastrationsbehandling.

12.5.5.2 Kombinerad androgen blockad 

För att blockera även binjurebarksandrogener kan kastrationsbehandling kombineras med bikalutamid (SoS NR 2014: Prio 8). Tidigare kallades detta ”total androgen blockad” (TAB), men eftersom man numera kan få en betydande effekt av ytterligare hormonellt verkande läkemedel är denna term olämplig. Den kliniska effekten kommer något snabbare än vid enbart kastration. 

I en metaanalys var femårsöverlevnaden 3 procentenheter bättre vid kastrationsbehandling tillsammans med icke-steroidalt antiandrogen än vid enbart kastrationsbehandling [300]. I en senare, japansk studie gav tillägg av bikalutamid till GnRH-analog ingen fördel för patienter med fjärrmetastaser, men längre överlevnad för patienter utan fjärrmetastaser [301]. 

12.5.5.3 Intermittent behandling med GnRH-analog

Intermittent behandling med GnRH-analog har väsentligen likvärdig effekt som kontinuerlig kastrationsbehandling (SoS NR 2014: Prio 9) [302]. Fördelarna är lägre kostnad än vid kontinuerlig behandling med GnRH-analog och att patienterna slipper biverkningar under den tidsperiod som testosteronnivåerna är nära normalvärdet, och därmed får en förbättrad livskvalitet [302]. Vanligen utgör emellertid denna tidsperiod en mycket liten andel av behandlingen. En nackdel är att behandlingen kräver mer resurser för uppföljning.

12.5.5.4 Parenteral östrogenbehandling 

Polyestradiolfosfat ger kastration genom negativ återkoppling på hypofysnivå, men kan också verka direkt på prostatacancercellerna. Polyestradiolfosfat 240 mg intramuskulärt var 4:e vecka har lika god effekt på metastaserad prostatacancer som kombinerad androgen blockad och kirurgisk kastration [303, 304]. Kostnaden är klart lägre än för GnRH-analoger. En pågående studie utvärderar östrogenplåster som behandling för avancerad prostatacancer [305]. Estramustin, en förening mellan östrogen och en mitoshämmare, används inte längre. 

Vid besvärande svettningar och värmevallningar samt vid osteoporos av kastrationsbehandling bör byte till polyestradiolfosfat övervägas hos patienter utan kardiovaskulär sjukdom. Polyestradiolfosfat kan ge nedgång i PSA hos män med tidig, kastrationsresistent sjukdom, men dokumentationen av effekt i denna situation är obefintlig (). Symtomgivande eller svår kardiovaskulär sjukdom, tromboembolisk sjukdom, samt antikoagulantiabehandling och annan blödningsbenägenhet är kontraindikationer (på grund av intramuskulär administrering).

Biverkningar: Polyestradiolfosfat ger en något ökad risk för kardiovaskulär sjuklighet och vid längre tids behandling även kardiovaskulär dödlighet [303, 304], men betydligt mindre än peroral östrogenbehandling. De kardiovaskulära biverkningarna ses främst hos män som redan före behandlingen har någon form av kardiovaskulär sjukdom [306]. Polyestradiolfosfat har samma negativa effekt på libido som vid kastration, men ger inte osteoporos [304]. Svettningar och värmevallningar är sällsynta [303, 304]. Brösten förstoras under behandling med polyestradiolfosfat och patienterna bör erbjudas profylaktisk strålbehandling av brösten på samma sätt som inför behandling med bikalutamid (se 12.5.5.1). 

12.5.6 Omvårdnad och rehabilitering i samband med hormonell icke kurativ behandling

Patienten ska erbjudas såväl muntlig som skriftlig information om den hormonella behandlingens duration, verkningsmekanism och biverkningar. Min vårdplan uppdateras i samråd med patienten. Man bör stärka patientens hopp om att få en god livskvalitet trots kronisk cancersjukdom. Aktiv uppföljning med samtal om biverkningarna kan göra att patienten tolererar och accepterar behandlingen bättre, även om en del av biverkningarna är ofrånkomliga. Det finns ofta alternativ till den pågående behandlingen som kanske ger mindre negativ påverkan på livskvaliteten. Vid kastrationsbehandling försvinner oftast den sexuella lusten och förmågan, vilket bör diskuteras med patienten och, om möjligt, hans partner. Om mannen har kvar den sexuella lusten kan erektionssvikten behandlas på vanligt vis. Patienten bör rekommenderas fysisk aktivitet och rökstopp.

De nya behandlingsmetoder som nu kommer för patienter med prostatacancer kräver systematisk uppföljning och kontroll av biverkningar för att sjukvården bör få kunskap om vilka omvårdnadsåtgärder som krävs och som har effekt.

12.6 Kastrationsresistent prostatacancer

12.6.1 Definition och initial handläggning

Rekommendationer

  • Kastrationsresistent sjukdom innebär att plasmatestosteronvärdet är under 1,7 nmol/l och att det finns minst ett av nedanstående tecken till progress:
    • Lokal progress värderad genom palpation eller bilddiagnostik
    • Nytillkomna eller växande metastaser
    • PSA-värde över 2 µg/l som ökat minst 1 µg/l i två på varandra följande laboratorieprov med minst en veckas mellanrum.
  • Vid progress under behandling med GnRH-analog eller -antagonist bör plasmatestosteron mätas (⊕⊕⊕). Byte till ett annat preparat eller kirurgisk kastration bör göras om plasmatestosteronet är över 1,7 nmol/l (50 ng/dl) och kan övervägas vid värden mellan 0,7 (20 ng/dl) och 1,7 nmol/l (⊕⊕).
  • Vid progress under hormonbehandling ska utredning av tumörutbredning (lokal, regional, fjärrmetastaserad) göras med skelettskintigrafi och datortomografi av thorax och buk. (klinisk praxis).
  • Patienter med kastrationsresistent prostatacancer bör erbjudas ett multidisciplinärt omhändertagande. 
  • Alla patienter med nyligen konstaterad metastaserad kastrationsresistent prostatacancer som bedöms tolerera behandling bör diskuteras på MDK.
  • Kastrationsbehandling bör behållas under hela det fortsatta sjukdomsförloppet (⊕⊕).
  • Vid snabb progress av sjukdomen trots lågt PSA-värde bör utredning av neuroendokrin differentiering övervägas. (⊕⊕) (se avsnitt 10.1.9.1 Neuroendokrin differentiering).
  • Patienter bör om möjligt inkluderas i kliniska studier och lämna biobanksprover.
  • Sjukdomsförloppet bör registreras i Patientöversikt Prostatacancer (PPC).

Förr eller senare progredierar prostatacancersjukdomen under hormonell behandling och idag vet vi att prostatacancerceller även i detta skede styrs av såväl androgenberoende som androgenoberoende mekanismer [307, 308]. Tiden till progress varierar från någon månad till mer än ett decennium. Vid högt differentierad och begränsad sjukdom är chansen större för en långvarig remission under hormonell behandling, än vid lågt differentierad och vitt metastaserad sjukdom [309-311]. Man räknar med att åtminstone en del kloner av cancerceller växer snabbare med tillgång till androgener även under sen palliativ fas. Vanligen stiger PSA-värdet under många månader innan symtom uppkommer, men denna tid varierar mycket mellan olika patienter och snabb progress utan ökning av PSA-värdet förekommer.  

12.6.2 Kastrationsresistent prostatacancer utan känd spridning

Rekommendationer

  • Män med icke metastaserad kastrationsresistent prostatacancer bör i första hand behandlas inom ramen för kliniska prövningar.
  • Män med icke metastaserad kastrationsresistent prostatacancer bör erbjudas tät klinisk kontroll (var 3:e månad). Ny bilddiagnostik bör utföras vid PSA >10 µg/l och/eller PSA dubbleringstid < 6 månader och/eller ökande symtom (klinisk praxis).
  • Sjukdomsförloppet bör registreras i Patientöversikt Prostatacancer (PPC).

En växande grupp män med kastrationsresistent prostatacancer har ingen känd spridning. Flertalet av dessa har troligen metastaserad sjukdom som inte kan detekteras med tillgängliga bilddiagnostiska metoder (oftast datortomografi och skelettskintigrafi) [312]. Värdet av helkropps-MRT eller PET med olika spårämnen är ännu ej helt klarlagt, men utvecklingen inom området är snabb [313]. Naturalförloppet för män med kastrationsresistent prostatacancer utan känd spridning [314-316] har studerats genom att observera kontrollarmarna i flera randomiserade fas-3 studier för denna grupp och resultaten tyder på att PSA-dubbleringstiden och PSA-nivån bäst förutser tid till första metastas.

Det finns två randomiserade studier som undersökt värdet av tillägg av nya generationens hormonbehandling vid icke-metastaserad (M0) kastrationsrefraktär sjukdom, dels antiandrogenet apalutamid [317] dels antiandrogenet enzalutamid [318]. Båda dessa studier var placebokontrollerade och inkluderade patienter med hög risk för att utveckla metastatisk sjukdom. Båda studierna påvisar en signifikant förlängd tid till metastatisk sjukdom utan någon redovisad överlevnadsvinst. Det finns ännu ingen godkänd indikation för dessa preparat vid kastrationsresistent M0 sjukdom och tills vidare bör därför dessa patienter om möjligt erbjudas inklusion i kliniska prövningar. I övrigt bör de följas tätt med bilddiagnostik vid PSA >10 µg/l och/eller PSA dubbleringstid < 6 månader och/eller ökande symtom (klinisk praxis) [319].

För övriga rekommenderas tät uppföljning, cirka var tredje månad. Ny bilddiagnostik (skelettundersökning, datortomografi buk och thorax) bör utföras om PSA stiger till 10 µg/l, om PSA dubbleras på < 6 månader eller vid ökande symtom [312, 313].

För patienter som inte kan inkluderas i en studie kan det vara av värde att pröva tillägg av bikalutamid (sekundär kombinerad androgen blockad) till kastrationsbehandlingen. Det ger sjunkande PSA-värden hos ca en tredjedel av patienterna under några månader, i enstaka fall i upp till mer än ett år. Bikalutamid bör alltid sättas ut vid progress under kombinerad androgen blockad. Utsättningen leder till sjunkande PSA-värden (”antiandrogen withdrawal effect”) hos en tredjedel av patienterna. Sänkningen är vanligen måttlig och varar oftast bara några månader.  

12.6.3 Kastrationsresistent prostatacancer med känd spridning (mCRPC)

Det finns nu ett antal effektiva behandlingar för män med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer i form av cytostatikabehandling (docetaxel, cabazitaxel), hormonbehandlingar (abirateron, enzalutamid) och radionukleid (radium-223). Behandlingsordning av de nya terapierna har tidigare angivits i relation till om de givits före eller efter docetaxelbehandling (pre- och postkemo). Denna nomenklatur bör nu ersättas och behandlingarna bör benämnas första, andra, tredje linjens behandling se figur 10 [311, 312]. Effekten av andra och tredje linjens behandling är i regel sämre och behandlingsdurationen kortare än tidigare givna behandlingar. Det beror bland annat på ökande behandlingsresistens samtidigt som patienternas allmäntillstånd successivt påverkas av progress av sjukdomen och biverkningar av tidigare behandlingar. Det är därför viktigt att alla patienter som vid MDK bedöms tolerera samtliga behandlingsalternativ handläggas av onkolog för diskussion och bedömning om lämplig behandlingsstrategi där även patientens synpunkter noga ska beaktas. 

Figur 10. Modell över prostatacancerns olika kliniska förlopp. Modifierad från Scher et al [311].  

Kastrationsnaiv: tidigare benämnt hormonkänsligt skede
M1: metastaserad prostatacancer
M0: icke metastaserad prostatacancer
mCRPC: metastaserad kastrationsresistent prostatacancer.
 

Det saknas kunskap om bästa tidpunkten för start av behandling och i vilken sekvens eller i vilka kombinationer de nya behandlingarna bör ges till patienter med metastaserad kastrationsresistent sjukdom för att få bäst effekt [320-322]. Flera prospektiva studier pågår men resultat saknas ännu och de retrospektiva genomgångar som publicerats är för små för att man ska kunna dra några säkra slutsatser [311]. Det är därför med dagens kunskapsläge svårt att rekommendera vilken av behandlingarna som ska användas först. Patienter bör om möjligt erbjudas inklusion i kliniska prövningar och att lämna biobanksprov för utveckling av biomarkörer som kan styra behandlingsval. 

Aktuella studier klassificerade patienter framför allt utifrån patientens allmäntillstånd (ECOG 1–4, för definition se nedan) och sjukdomens symtom (asymtomatiska, måttligt asymtomatiska och symtomatiska). Majoriteten av patienterna hade gott allmäntillstånd (ECOG 0–1) och studieresultaten är därför framför allt applicerbara på denna patientgrupp. Patienter med påverkat allmäntillstånd (ECOG 2) hade generellt sämre behandlingsresultat. Män med ECOG 2 där allmäntillståndet förklaras av symtom av prostatacancern kan dock vara aktuella för behandling. Behandling av patienter med kraftigt påverkat allmäntillstånd (ECOG ≥ 3) är inte studerat och dessa patienter bör därför inte behandlas med de nya läkemedlen [312, 323-326]. 

Definitionen av symtomatisk sjukdom skiljer sig mellan olika studier men symtomen ska kunna relateras till patientens metastasutbredning. Det vanligaste symtomet är smärta. I flera av studierna definierades symtomgivande smärta som den smärta som på en numerisk skala (0–10) anges som ≥ 4 under det senaste dygnet vilket kan vara ett kliniskt användbart mått (klinisk praxis). Användningen av opioider för smärtlindring har i flera studier använts för att definiera symtomatisk sjukdom [327]. 

Utvärdering av behandlingseffekt av bromsande behandlingar givet i kastrationsresistent skede bör baseras på systematisk uppföljning av symtom, laboratorievärden, bilddiagnostik samt patientrapporterade mått (så kallade PROM – Patient Reported Outcome Measures). 

Genom registrering i Nationella Prostatacancerregistret (NPCR) har vi idag mycket kunskap om diagnostik och primärbehandling av män med prostatacancer medan vi helt saknar information om prevalens, tillgång till behandling och behandlingsuppföljning av män med spridd prostatacancer. NPCR har därför utvecklat ett uppföljningsverktyg för denna patientgrupp kallat Patientöversikt Prostatacancer (PPC). PPC har flera funktioner, bland annat som styrpanel som grafiskt presenterar sjukdomsförlopp och behandling över en tidsaxel och som därmed stödjer mötet mellan patient och behandlande läkare samt utgör basen för återkoppling och kvalitetssäkring av behandlingen av män med avancerad prostatacancer lokalt, regionalt och nationellt.  

12.6.3.1 Basal utredning och utvärdering av behandling av metastaserad kastrationsresistent prostatacancer

Behandlingsbeslut bör baseras på värdering av klinik (symtom och allmäntillstånd), bilddiagnostik, laboratorievärden samt bedömning av biverkningar och patientens önskemål. 

Utredning

  • Värdering av symtom. 
  • Bedömning av allmäntillstånd, helst enligt ECOG:
    • ECOG 0: Fullt aktiv i ett för individen normalt liv
    • ECOG 1: Kan inte utföra fysiskt krävande uppgifter, men klarar kontorsarbete, dagliga sysslor i hemmet och liknande fysiskt lätt till måttligt arbete.
    • ECOG 2: Kan inte utföra ens lätta arbetsuppgifter, men klarar själv av att sköta sin hygien och liknande aktiviteter (”Activities of daily living”, ADL). Aktiv och rörlig mer än hälften av dagen. 
    • ECOG 3: Klarar bara delar av sin hygien och liknande själv (ADL). Rörlig mindre än hälften av dagen; sängliggande eller bekvämt sittande större delen av dagen. 
    • ECOG 4: Helt beroende av daglig omvårdnad för ADL. Tillbringar hela dagen i sängen eller bekvämt sittande. 
  • Laboratorieprov: Hb, LPK, TPK, Na, K, Ca, alb, kreatinin, ASAT, ALAT, Bil, ALP, PSA, testosteron.
  • Bilddiagnostik: skelettskintigrafi och DT buk och thorax. 
  • Diskussion om handläggningen vid MDK där det av anmälan bör framgå allmäntillstånd, samsjuklighet, tidigare given behandling och effekt av denna, metastasutbredning, aktuell klinisk, biokemisk och radiologisk progress. 
  • Sjukdomsförloppet bör registreras i Patientöversikt prostatacancer (PPC).

 

Kontroller under pågående behandling

  • Kontakt med sjuksköterska bör ske månadsvis för värdering av biverkningar.
  • Preparatspecifik blodprovstagning.


Utvärdering av behandlingseffekt

  • Läkarbesök bör ske var tredje månad: 
    • Värdering av symtom och allmäntillstånd (ECOG), rutinstatus
    • Laboratorieprov: Hb, LPK, TPK, Na, K, kreatinin, ASAT, ALAT, ALP, PSA 
    • Bilddiagnostik vid tremånaderskontroll baseras på metastasutbredning vid start av behandling. Vid lymfkörtel- och/eller visceral metastasering utförs DT buk och thorax, annars enbart skelettskintigrafi. Därefter vid biokemisk progress eller ökade symtom. 
  • Registrering i Patientöversikt prostatacancer (PPC), inklusive livskvalitet och symtomenkät (PROM).

Förutom ovanstående uppföljning för värdering av behandlingseffekten och patientens tillstånd, kan de olika preparaten kräva specifik uppföljning. Man bör dessutom kontinuerligt överväga behovet av anslutning till palliativt team. 

12.6.3.2 Avslutande av sjukdomsspecifik behandling

Grundprincipen är att sjukdomsspecifik behandling, med undantag för kastrationsbehandlingen, bör sättas ut vid objektiv progress.

Primär behandlingsresistens ses hos de patienter som vid första utvärderingen av behandlingseffekt har PSA progress och/eller symtomprogress eller försämring av allmäntillståndet och/eller radiologisk progress. 

Hos patienter med initialt behandlingssvar bör behandlingen avslutas vid minst två av följande:

  • Klinisk progress (nytillkomna symtom eller försämrat allmäntillstånd)
  • Biokemisk progress (≥ 25 procent från lägsta PSA värdet efter start av senast givna behandlingen, dock minst en stegring ≥ 2 µg/l) 
  • Radiologisk progress (ökning av befintliga eller nytillkomna metastaser).

PSA och andra biomarkörer ger kompletterande information, men deras utveckling bör vanligen inte ensamma avgöra om behandlingen ska fortsätta eller avbrytas. Notera särskilt att PSA initialt kan stiga på grund av cellsönderfall vid god effekt av cytostatika (”flare”). PSA-stegring under de första 12 veckorna utan kliniska symtom bör därför inte leda till att behandlingen avbryts [328, 329]. Ett fortsatt stigande PSA vid 12 veckor under pågående cytostatikabehandling talar för en ineffektiv behandling. På liknande sätt kan ALP-stegring observeras hos patienter behandlade med abirateron samt i enstaka fall med enzalutamid under de första 12 veckorna och bör inte leda till att behandlingen avbryts utan kan tvärtom vara ett mått på god behandlingseffekt [330]. Notera också att en ökad initial aktivitet (”bone flare”) på skelettskintigrafi kan bero på läkningsprocess. 

Vid kraftigt försämrat allmäntillstånd då den kvarvarande livstiden bedöms vara veckor snarare än månader bör så kallat brytpunktssamtal genomföras och samtliga sjukdomsspecifika behandlingar avslutas, eventuellt också kastrationsbehandling. 

12.6.3.3 Hormonellt verkande behandlingar

Rekommendationer

  • Abirateron tillsammans med prednisolon alternativt enzalutamid kan erbjudas patienter som har kastrationsresistent, metastaserad prostatacancer med gott allmäntillstånd, oberoende av om de har symtom eller inte, som första linjens (SoS NR 2014: Prio 7) och andra linjens (SoS NR 2014: Prio 6) behandling. 
  • Sekvensbehandling med abirateron och enzalutamid rekommenderas ej utanför kliniska prövningar [308, 320] p.g.a. bristande behandlingseffekt. Undantag är de patienter som på grund av biverkningar avslutar behandling inom de tre första månaderna (evidens saknas). 

Abirateron 

Abirateron blockerar enzymet 17α-hydroxylas och därmed all syntes av testosteron. Abirateron tillsammans med prednison dagligen gav i en randomiserad, dubbel-blind, placebokontrollerad fas-3 studie drygt fyra månaders längre medianöverlevnad än enbart prednison för patienter med kastrationsresistent, metastaserad prostatacancer med progress under eller efter docetaxel [323]. För patienter med god behandlingseffekt förlängdes livstiden ytterligare. I en motsvarande studie för patienter med kastrationsresistent metastaserad prostatacancer som inte fått cytostatika förlängdes tiden till smärtstillning med opiater med i genomsnitt 10 månader och överlevnaden med 4 månader [331].

Indikation: Behandling av metastaserad kastrationsresistent prostatacancer hos män med gott allmäntillstånd (ECOG 0-1) oavsett symtom. Män med påverkat allmäntillstånd (ECOG 2) som orsakas av symtom av prostatacancern kan vara aktuella för behandling. 

Dosering: Abirateron 500 mg, 2 kapslar en gång dagligen i kombination med Tablett Prednisolon 10 mg peroralt. 

Osteoporosprofylax bör ges, eftersom mer än 3 månaders behandling med kortison förväntas. Den basala kastrationsbehandlingen bör behållas under behandlingen med abirateron.

Biverkningar: Hypokalemi, perifera ödem, hypertoni, urinvägsinfektion, diarré, hjärtsvikt och leverpåverkan är alla vanliga biverkningar. 

Uppföljning:  

  • Sjuksköterskekontakt minst en gång per månad under de tre första månaderna för värdering av biverkningar. Därefter enligt individuell bedömning.  
  • Baslinjeprover: Hb, LPK, TPK, Na, K, Ca, kreatinin, ASAT, ALAT, ALP, PSA. 
  • Om baslinjeprover normala: K, kreatinin, ASAT, ALAT, ALP vid 2 och 4 veckor efter behandlingsstart samt därefter varje månad under de tre första månaderna. Därefter endast Hb, K, kreatinin månadsvis (Ca om samtidig skelettstärkande behandling).
  • Patologiska baslinjeprover får följas enligt individuell bedömning.  
  • Läkarbesök med provtagning (Hb, LPK, TPK, Na, K, Ca, kreatinin, ASAT, ALAT, ALP, PSA) var tolfte vecka.

Enzalutamid 

Enzalutamid är en androgenreceptorblockerare som i en randomiserad, dubbel-blind, placebokontrollerad fas-3 studie gav knappt fem månaders längre medianöverlevnad för patienter med kastrationsresistent, metastaserad prostatacancer med progress under eller efter docetaxel [326]. För patienter med god behandlingseffekt förlängdes livstiden ytterligare. I motsvarande studie för patienter med kastrationsresistent metastaserad prostatacancer som inte fått cytostatika förlängdes tiden till cytostatikabehandling med i genomsnitt 17 månader och överlevnaden med fyra månader [332, 333].

Indikation: Behandling av metastaserad kastrationsresistent prostatacancer hos män med gott allmäntillstånd (ECOG 0-1) oavsett symtom. Män med påverkat allmäntillstånd (ECOG 2) som orsakas av symtom av prostatacancern kan vara aktuella för behandling.

Dosering: Enzalutamid 40 mg, 4 tabletter en gång dagligen. 

Biverkningar: Trötthet, huvudvärk, minnesstörning, värmevallningar, hypertoni, rastlösa ben-syndrom, torr hud, klåda och frakturer är alla vanliga biverkningar. 

Uppföljning: 

  • Sjuksköterskekontakt en gång per månad för värdering av biverkningar. 
  • Baslinjeprover: Hb, LPK, TPK, Na, K, Ca, kreatinin, ASAT, ALAT, ALP, PSA. 
  • Patologiska baslinjeprover får följas enligt individuell bedömning.  
  • Läkarbesök med provtagning (Hb, LPK, TPK, Na, K, Ca, kreatinin, ASAT, ALAT, ALP, PSA) var tolfte vecka.

12.6.3.4 Övrig hormonell behandling kortison, progesteron, östrogen

Rekommendationer

  • Kortison kan användas på vida indikationer i sen palliativ fas, när sjukdomsspecifik behandling inte är aktuell (⊕⊕⊕). 
  • Dexametason kan vara mer effektivt än prednisolon (⊕⊕).
  • Vid behandling med kortison som förväntas pågå mer än 3 månader bör profylax ges mot osteoporos (⊕⊕⊕⊕).

Hos patienter där annan sjukdomsspecifik behandling inte är aktuell kan en låg dos prednisolon 10 mg dagligen påverka PSA-värdena hos omkring en femtedel av patienterna [334]. Andra studier tyder på att dexametason 0,5 mg dagligen är mer effektivt [335, 336]. Det är möjligt att dessa effekter på PSA återspeglar en kliniskt betydelsefull effekt på cancersjukdomen, men det är otillräckligt studerat. Kortison används också i kombination med de nya terapierna, b.la. cytostatika och vid abirateronbehandling, vilket betyder att kortisonbehandlingen i många fall kan bli långvarig och i dessa fall är osteoporosprofylax därför av yttersta vikt. 

Det finns en viss dokumentation för effekt av medroxiprogesteronacetat som behandling för kastrationsresistent prostatacancer [337]. Polyestradiolfosfat har använts ensamt eller som tillägg till kastrationsbehandling vid kastrationsresistent prostatacancer, men det finns ingen vetenskaplig dokumentation för effekten [338]. 

12.6.4 Cytostatika

Rekommendationer

  • Docetaxel tillsammans med prednisolon kan erbjudas till patienter med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer med gott allmäntillstånd, oberoende av om de har symtom eller inte (SoS NR 2014: Prio 6).
  • Cabazitaxel tillsammans med prednisolon kan erbjudas patienter med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer med gott allmäntillstånd med progress under eller efter behandling med docetaxel (SoS NR 2014: Prio 8).
  • Osteoporosprofylax bör ges eftersom mer än 3 månaders behandling med prednisolon förväntas (⊕⊕⊕⊕).

12.6.4.1 Docetaxel

Docetaxel är ett cytostatikum som verkar genom bindning till tubulin i cellerna, stabiliserar mikrotubuli och därmed hämmar celldelning. Docetaxel i kombination med prednisolon har i flera randomiserade studier visat förlängd överlevnad, minskade symtom och ökad livskvalitet hos behandlade patienter. Evidensen för veckovis behandling är något svagare än för två- respektive treveckorsschema. [324, 325, 339, 340]. Trots detta behandlas en anmärkningsvärt liten andel av patienterna i Sverige med docetaxel [341]. Överlevnadsvinsten varierade i studierna från ca tre upp till nio månader [339]. För patienter med god behandlingseffekt förlängdes överlevnaden ytterligare [340]. Effekten var god i alla åldersgrupper och oberoende av om patienterna hade smärtor eller inte när behandlingen påbörjades [324, 325, 339, 340]. Efter de första cyklerna kan man ibland se en övergående ökning av PSA (”flare”) som inte beror på progress av sjukdomen [328, 329].

Indikation: Behandling av metastaserad kastrationsresistent prostatacancer hos män med gott allmäntillstånd (ECOG 0–2) oavsett symtom. 

Dosering: Docetaxel kan ges som intravenös infusion varje, varannan eller var tredje vecka i doserna 30 mg/m2, 50 mg/m2 resp. 75 mg/m2 i kombination med prednisolon 10 mg per oralt, dagligen under hela behandlingen. Premedicinering ges med betapred. Vid god effekt och acceptabel toxicitet planeras ca 8–10 cykler vid 3-veckorsregim, 10–12 cykler vid 2-veckorsregim och 6 behandlingscykler (5 veckovisa behandlingar, en veckas paus) vid 1veckasregim. 

Osteoporosbehandling bör ges eftersom mer än 3 månaders behandling med kortison förväntas. Den basala kastrationsbehandlingen bör behållas under behandlingen med docetaxel.

Biverkningar: Benmärgspåverkan (anemi, leukopeni samt trombocytopeni), trötthet, perifer neuropati, smakpåverkan, nagelpåverkan, alopeci, muskuloskeletal smärta. Risken för biverkningar är större hos män i hög ålder (över 7080 år), med betydande samsjuklighet eller med nedsatt allmäntillstånd. 

Uppföljning:

  • Sjuksköterskekontakt i samband med behandling för värdering av biverkningar.
  • Baslinjeprover: Hb, LPK inkl. neutrofila, TPK, Na, K, Ca, kreatinin, ASAT, ALAT, ALP, PSA.
  • Inför varje kur (3-veckorsregim) Hb, LPK inkl. neutrofila, TPK, Na, K, Ca, kreatinin, ASAT, ALAT.
  • Inför varje kur (1- och 2-veckorsregim) minst Hb, LPK inkl. neutrofila, TPK, kreatinin.
  • Patologiska baslinjeprover får följas enligt individuell bedömning.
  • Läkarbesök med provtagning (Hb, LPK inkl. neutrofila, TPK, Na, K, Ca, kreatinin, ASAT, ALAT, ALP, PSA) för utvärdering av effekt samt bedömning av biverkningar var tolfte vecka.

12.6.4.2 Cabazitaxel

Cabazitaxel är ett cytostatikum som verkar genom bindning till tubulin i cellerna, stabiliserar mikrotubuli och därmed hämmar celldelning. I en randomiserad studie (TROPIC) gav cabazitaxel i kombination med prednisolon cirka 2,5 månaders längre medianöverlevnad än mitoxantron vid progress efter docetaxel [342]. För patienter med god behandlingseffekt förlängdes livstiden ytterligare. En randomiserad fas 3 studie [343] (PROSELICA) har visat att cabazitaxel, givet vid progress efter docetaxel, i dosen 20 mg/m2 inte har sämre effekt än cabazitaxel i dosen 25 mg/m2, men är mindre toxiskt. Den lägre dosen är därför att föredra. Den nationella rekommendationen från NT-rådet (Nya Terapier) är att cabazitaxel endast bör användas för behandling av metastaserande prostatacancer som initialt har svarat på docetaxel och som därefter progredierar inom 3 månader efter den sista dosen. 

En randomiserad fas 3-studie [344] (FIRSTANA) har visat att cabazitaxel inte har bättre effekt än docetaxel givet i första linjen vilket innebär att docetaxel är att föredra som första linjens cytostatikabehandling. 

Indikation: Behandling av metastaserad kastrationsresistent prostatacancer hos män med gott allmäntillstånd (ECOG 0–2) oavsett symtom, som tidigare erhållit behandling med docetaxel dvs. i behandlingslinje 2–3.

Dosering: Cabazitaxel 20 mg/m2 ges som intravenös infusion var tredje vecka i kombination med prednison eller prednisolon 10 mg per oralt dagligen under hela behandlingen. Premedicinering med steroider, antihistamin och H2-agonister bör ges före varje behandling. Tillägg av profylaktisk G-CSF sker efter individuell bedömning. Vid god effekt och acceptabel toxicitet planeras ca 6–8 cykler.

Osteoporosbehandling bör ges eftersom mer än 3 månaders behandling med kortison förväntas. Den basala kastrationsbehandlingen bör behållas under behandlingen med cabazitaxel. 

Biverkningar: Benmärgspåverkan (anemi, leukopeni samt trombocytopeni), trötthet, diarré, illamående. Kemisk cystit (hematuri) förekommer och kan vara behandlingsbegränsande. Hos äldre patienter (> 75 år) ökar risken för biverkningar [342]. 

Uppföljning:

  • Sjuksköterskekontakt i samband med behandling för värdering av biverkningar.
  • Baslinjeprover: Hb, LPK inkl. neutrofila, TPK, Na, K, Ca, kreatinin, ASAT, ALAT, ALP, PSA
  • Inför varje kur: Hb, LPK inkl. neutrofila, TPK, Na, K, Ca, kreatinin, ASAT, ALAT, 
  • Patologiska baslinjeprover får följas enligt individuell bedömning.  
  • Läkarbesök med provtagning (Hb, LPK inkl. neutrofila, TPK, Na, K, Ca, kreatinin, ASAT, ALAT, ALP, PSA) för utvärdering av effekt och biverkningar.

12.6.4.3 Övrig cytostatikabehandling

Det finns ett antal olika cytostatikaregimer som är i kliniskt bruk med begränsad dokumentation av överlevnadseffekt. Exempel är KEES [345] (kombination av ketokonazol, etoposid, estramustin, sendoxan och prednisolon givet peroralt), sendoxan [346] i kombination med prednisolon. Dessa behandlingar kan hos vissa patienter vara av värde i symtomlindrande syfte om andra mer potenta läkemedel av något skäl inte kan ges.

12.6.5 Radionukleidbehandling

Rekommendation

Indikation: Radium-223 kan erbjudas patienter i gott allmäntillstånd (ECOG 0–2) med kastrationsresistent prostatacancer utan visceral metastasering, som har minst sex sklerotiska skelettmetastaser, och symtom från dessa. Sjukdomen ska ha progredierat på minst två tidigare systemiska behandlingar mot mCRPC (utöver kastrationsbehandling) för patienter som kan få cytostatika och minst en systematisk behandling om de inte kan få cytostatika.

Radium-223 ska inte kombineras med andra antitumorala behandlingar än GNRH-analog.

Eftersom nya data talar för att Radium-223 kan öka frakturrisken bör behandling med zoledronsyra eller vid njurpåverkan, denosumab, plus D-vitamin och kalktabletter övervägas innan start av behandling då det har visat sig minska risken för frakturer hos behandlade patienter. Vid hög frakturrisk bör den möjliga nyttan med radium-223 vägas mot den ökade risk för frakturer som behandlingen ger.

Radium-223 

Radium-223 är en radionukleid med egenskaper som liknar kalcium. Det binder selektivt till mineral i benvävnad, speciellt i metastaser. Där avges strålning med kort räckvidd i form av alfa-partiklar som ger en antitumoral effekt. I en randomiserad, dubbel-blind, placebokontrollerad fas-3 studie gav behandling med sex månadsvisa injektioner med radium-223 en överlevnadsvinst på ca 3,8 månader jämfört med placebo [347]. Tiden till symtomgivande skelettrelaterade händelser (s.k. SSE) förlängdes med 6 månader. Subgruppsanalyser kunde inte visa någon vinst hos de patienter som hade färre än 6 metastaser eller normala värden av alkalisk fosfatas vilket innebär att radium-223 inte rekommenderas till patienter med begränsad utbredning av osteoblastiska skelettmetastaser [347].

I en nyligen genomförd studie där abirateron och prednisolon gavs tillsammans med placebo eller Radium-223 (ERA-223) sågs en ökad risk för frakturer i kombinationsarmen. Dessutom sågs en tendens till förkortad överlevnad och ökad risk för radiologisk icke-skelettprogress i kombinationsarmen. Detta har lett till att EMA och läkemedelsverket begränsat indikationen för Radium-223 (se faktaruta ovan) jämfört med tidigare och stärkt kravet på uppföljning av skelettstatus och frakturrisk. 

Indikation: Radium-223 kan erbjudas patienter i gott allmäntillstånd (ECOG 0–2) med kastrationsresistent prostatacancer utan visceral metastasering, som har minst sex sklerotiska skelettmetastaser, och symtom från dessa. Sjukdomen ska ha progredierat på minst två tidigare systemiska behandlingar mot mCRPC (utöver kastrationsbehandling) för patienter som kan få cytostatika och minst en systematisk behandling om de inte kan få cytostatika.

Behandlingen ska inte ges vid begränsad skelettmetastasering eller asymtomatiska skelettmetastasering. 

Dosering: Radium-223 ges som intravenösa injektioner i dos 55 kBq/kg kroppsvikt var fjärde vecka vid 6 tillfällen.  

Biverkningar: De vanligast förekommande biverkningarna är anemi, illamående, kräkningar, trötthet, diarré och trombocytopeni. Patienten kan få ökad smärta från skelettet (flare) veckan efter behandling som kan kräva justering av smärtbehandlingen. 

Uppföljning.

Eftersom nya data talar för att radium-223 kan öka frakturrisken bör behandling med zoledronsyra eller vid njurpåverkan, denosumab, plus D-vitamin och kalktabletter övervägas innan start av behandling då det har visat sig minska risken för frakturer hos patienter som behandlade patienter. Vid hög frakturrisk bör den möjliga nyttan med radium-223 vägas mot den ökade risk för frakturer som behandlingen ger.

  • Sjuksköterskekontakt inför injektion för värdering av biverkningar samt kroppsvikt. 
  • Baslinjeprover: Hb, LPK inkl. neutrofila, TPK, Na, K, Ca, kreatinin, ASAT, ALAT, ALP, PSA. 
  • Hb, LPK inkl. neutrofila, TPK inför varje injektion.
  • Patologiska baslinjeprover får följas enligt individuell bedömning.  
  • Bilddiagnostik med skiktröntgen av buk samt thorax vid första tremånaderskontrollen för att utesluta tillkomst av visceral metastasering eller uttalad lymfadenopati. 
  • Läkarbesök med provtagning (Hb, LPK inkl. neutrofila, TPK, Na, K, Ca, kreatinin, ASAT, ALAT, ALP, PSA) var tolfte vecka. 

Det är oklart hur behandlingseffekten av radium-223 ska utvärderas. Vare sig stigande PSA, ökad aktivitet på skintigrafi eller ökad smärta är liktydigt med dålig behandlingseffekt. Möjligen kan ALP-respons indikera behandlingseffekt [347]. Grundprincipen är att hela behandlingen om sex månadsvisa injektioner bör genomföras om inte allmäntillståndet eller benmärgsfunktionen försämras allt för mycket. 

12.6.6 Framtiden

Under senare år har genetiska analyser av såväl primärtumör som metastaser av prostatacancer visat hur heterogen sjukdomen är inte bara mellan individer utan även inom en och samma individ [348] både vid diagnos och över tid. Nya såväl androgen- som androgenoberoende mekanismer som styr tillväxt och resistensutveckling av prostatacancer har kartlagts vilket i sin tur har lett till nya terapier riktade mot dessa mekanismer och även nya biomarkörer som potentiellt skulle kunna förutse behandlingssvar. För närvarande pågår ett flertal sekvens- och kombinationsstudier av redan godkända preparat. Dessutom testas ett stort antal nya målriktade terapier med olika verkningsmekanism (hormonbehandlingar, immunterapier, PARP-hämmare, Lutetium-177-PSMA m.m.) [349].  För översikt se Cancercentrums webbplats samt NCI översikt av kliniska prövningar

12.6.7 Omvårdnad och rehabilitering vid kastrationsresistent, metastaserad prostatacancer

Symtomlindring och livskvalitet har högsta prioritet i ett sent skede av sjukdomen. Samverkan mellan olika vårdgivare är då nödvändig för god vård. Min vårdplan ska uppdateras i samråd med patienten. Kontaktsjuksköterskan ansvarar för att i god tid ta kontakt med primärvård, palliativ enhet, urologisk eller onkologisk klinik eller hemsjukvård. Kontaktsjuksköterskan bör vid behov förmedla kontakt med kurator, dietist eller annan specialkompetens.

Omvårdnaden beror på typen av behandling. Patienten ska dock alltid erbjudas muntlig och skriftlig information om behandlingens syfte, duration och biverkningar. Det är viktigt att den ansvariga sjuksköterskan efterfrågar symtom, inte minst på ryggmärgskompression och uremi, och följer upp de insatta omvårdnadsåtgärderna. 

Illamående bör bedömas på ett strukturerat sätt i samband med cytostatikabehandling. Se även Nationellt vårdprogram för palliativ vård.

De nya behandlingsmetoder som nu kommer för patienter med prostatacancer kräver systematisk uppföljning och kontroll av biverkningar för att sjukvården ska få kunskap om vilka omvårdnadsåtgärder som krävs och som har effekt.