MENY

Gällande vårdprogram

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2019-05-22

20. Gonadfunktion och fertilitet – flickor

De flesta barncancerbehandlingar medför inte infertilitet. 

Risk kan finnas för tidig menopaus beroende av typ av cancerbehandling.

Sen pubertet: pubertetsstart efter 13 års ålder. 

Pubertetsstart: bröstutveckling stadie 2.

20.1 Riskfaktorer

Det finns en viss genetiskt betingad interindividuell variation avseende gonadernas känslighet för toxiska agens (Brooke et al., 2018). Vissa patienter kan därför få irreversibla skador även efter mildare behandling än det som anges nedan.

20.1.1 Strålbehandling

Ovariets germinalceller är mycket strålkänsliga och kan skadas redan av de låga stråldoser som ovarierna får vid t.ex. spinal bestrålning eller TBI (Chemaitilly et al., 2017). Unga flickor har större ovariereserv vilket ger mindre risk för direkt total utslagning av ovariefunktionen, risken är dock att tiden med kvarstående funktion blir kort. Vid en signifikant germinalcellsskada har en pubertal individ alltid en klar ökning av basalt FSH – ända upp till menopausala nivåer (Barton et al., 2013; Green et al., 2009; Lo Presti et al., 2004).

Buk- och bäckenbestrålning som inkluderar uterus ökar risken för endometrie- och myometrieskador med konsekvenser för förmågan att bära fram en normal graviditet (se kapitel 22 Könsorgan och sexuell funktion). Höga stråldoser mot hypotalamus- och hypofysområdet kan medföra en sekundär sänkning av LH och FSH med utveckling av central hypogonadism i vuxen ålder. Lägre stråldoser kan orsaka en för tidig pubertetsutveckling (se kapitel 19 Endokrinologi – hypotalamus, hypofys och tyreoidea).

20.1.2 Operation och lokalisation

Tumörer i hypofys- och hypotalamusregionen kan orsaka både för tidig och för sen pubertet.

Unilateral ooforektomi kan marginellt förkorta den fertila perioden (Lind et al., 2018; Thomas-Teinturier et al., 2013).

20.1.3 Cytostatika

Behandling med alkylerande cytostatika (busulfan, cyklofosfamid, ifosfamid, BCNU och CCNU) och prokarbazin reducerar antalet primordialfolliklar. Högdosbehandling med busulfan medför oftast och oavsett ålder en permanent ovarieskada (Barton et al., 2013; Green et al., 2009; Lo Presti et al., 2004; Morgan et al., 2012). Samtidig strålbehandling innefattande ovarier ger en synergistisk effekt på ovariet med ökad risk för gonadskada (Chemaitilly et al., 2017).

Även om man inte ser en tydlig påverkan på pubertetsutveckling, ägglossning eller menstruationer får man räkna med att flickor som genomgått behandling med gonadtoxisk cytostatika har ett reducerat antal primordialfolliklar, med risk för en kortare fertil period, med tidigt uppträdande oligomenorré och tidig menopaus. Om menstruationerna inte återkommer inom två år efter avslutad behandling är risken stor att patienten har en uttalad ovarieskada.

Uterus tycks inte skadas av cytostatikabehandling.

En tabell över cancerbehandlande preparat, finns i tabell avsnitt 20.6 Klassificering av risker för infertilitet.

20.2 Målsättning

Målet med uppföljningen är att

  • tidigt upptäcka ovariesvikt och initiera hormonell substitutionsbehandling
  • värdera risk för ovariesvikt och prematur menopaus
  • ge individanpassad reproduktionsmedicinsk rådgivning
  • erbjuda reproduktionsmedicinska åtgärder till individer med risk för behandlingsorsakad fertilitetspåverkan.

20.3 Uppföljning före 18 års ålder

Bedömning av gonadfunktion och risk för tidig menopaus är komplex och bör därför utföras i samarbete mellan barnonkolog, barnendokrinolog och reproduktionsmedicinsk specialist.

20.3.1 Uppföljning hos barnonkolog

Följande patienter bör följas upp hos en barnonkolog:

  • Alla flickor som genomgått cancerbehandling:
    • Årlig bedömning av pubertetsutveckling och längdtillväxt från 7 års ålder tills puberteten är genomgången.
  • Flickor som genomgått gonadotoxisk behandling:
    • Årlig kontroll av LH, FSH, SHBG och känsligt östradiol från 9 års ålder, under pubertetsutvecklingen och vid 18 års ålder. Anti-Mülleriskt Hormon (AMH) kan eventuellt användas för att bedöma ovariereserv i övre tonåren. Omätbart AMH minst 2 år efter avslutad cancerbehandling medför en hög risk för utebliven pubertet (se kunskapsunderlag nedan).
    • Rutiner bör utvecklas regionalt så att flickorna i övre tonåren kan bedömas av reproduktionsmedicinsk specialist för att få information om åtgärder för bevarande av reproduktionsförmågan, såsom frysförvaring av oocyter efter hormonstimulering. Tidpunkten för information och eventuell frysning måste individualiseras baserat på den reproduktionsmedicinska specialistens sammanlagda bedömning av risken för ovarialsvikt.

Barnonkolog bör ta upp fertilitetsfrågan redan vid start av behandling samt upprepade gånger, minst i samband med pubertet och vid 18-års ålder eller i samband med avslutande läkarbesök på barnonkologisk klinik.

20.3.2 Uppföljning hos barnendokrinolog

Följande patienter bör följas upp hos en barnendokrinolog:

  • flickor med för tidig eller sen pubertet
  • flickor med manifest eller övergående ovariesvikt
  • flickor som genomgått stamcellstransplantation eller annan behandling som ger mycket hög risk för ovariesvikt (bör remitteras direkt efter avslutad behandling)
  • flickor med hypofyssvikt.

20.4 Uppföljning från 18 års ålder

Flickor som fått gonadotoxisk behandling bör vid överföring till vuxenvården

  • erbjudas remittering till reproduktionsmedicinsk enhet vid ett universitetssjukhus för konsultation och ställningstagande till monitorering av tidig menopaus, i syfte att i tid vidta fertilitetsbefrämjande åtgärder
  • informeras om att menstruationsrubbningar kan vara tecken på annalkande menopaus
  • informeras om att inte i onödan uppskjuta en eventuell graviditet.

20.4.1 Uppföljning hos endokrinolog

Kvinnor med hypofyssvikt bör följas upp hos en endokrinolog (se kapitel 19 Endokrinologi – hypotalamus, hypofys och tyreoidea).  

20.4.2 Uppföljning hos reproduktionsmedicinsk specialist

Följande patienter bör följas upp hos en reproduktionsmedicinsk specialist:

  • Kvinnor med manifest ovariesvikt, för behandling med hormonsubstitution och eventuell äggdonation vid graviditetsönskan. Hormonsubstitutionen kan därefter skötas av hormonintresserad gynekolog.
  • Patienter med risk för tidig menopaus bör remitteras till gynekolog eller specialistläkare inom reproduktionsmedicin för monitorering med AMH samt ultraljudsundersökning av ovarier för att bedöma ovariereserv och för eventuell fertilitetsbefrämjande åtgärd.
  • Kvinnor som i sin behandling fått s.k. alkylerande läkemedel har en ökad risk för tidig menopaus. Rutiner bör utvecklas regionalt så att de unga kvinnorna kallas till gynekolog eller specialistläkare inom reproduktionsmedicin för att få information om åtgärder för bevarande av reproduktionsförmågan, såsom frysförvaring av oocyter efter hormonstimulering. Tidpunkten för information och eventuell frysning måste individualiseras baserat på den reproduktionsmedicinska specialistens sammanlagda bedömning av äggstocksreserven.

20.5 Kunskapsunderlag

Hos flickor startar puberteten med bröstutveckling (Tanner B 2-5) och tillväxtspurt vid cirka 11 års ålder och följs av första mens, menarke, vid i genomsnitt 13 års ålder. Östrogenproduktion, pubertetsutveckling och fertilitet är beroende av fungerande folliklar.

Det är väsentligt att veta när bröstkörteltillväxten startar (ibland svårt att bedöma på överviktiga flickor) och om det finns flytningar samt när menarke uppträder. Med för tidig pubertet avses utveckling före 8 års ålder och med sen pubertet menas att pubertetstecken saknas vid 13 års ålder. Tidpunkten för puberteten är hereditärt styrd, varför uppgifter om övriga familjens pubertet bör efterfrågas. Hos en flicka utan gonadpubertet, d.v.s. ingen bröstutveckling, beror pubesbehåring och axillär behåring på androgena hormoner från binjurarna. Från puberteten bidrar även ovarierna till androgenproduktionen. Efter bestrålning av torax inkluderande bröstkörtelanlagen kan dessa anlag skadas så att förmågan att svara på östrogenstimulation minskar (se kapitel 24 Bröstkörtlar).

Regelbundna menstruationer talar för ägglossning och fertilitet. För friska normala flickor kan det dröja flera år efter menarke innan ägglossning och menstruationer blir regelbundna.

Majoriteten av de behandlingar som ges under barn- och ungdomstid till flickor ger inte en omedelbar total ovariesvikt. De flesta får tillbaka reproduktionsfunktionen eller, om de är prepubertala vid behandling, går i pubertet på normalt sätt. Dock finns risk för en förkortad fertil period. Den fertila perioden kan variera från väldigt kort, vilket innebär menopaus redan under tonåren, till några års tidigare menopaus än normalt.

Normal pubertet och senare normala menstruationscykler och fertilitet styrs av gonadotropiner från hypofysen och östrogenproduktion från ovariet. Om gonadotropiner analyseras ska flickor och kvinnor som behandlas med p-piller göra uppehåll i 1–2 månader före provtagningen.

Det saknas internationell konsensus för att använda AMH hos kvinnor under 25 års ålder, men det kan vara värdefullt i kombination med vaginalt ultraljud för bedömning av ovarialreserv och framtida fertilitet. Ett omätbart AMH kan sannolikt ge viss information om gonadskada och ökad risk för utebliven pubertet om det gått minst 2 år sedan avslutad cancerbehandling, men ännu finns det inte evidens för att rekommendera som rutin i screeningprogram (Rodriguez-Wallberg et al., 2010; Steiner, 2009; van Dorp et al., 2016). AMH påverkas inte nämnvärt av p-pilleranvändning eller hormonella förändringar under menstruationscykeln, och därför kan blodprovet tas när som helst i cykeln och även under p-pillerbehandling. I regel tyder ett högt AMH på normal ovariereserv (Brougham et al., 2012; Wallace et al., 2014). Interindividuella variationer av AMH hos normala kvinnor är mycket stora, varför konsekutiva värden över tid kan behövas (Galusca et al., 2012; Hagen et al., 2010).

Vid mycket hög risk för infertilitet kan i vissa fall inom ramen för forskning, ovariebiopsi med kryopreservation innan start av cancerbehandling vara en möjlighet till bevarande av fertilitet. Hormonstimulering med kryopreservation av oocyter utgör en möjlig fertilitetsbefrämjande åtgärd efter avslutad cancerbehandling hos unga kvinnor utan partner med hög risk för tidig menopaus. (Nationell vävnadsdokumentation; Recommendations on Fertility preservation for girls and young women with childhood cancer, 2011; Rodriguez-Wallberg et al., 2010.)

Kvinnor som genomgått cancerbehandling under barndomen löper inte ökad risk att få barn med missbildningar. En viss ökad risk för missbildningar finns generellt efter in vitro-fertilisering (Davies et al., 2012; Kallen et al., 2010). Endast individer som bär på en genetiskt ärftlig cancer har en känd ökad risk för att få barn som utvecklar cancer under barndomen.

20.6 Klassificering av risker för infertilitet

Tabell från Vävnadsrådets dokument Åtgärder för att bevara reproduktionsförmågan hos unga – främjande av likvärdig vård av unga som riskerar behandlingsorsakad infertilitet. Revidering är planerad.

Denna tabell är baserad på en sammanställning av publikationer, varav många inte är evidensbaserade. Tröskelvärden för cytostatikakänslighet i tabellen kan ge en fingervisning men är svåra att fastställa, eftersom interindividuell variation kan vara betydande.

 

Låg risk

Intermediär risk

Hög risk

Mycket hög risk

Pojkar

  • Vinkristin
  • Metotrexat
  •  Actinomyocin D
  •  Bleomycin
  • Merkaptopurin
  • Vinblastin
  • 5-FU
  • Cisplatin
    < 600 mg/m2
  • Karboplatin
  • Cyklofosfamid
    < 7,5 g/m2
  • Ifosfamid
    < 60 g/m2
  • BCNU<1 g/m2
  • CCNU
    < 500 mg/m2
  • Cyklofosfamid
    > 7,5 g/m2
  • Ifosfamid
    > 60 g/m2
  • Prokarbazin
  • Cisplatin
    > 600 mg/m2
  • BCNU > 1 g/m2
  • CCNU
    > 500 mg/m2
  • < 4 Gy mot testis
  • Strålbehandling mot gonader
    > 4 Gy mot testis
  • Allogen HSCT 
  • Högdosbehandling med autolog stamcellsåterföring

Flickor

  • Vinkristin
  • Metotrexat
  • Actinomyocin D
  • Bleomycin
  • Merkaptopurin
  • Vinblastin
  • 5-FU
  • Cisplatin
  • Karboplatin
  • Cyklofosfamid
    < 9 g/m2
  • Ifosfamid
    < 60 g/m2
  • CCNU
    < 360 mg/m2
  • Cyklofosfamid
    > 9 g/m2
  • Ifosfamid
    > 60 g/m2
  • Prokarbazin
  • BCNU, ingen dosuppgift
  • CCNU
    > 360 mg/m2
  • < 10 Gy mot ovarier
  • Strålbehandling mot gonader
    > 10 Gy mot ovarier
  • Allogen HSCT
  • Högdosbehandling med autolog stamcellsåterföring

 

Tabell över cancerbehandlande preparat och strålbehandlingar med skattade risken för infertilitet p.g.a. gonadskada. (HSCT: hematopoetisk stamcellstransplantation; 5-FU, CCNU, BCNU: kortnamn på cancerbehandlande preparat, Gy: Gray; en måttenhet för stråldos)