MENY

Gällande vårdprogram

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2019-05-22

21. Gonadfunktion och fertilitet – pojkar

De flesta barncancerbehandlingar medför inte infertilitet.  

Sen pubertet: pubertetsstart > 14 års ålder.

Pubertetsstart: testikelvolym > 4ml och S-testosteron (morgonprov) > 1mmol/L.

Vid germinalcellsskada kan inte testikelstorleken användas för pubertetsgradering.

21.1 Riskfaktorer

Det finns en viss genetiskt betingad interindividuell variation avseende gonadernas känslighet för toxiska agens Vissa patienter kan därför få irreversibla skador även efter mildare behandling än det som anges nedan.

21.1.1 Strålbehandling

Direkt bestrålning av testiklarna leder med stor sannolikhet till permanent infertilitet. Strålbehandling mot buk-, bäcken- eller ljumskregionen kan också skada spermieproduktionen om inte testiklarna skyddats optimalt (Skinner et al., 2017).

Stråldoser > 12 Gy mot testiklarna eller TBI ger risk för testosteronsvikt (+). Detsamma gäller för strålbehandling mot andra delar av kroppen än testiklarna och hjärnan om den kombineras med cytostatika (Isaksson et al., 2018).

Stråldoser > 30 Gy mot hypofys- och hypotalamusområdet kan ge nedsatt FSH- och LH-produktion (+) många år efter avslutad behandling.

21.1.2 Operation och lokalisation

Tumörer och tumörkirurgi i hypofys- och hypotalamusområdet kan orsaka både för tidig och för sen pubertet. Unilateral orkidektomi efter spädbarnsåret minskar individens maximala spermieproduktion, men behöver inte medföra onormalt låg (d.v.s. < 15 x 106/mL) spermiekoncentration.

21.1.3 Cytostatika

Alkylerande cytostatika såsom cyklofosfamid, klormetin och prokarbazin ger ökad risk för infertilitet (Skinner et al., 2017) (++). Effekten är dosberoende men ingen tröskeldos är fastställd, (Lopez Andreu et al., 2000; van Beek et al., 2007). Övriga preparat som medför risk för infertilitet är busulfan, melfalan, ifosfamid och fludarabin. Konditionering inför HSCT bedöms som gonadotoxisk oavsett preparat. Behandling med cisplatin ger ingen säker riskökning. Eventuell återhämtning av gonadskada sker ofta långsamt.

Det finns inga klara evidens för att cytostatikabehandling leder till nedsatt testosteronproduktion om den inte ges i kombination med strålbehandling (Isaksson et al., 2018; "Skinner et al.).

Se tabell i avsnitt 21.6.

21.2 Målsättning

Målet med uppföljningen är att

  • i tid upptäcka testosteronsvikt och initiera hormonell substitutionsbehandling
  • ge en individanpassad reproduktionsmedicinsk rådgivning.

21.3 Uppföljning före 18 års ålder

21.3.1 Uppföljning hos barnonkolog eller barnläkare

Följande patienter ska följas upp hos en barnonkolog eller barnläkare:

  • Alla pojkar som genomgått cancerbehandling:
    • Årlig bedömning av pubertetsutveckling och längdtillväxt från 8 års ålder tills puberteten är genomgången.
  • Pojkar som genomgått gonadotoxisk* behandling:
    • Årlig kontroll av LH, FSH, SHBG och S-testosteron i fastande morgonprov (före klockan 10.00) under pubertetsutvecklingen och vid 18 års ålder. Testikelstorlek (bedömd med Praders orkidometer) bör dokumenteras i journalen för införande i Svenska Barncancerregistret.

*Cyklofosfamid, ifosfamid, busulfan, melfalan, fludarabin, klormetin och prokarbazin samt konditionering inför stamcellstransplantation och strålbehandling mot testikel- eller testikelnära område.

21.3.2 Uppföljning hos barnendokrinolog

Följande patienter ska följas upp hos en barnendokrinolog:

  • pojkar med för sen eller avstannad pubertetsutveckling
  • pojkar med förhöjda LH-nivåer, under pubertetsutveckling eller postpubertalt
  • pojkar som fått strålbehandling mot testikel > 12 Gy eller TBI, remitteras direkt efter avslutad behandling
  • pojkar som genomgått strålbehandling mot hjärna eller skallbasområdet, remitteras direkt efter avslutad behandling.

21.4 Uppföljning från 18 års ålder

Uppföljning avseende fertilitet:

  • Barnonkolog bör ta upp fertilitetsfrågan senast vid 18 års ålder eller i samband med avslutande läkarbesök på barnonkologisk klinik.
  • Patienter som uttrycker önskemål om spermaanalys eller har fått gonadotoxisk* behandling eller stråldoser > 30 Gy mot hypofys-hypotalamusområdet bör erbjudas remiss för spermaanalys (x 2) med efterföljande andrologisk rådgivning.
  • Inför remittering bör patienten informeras om följande:
    • Spermieproduktionen kan återhämta sig lång tid efter en cytostatikaorsakad skada.
    • Vid azoospermi (inga spermier i ejakulatet) kan det ändå finnas spermier i testikeln, vilka kan användas vid assisterad befruktning.
    • Man bör alltid använda preventivmedel om man vill undvika oönskad graviditet, oavsett resultatet av spermaanalysen.
    • Normal spermiekvalitet är ingen garanti för fertilitet.
    • Män som genomgått cancerbehandling under barndomen löper endast en marginellt ökad risk för att få barn med medfödda missbildningar (Stahl et al., 2011).

Testosteronbrist:

  • FSH, LH, testosteron och SHBG i fastande morgonprov kontrolleras inför avslutande läkarbesök på barnonkologisk klinik.
  • Män med lågt testosteronvärde och/eller förhöjt LH bör remitteras till endokrinolog, eller till androlog för ställningstagande till androgensubstitution och fortsatt uppföljning.
  • Män med normala hormonnivåer som genomgått behandling med
    • strålbehandling > 30 Gy mot hypofys-hypotalamusområdet
    • direkt strålbehandling mot testiklarna
    • strålbehandling mot andra kroppsdelar i kombination med cytostatisk behandling.
      ska informeras om risk att utveckla testosteronsvikt och uppmanas att vid symtom (minskad libido, erektil dysfunktion, håglöshet, humörsvängningar, minskad muskelmassa, viktuppgång) kontakta sjukvården för eventuell hormonsubstitution.

21.5 Kunskapsunderlag

Testikeln hos en vuxen man producerar spermier och manligt könshormon. Båda dessa funktioner regleras av hypotalamus och hypofys via gonadotropinerna LH (luteiniserande hormon) och FSH (follikelstimulerande hormon). LH stimulerar testikelns Leydigceller till testosteronproduktion och FSH reglerar germinalepitelet. När en pojkes pubertet startar med hypofysens frisättning av gonadotropiner stimuleras testosteronproduktionen så att spermieproduktionen startar och ger testikeltillväxt. Patologiskt förhöjda LH- och FSH-nivåer signalerar gonadskada genom utebliven feedback från Leydigceller respektive germinalepitel. Testosteron driver pubertetsutvecklingen och har avgörande betydelse för libido, sexuell funktion, hjärnans utveckling, muskeltillväxt, ämnesomsättning och benmärgsfunktion.

Pubertetsbedömning inkluderar evaluering av genitalutveckling, pubesbehåring och testikelstorlek mätt med Praders orkidometer. Testikelstorlek > 4 ml och S‑testosteron > 1 mmol/L i morgonprov är de tidigaste tecknen på pubertetsstart, vilket i genomsnitt infaller vid 11,5 års ålder. Testikelstorleken kan dock inte användas som pubertetsgradering vid skadat germinalepitel. 

Tidig pubertet definieras som start före 9 års ålder och sen pubertet som start efter fyllda 14 år. Sen pubertet är relativt vanlig hos friska pojkar medan tidig pubertet oftare signalerar patologi. Eftersom åldern för pubertetsstart är hereditärt styrd bör pojkens pubertetsutveckling bedömas i relation till familjens pubertetsåldrar.

Tidiga pubertetstecken är förutom ökande testikelstorlek även tillväxt av penis och skrotum med förtunning av skrotalhuden. Isolerad axill- och/eller genitalbehåring, utan samtidig tillväxt av penis och testiklar, beror nästan alltid på en normal androgenproduktion från binjurarna och är inte ett tecken på central pubertetsstart.  

Senare i pubertetsutvecklingen, vid testikelstorlek kring 8–10 ml, infaller tillväxtspurten som är beroende av både könshormon och tillväxthormon (GH). Vid en testikelstorlek på 6–8 ml kan spermier återfinnas i ejakulat. Normal testikelstorlek för en vuxen man är > 15 ml.

Spermatogenesen är mer känslig för cancerbehandlingens negativa effekt än Leydigcells­funktionen. Även om testikelvolymen är normal kan det finnas risk för påverkad spermiefunktion.

Män som har genomgått cancerbehandling under barndomen löper endast en marginellt ökad risk (cirka 3,2–4 %) för att få barn med medfödda missbildningar (Stahl et al., 2011).

Pojkar som har uppnått tillräcklig kroppslig mognad före sin cancerbehandling bör ha erbjudits frysbevaring av spermier före behandlingsstart.

21.6 Klassificering av risker för infertilitet

Tabell från Vävnadsrådets dokument Åtgärder för att bevara reproduktionsförmågan hos unga – främjande av likvärdig vård av unga som riskerar behandlingsorsakad infertilitet. Revidering är planerad.

Denna tabell är baserad på en sammanställning av publikationer, varav många inte är evidensbaserade. Tröskelvärden för cytostatikakänslighet i tabellen kan ge en fingervisning men är svåra att fastställa, eftersom interindividuell variation kan vara betydande.

 

Låg risk

Intermediär risk

Hög risk

Mycket hög risk

Pojkar

  • Vinkristin
  • Metotrexat
  •  Actinomyocin D
  •  Bleomycin
  • Merkaptopurin
  • Vinblastin
  • 5-FU
  • Cisplatin
    < 600 mg/m2
  • Karboplatin
  • Cyklofosfamid
    < 7,5 g/m2
  • Ifosfamid
    < 60 g/m2
  • BCNU<1 g/m2
  • CCNU
    < 500 mg/m2
  • Cyklofosfamid
    > 7,5 g/m2
  • Ifosfamid
    > 60 g/m2
  • Prokarbazin
  • Cisplatin
    > 600 mg/m2
  • BCNU > 1 g/m2
  • CCNU
    > 500 mg/m2
  • < 4 Gy mot testis
  • Strålbehandling mot gonader
    > 4 Gy mot testis
  • Allogen HSCT 
  • Högdosbehandling med autolog stamcellsåterföring

Flickor

  • Vinkristin
  • Metotrexat
  • Actinomyocin D
  • Bleomycin
  • Merkaptopurin
  • Vinblastin
  • 5-FU
  • Cisplatin
  • Karboplatin
  • Cyklofosfamid
    < 9 g/m2
  • Ifosfamid
    < 60 g/m2
  • CCNU
    < 360 mg/m2
  • Cyklofosfamid
    > 9 g/m2
  • Ifosfamid
    > 60 g/m2
  • Prokarbazin
  • BCNU, ingen dosuppgift
  • CCNU
    > 360 mg/m2
  • < 10 Gy mot ovarier
  • Strålbehandling mot gonader
    > 10 Gy mot ovarier
  • Allogen HSCT
  • Högdosbehandling med autolog stamcellsåterföring

 

Tabell över cancerbehandlande preparat och strålbehandlingar med skattade risken för infertilitet p.g.a. gonadskada. (HSCT: hematopoetisk stamcellstransplantation; 5-FU, CCNU, BCNU: kortnamn på cancerbehandlande preparat, Gy: Gray; en måttenhet för stråldos)