Gällande vårdprogram skelett- och mjukdelssarkom i extremiteter och bålvägg

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2017-11-22

13. Behandling av avancerad sjukdom

13.1 Inledning

Rekommendationer

  • Behandlingen planeras på MDK och fastslås i samråd med patienten.
  • Behandlingen ska ges av onkolog med erfarenhet och kompetens inom området.
  • Vid begränsad metastasering kan aggressiv kirurgisk behandling gagna patienten.
  • Vid avancerad sjukdom rekommenderas cytostatikabehandling (+++) samt i vissa fall målriktad behandling. 

Lokal, tumörtyp och tidigare behandling påverkar behandlingsvalet utöver patientens allmänna hälsa och egna önskemål. Vid gott svar på medicinsk behandling kan kirurgisk behandling bli aktuell. 

För de flesta patienter med spridd sjukdom är prognosen dålig men symtomfria eller symtomfattiga personer i gott allmäntillstånd kan ändå leva i flera år. Eftersom behandlingarna kan innebära komplikationsrisker bör nyttan av behandlingarna vägas mot riskerna. 

Vid avancerad sjukdom rekommenderas cytostatikabehandling (+++) samt i vissa fall målriktad behandling. Övergående remissioner har i olika studier rapporterats hos 10–50 % och stationär sjukdom hos ytterligare en andel. Några undergrupper har speciella rekommendationer. 

Här nedan rekommenderas en del läkemedel och behandlingar som inte har metastaserat sarkom som registrerad indikation, men som ändå utgör mer eller mindre etablerad behandling. Avsaknaden av registrering kan bero såväl på bristen på tillräckligt väldokumenterade kliniska studier som på att företagen anser att marknaden är för liten för att det ska vara meningsfullt att genomföra en registreringsprocess. Här får man istället följa klinisk erfarenhet och använda det vetenskapliga underlag som finns även om kvaliteten är lägre än inom andra områden av onkologin. 

Anslutning till avancerad sjukvård i hemmet kan vara av värde om symtombilden så motiverar, även under aktiv antitumoral behandling för understödjande vård och etablering av kontakt. 

 

13.2 Särskilda situationer

13.2.1 Lungmetastasering

Rekommendation

Aggressiv kirurgisk behandling av lungmetastaser bör övervägas och patienterna bör diskuteras på MDK med thoraxkirurg.

Enstaka lungmetastaser utgör en kliniskt speciell situation där aggressiv behandling kan leda till att vissa patienter uppnår långtidsöverlevnad och möjligen bot (23, 54, 55, 63). Särskilt metakron metastasering, med metastasdebut mer än ett år efter att primärtumören diagnostiserades, bör föranleda diskussion om kirurgi och eventuellt ytterligare cytostatikabehandling. Vid kirurgi av enstaka lungmetastaser vid osteosarkom finns 20–25 % chans till långtidsöverlevnad (+++). Noggrann metastasutredning (eventuellt även inkluderande FDG-PET-DT) bör göras före ingreppet. 

Kompletterande onkologisk behandling går inte att ge några allmänt hållna rekommendationer om, utan behandlingen måste individualiseras. Om cytostatika ges rekommenderas om möjligt preoperativ behandling så att man kan utvärdera cytostatikakänsligheten såväl radiologiskt som på operationspreparatet och därmed avgöra om fortsatt behandling av denna typ är meningsfull (+). Stereotaktisk strålbehandling kan vara ett alternativ för patienter som på grund av komorbiditet inte kan opereras för lungmetastaser (++).

13.2.2 Annan begränsad metastasering

Även vid begränsad metastasering till andra organ kan kirurgisk behandling vara värdefull och patienten bör diskuteras på MDK (55, 63).  

13.3 Mjukdelssarkom

Doxorubicin ensamt har i studier givit jämförbar totalöverlevnad med kombinationen doxorubicin-ifosfamid. Kombinationsbehandlingen har dock givit bättre responsfrekvens än singelbehandling.

Olaratumab är en human monoklonal PDGF-antikropp som nyligen godkänts. Registreringsstudien, en randomiserad fas II-studie visade OS-fördel om 11,8 månader för Olaratumab plus doxorubicin jämfört med doxorubicin ensamt på mjukdelssarkom utom Kaposi's sarkom. Olaratumab tillsammans med doxorubicin kan därmed användas i första linjen för flertalet mjukdelssarkom vid spridd sjukdom hos antracyklinnaiva patienter (64).

Grundrekommendation vid cytostatikabehandling av generaliserat mjukdelssarkom. För vissa subtyper rekommenderas annan specifik behandling, se respektive avsnitt nedan:

  • Yngre patienter (riktlinje biologisk ålder < 70 år):
    Ifosfamid 6 g/m2 och doxorubicin 60–75 mg/m2, alternativt doxorubicin 60–75 mg/m2 och olaratumab, alternativt doxorubicin ensamt 75 mg/m2.
  • Äldre patienter (riktlinje biologisk ålder > 70 år) eller yngre med komorbiditet: Doxorubicin 60–75 mg/m2 alternativt doxorubicin 60–75 mg/m2 och olaratumab.
  • Behandlingarna ges var tredje vecka. Olaratumab ges dag 1 och 8 var tredje vecka.

Vid progress efter adjuvant behandling alternativt vid svikt på första linjens behandling är chansen att uppnå respons med annan behandling liten. Som framgår nedan finns dock undergrupper av sarkom med större cytostatikakänslighet där det kan vara motiverat med flera linjers behandling.

Har patienten svarat på en cytostatikabehandling som avbrutits av annat skäl än tumörprogress kan den behandlingen i allmänhet startas om (++). Vid svikt på ifosfamid-doxorubicin kan gemcitabin-docetaxel, trabektedin, eribulin eller pazopanib prövas (++). Patienter vars sjukdom tidigare visat sig vara cytostatikakänslig har av tradition behandlats med mindre toxiska regimer i senare linjer, t.ex. metronomisk cyklofosfamid-metotrexat (metotrexat 2,5 mg 2 x 1 2 dagar i veckan och cyklofosfamid 50 mg dagligen) alternativt trofosfamid (ixoten) 50 mg x 3 (+).

Vad gäller målriktade läkemedel är pazopanib godkänd för behandling av patienter med mjukdelssarkom som tidigare fått cytostatika. I en studiepopulation har pazopanib givit ökad progressionsfri överlevnad (cirka 3 månader) jämfört med placebo (++) (65).

Det finns också beskrivet att enskilda patienter har haft nytta av m-TOR-hämmare vid perivaskulära epiteloidcellstumörer, sunitinib vid alveolära sarkom och solitary fibrous tumour, respektive bevacizumab vid angiosarkom och solitary fibrous tumour (+) (66-68). För dessa sällsynta tumörer finns sällan större randomiserade och placebokontrollerade studier. Rekommendationer baseras istället ofta på fallserier eller t.o.m. fallrapporter samt klinisk erfarenhet. Där läkemedel rekommenderas utanför indikation i kommande del hänvisas till relevant publikation i referenslistan.

Följande tumörtyper kan rekommenderas annan behandling än den ovanstående: 

13.3.1 Leiomyosarkom

I fas II-studier har kombinationen gemcitabin-docetaxel visat hög aktivitet (+++) både vid leiomyosarkom i uterus och vid annan lokal (69). Observera att lungtoxicitet i form av pneumonit setts frekvent vid kombination av dessa preparat framförallt vid behandling av lungcancer. Det finns ingen säker fördel gentemot ifosfamid-doxorubicin eller doxorubicin singel, varför toxicitetsaspekten bör beaktas. 

Primärbehandling: doxorubicin-olaratumab, doxorubicin-dakarbazin, gemcitabin-docetaxel, doxorubicin singel, eller gemcitabin singel till sköra patienter.                     

Sviktbehandling: trabektedin, pazopanib, dakarbazin, dakarbazin-gemcitabin, ixoten-vepesid
(65, 70-73).

13.3.2 Liposarkom

Högt differentierade liposarkom har mycket låg cytostatikakänslighet. Respons har setts vid doxorubicinbehandling hos patienter med lågt differentierat liposarkom (+++). I fas II-studier har trabektedin visat hög remissionsfrekvens hos patienter med liposarkom, speciellt myxoitt liposarkom (+++). Pazopanib har mindre effekt hos patienter med liposarkom än andra undergrupper.

Primärbehandling: doxorubicin-olaratumab, singel doxorubicin.

Sviktbehandling: trabektedin, eribulin (74).

En nylig fas III-studie har randomiserat mellan eribulin och dakarbazin vid avancerat lipo- och leiomyosarkom där patienterna var tungt förbehandlade. Man såg en liten överlevnadsfördel för eribulin för patienter med liposarkom, varför det kan övervägas om patienten kvalificerar sig för en tredje linjes behandling.

13.3.3 Angiosarkom

I fas II-studier har veckovis paklitaxel visat hög remissionsfrekvens men även liposomalt doxorubicin liksom kombinationen av dessa cytostatika. Bevacizumab har givits antingen ensamt eller i kombination med paklitaxel och i åtminstone två fas II-studier haft aktivitet även om antalet responser har varit få. I en studie har tillägg av bevacizumab till paklitaxel inte lett till någon förbättring av effekten men däremot givit ökad toxicitet.

Primärbehandling: doxorubicin-olaratumab, veckovis paklitaxel med eventuellt tillägg av bevacizumab, paklitaxel-liposomalt doxorubicin.

Sviktbehandling: gemcitabin, gemcitabin-docetaxel, doxorubicin-ifosfamid, liposomalt doxorubicin, pazopanib. 

13.3.4 Synovialt sarkom

Synovialt sarkom förefaller vara ett mer cytostatikakänsligt sarkom än många av de andra undergrupperna av mjukdelssarkom, och flera linjers behandling kan vara motiverat. Patienter som tidigare fått ifosfamid postoperativt kan svara på det igen. Överväg behandling enligt CWS‑2014-protokoll för unga patienter.

Primärbehandling: doxorubicin-olaratumab, doxorubicin-ifosfamid.

Sviktbehandling: högdos ifosfamid, trabektedin, pazopanib, gemcitabin-docetaxel, ixoten-vepesid.

13.3.5 Rabdomyosarkom

Beror på typ av rabdomyosarkom.

Embryonalt och alveolärt rabdomyosarkom: Behandlas enligt protokoll barn/unga vuxna, förslagsvis CWS guidance.

Sviktbehandling är individuell. Karboplatin, vinkristin, epirubicin och ifosfamid har visats ha aktivitet.

Pleomorft rabdomyosarkom: Låg känslighet för cytostatika. Enstaka fallrapporter finns om respons på vinkristin, adriamycin och cyklofosfamid. 

13.3.6 Aggressiv fibromatos (desmoida tumörer)

Desmoider utgörs av fibroblastproliferationer utan metastaseringspotential och har varierande förlopp där spontana remissioner och/eller perioder av stabil sjukdom rapporterats. Det finns ingen utarbetad behandlingsalgoritm utan beslut om behandling bör fattas multidisciplinärt och i samråd med patienten. Förstahandsval är aktiv expektans men beroende på lokalisation och symtom kan kirurgi vara aktuellt. Systemisk behandling bör endast ges vid progress eller uttalade symtom. En grundregel är att pröva behandlingar med låg toxicitet först om inte symtomen är alarmerande.

Behandlingsalternativ (ej rangordnade) vid recidiv efter kirurgi alt. icke-operabel tumör:

Interferonbehandling (75). Utsättning av p-piller/annan hormonbehandling, tamoxifen 20 mg x 1 (högre dos kan vara relevant), NSAID, metotrexat-vinblastin, vinorelbin, imatinib, strålbehandling. Vid behov av mer aggressiv behandling och/eller desmoid på besvärliga lokaler har antracyklin använts med framgång. På grund av risken för långtidstoxicitet rekommenderas då i första hand liposomalt doxorubicin, särskilt hos unga patienter.

13.3.7 Solitary fibrous tumour

Vid metastaserad sjukdom finns behandlingsframgångar beskrivna på sunitinib, sorafenib (76) och temozolomid-bevacizumab, pazopanib.

13.4 Skelettsarkom

13.4.1 Osteosarkom

Vid osteosarkom är prognosen vid icke-resektabla metastaser dålig. Valet av palliativa cytostatika bör göras utifrån vilken behandling patienten har fått tidigare och hur lång tid som har gått sedan primärbehandlingen. Hos patienter i gott allmäntillstånd används ofta ifosfamid, etoposid eller karboplatin. Andra läkemedel som anses ha aktivitet är gemcitabin, docetaxel och sorafenib.

13.4.2 Ewings sarkom

Vid Ewings sarkom bör valet av behandling individualiseras utifrån tidigare givna regimer. Tidigare ej högdosbehandlade patienter kan bedömas för högdosbehandling i recidivsituationen. 

13.4.3 Kondrosarkom

Palliativ cytostatikabehandling är inte meningsfull vid kondrosarkom. 

13.4.4 Kordom

Imatinib har visats ge både radiologisk respons och symtomlindring (+++). Det finns också visst stöd för kombinationen imatinib + sirolimus. Sunitinib och lapatinib har visat aktivitet (++) och det finns enstaka fall rapporterade som har haft effekt av cetuximab, erlotinib och gefitinib (68, 77-80).

9-nitro-camptothecin har testats i en fas II-studie vid kordom och gav respons hos en av femton patienter (+). Vidare finns anekdotiska responser på andra cytostatikasorter men otillräckligt för att sjukdomen ska anses cytostatikakänslig. 

13.4.5 Jättecellstumörer i ben

Jättecellstumörer som inte går att resekera kan behandlas med denosumab, som har tydlig aktivitet vid denna tumörtyp genom hämning av RANK-ligand.