MENY

Gällande vårdprogram myelom

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2018-02-27.

10. Primär behandling

10.1 Val av behandling

Behandlingsindikation föreligger om patienten uppvisar tecken på symtomgivande sjukdom, d.v.s. om patienten uppfyller diagnoskriterierna för symtomatiskt myelom. Om signifikant anemi, hyperkalcemi eller njurpåverkan föreligger inleds behandling om patologin bedöms vara myelomorsakad. Skelettförändringar påvisade med DT eller vanlig slätröntgen utgör behandlingsindikation även om patienten är symptomfri. Förändringar som endast påvisats med MR kan utgöra behandlingsindikation – se 6.1.1.1.

Målet med behandlingen är att stabilisera patientens sjukdom och åstadkomma så lång tid med god sjukdomskontroll som möjligt. I litteraturen finns stöd för uppfattningen att graden av respons efter initial behandling kan användas som surrogatmarkör för sjukdomsfri och även total överlevnad. Detta är inte klart visat men ligger till grund för rekommendationen om ökad intensitet i initial behandling före högdos-melfalan. Vid icke-högdosbehandling bör behandlingen hos responderande patienter fortgå till dess att sjukdomen är i platåfas definierat som stabil M-komponent under 3 på varandra följande mätningar med minst en månads mellanrum.

Om upprepade infektioner är enda behandlingsindikation kan immunglobulinsubstitution vara tillräckligt som enda åtgärd.

Valet av primärbehandling vid myelom baseras huvudsakligen på ålder och till mindre del på komorbiditet. Behandlingen av patienter upp till ca 65–70 års ålder, där det inte föreligger väsentlig komorbiditet, är inriktad på högdosbehandling med autolog stamcellstransplantation. Detta styr valet av preparat såtillvida att vissa är mer lämpliga och andra bör undvikas. Behandlingen av äldre patienter omfattar inte högdosbehandling. Allogen stamcellstransplantation ingår inte som en rutinmässig del i behandlingen av myelom, varför principerna för detta avhandlas i ett särskilt kapitel. 

I alla situationer med val av behandling, i både primärbehandling och senare sjukdomsskeden, bör man alltid kontrollera om det finns någon pågående klinisk prövning eller studie inom vars ram patienten kan behandlas. 

10.2 Initial behandling för äldre patienter där högdosbehandling inte planeras

Med äldre patienter avses här patienter som inte bedöms vara kandidater för högdosbehandling med autologt stamcellsstöd p.g.a. hög ålder eller komorbiditet.

10.2.1 Översikt över behandlingskombinationer

Melfalan-prednison-talidomid (MPT) har jämförts med MP i sex randomiserade studier, där samtliga har visat signifikant bättre respons och längre tid till progression i MPT-gruppen (24). En metaanalys visar en förlängd överlevnad i MPT-armen. MP-kurerna upprepas var 4–6:e vecka. Hos mycket gamla patienter kan antalet dagar i kuren behöva reduceras på grund av toxicitet. Respons på behandlingen förväntas inom 2 behandlingscykler. Vid bristande effekt går man över till sviktbehandling. Vid respons ges MP-behandlingen till platåfas, som regel minst 4–6 cykler.

MPT ger fler biverkningar än MP framför allt hos gamla patienter (trötthet, obstipation, perifer neuropati, venös tromboembolism), samt har konstaterats öka tidig dödlighet i vissa studier. Därför bör behandlingen användas efter individuell bedömning.

Det är okänt vad som är optimal duration av behandlingen med talidomid, d.v.s. om den ska avslutas då man uppnått platåfas eller om behandlingen ska pågå ytterligare en tid. Långvarig behandling ökar dock risken för biverkningar (fr.a. neuropati) och bidrar möjligtvis till resistensutveckling. Talidomid har givits i olika doser och tider i rapporterade studier. I de franska studier där man påvisade en överlevnadsfördel med MPT jämfört med MP gavs talidomid i drygt ett år men inte som underhållsbehandling. Den optimala dosen av talidomid är okänd. Det är visat bättre effekt av MPT jämfört med MP med dosen 100 mg dagligen. Vid bristande tolerans sänks dosen till 50 mg. Doser på 200 mg tolereras sällan längre tid.

Melfalan-prednisolon-bortezomib (MPV)har jämförts med MP i en randomiserad studie som visade signifikant förbättring i responsfrekvens, progressionsfri överlevnad och total överlevnad (25). Bortezomib gavs i.v. två gånger i veckan, och toxiciteten var avsevärd med framför allt neuropatier. I två studier har man givit MP med tillägg av bortezomib endast en gång i veckan. Effekten förefaller vara likvärdig, men med kraftigt minskad toxicitet, framför allt med avseende på neuropati. Bortezomib kan även ges s.c. med likvärdig effekt och mindre neuropati (26). Bortezomib kan orsaka trombocytopeni som oftast är måttlig och reversibel. Risken för venös tromboembolism är lägre än vid behandling med talidomid. Farmakokinetiken är oberoende av njurfunktionen och bortezomib kan ges i full dos till patienter med njursvikt. MPV har jämförts med MPT i en fall-kontrollstudie av randomiserade studier, där MPV var förenat både med bättre PFS och OS (27). 

Vid MPV ges MP-kurerna var 5:e vecka. Inj. bortezomib s.c. eller i.v., 1,3 mg/m2 ges en dag i veckan vecka 1–4. Vid neuropati rekommenderas dosreduktion eller utsättning av bortezomib beroende på svårighetsgrad.

Bortezomib-talidomid-dexametason (VTD) har i en randomiserad studie jämförts med MPV hos äldre patienter (28). Dessutom gavs underhållsbehandling med VT eller VP i respektive arm var 3:e månad i tre år. PFS och OS var likvärdigt i båda armarna, men det var fler svåra biverkningar i VTD-armen.

Cyklofosfamid-talidomid-dexametason (CTD) har visats ge högre responsgrad men med likvärdig OS och PFS jämfört med MP (29). En randomiserad studie har visat på både förlängd OS och PFS med CTD jämfört med MPT hos äldre patienter med nedsatt njurfunktion (30).

Melfalan-prednisolon-lenalidomid (MPR) följt av underhåll med lenalidomid (MPR-R) har i en randomiserad studie jämförts med MP följt av placebo (31). PFS var signifikant bättre med MPR-R men det var ingen skillnad i OS och toxiciteten var högre med MPR-R. En landmark-analys tydde på att effekten på PFS var fr.a. beroende på underhållsbehandlingen. MPT följt av underhåll med talidomid har i två studier jämförts med MPR följt av underhåll med lenalidomid. Det var ingen skillnad i PFS eller OS men behandlingsavbrotten p.g.a. toxicitet var högre med MPT-T (32).

Lenalidomid-dexametason (LenDex) har undersökts i en större 3-armad studie där man jämfört kontinuerlig LenDex till progression med LenDex under 18 månader och MPT under 18 månader(33). PFS var signifikant längre med kontinuerlig LenDex än de båda andra behandlingsarmarna. Ingen statistiskt signifikant skillnad i OS har konstaterats mellan LenDex till progression och LenDex 18 månader. Däremot var OS signifikant längre för båda LenDex-armarna jämfört med MPT (34).

Bortezomib-lenalidomid-dexametason (VRD) som primärbehandling har jämförts med LenDex i en randomiserad fas III-studie (35). LenDex gavs i 4-veckorscykler till progress. VRD gavs i 8 stycken 3-veckorscykler som induktion, följt av LenDex 4-veckorscykler till progress. Såväl PFS som OS var signifikant längre med VRD induktion än med enbart LenDex; median OS var 11 månader längre (75 jämfört med 64 månader). Studiens representativitet för en äldre patientgrupp är dock låg, då 57% av patienterna var yngre än 65 år och endast 11% var äldre än 75 år. En kombination av proteasomhämmare och immunmodulerare kan delvis överbrygga den negativa effekten för högriskkriterierna del(17p) och t(4;14), och rekommenderas av IMWG vid primärbehandling (36).

Bortezomib-cyklofosfamid-dexametason (VCD) används framför allt för induktionsbehandling före högdos-melfalan och ASCT men kan också ges till patienter som inte är lämpliga för högdosbehandling. VCD jämfördes med VDR (bortezomib, dexametason, lenalidomid) och VCDR i en randomiserad studie där majoriteten av patienterna var yngre och fick högdosbehandling (37). Det var ingen signifikant skillnad i responsfrekvens eller överlevnad efter ett år mellan armarna. Det saknas direkt jämförande studier mellan de tre sistnämna regimerna LenDex, VRD och VCD.

Bendamustin är en "kombination" av alkylerare och purinanalog. Vid myelom är bendamustin registrerat för behandling av patienter som inte är lämpade för högdosbehandling, och som har klinisk neuropati vid diagnostillfället.

Rekommendationer

  • Standardrisk: MPV (++++), LenDex (++++) eller VRD (+++) kan alla rekommenderas. VCD med bortezomib en gång per vecka är ett alternativ till MPV men dokumentationen för behandling av äldre patienter är otillräcklig och jämförande studier mot MPV saknas (++). Behandling med LenDex till progress kan inte rekommenderas då det inte är förenat med en förlängning av OS (++++). Att initialt ge VRD som induktion under begränsad tid, följt av LenDex, kan rekommenderas då det i en studie givit en förlängning av såväl OS som PFS (+++).
  • Högrisk: Vid del(17p) och t(4;14) bör VRD väljas (++).

Vid val av regim bör hänsyn tas till patientens biologiska ålder, komorbiditet samt medlens olika biverkningsprofil och administrationssätt.

10.2.2 Behandling av äldre patienter med njursvikt

Behandling med p.o. CTD kan övervägas då en studie visat bättre PFS och OS jämfört med MPT. Alternativa behandlingsregimer är talidomid + steroider, bortezomib + steroider eller kombinationen VTD.

Vid kraftigt nedsatt njurfunktion bör man i första hand välja läkemedel som inte behöver dosreduceras, dvs. talidomid, bortezomib och steroider. (+++)

Vid akut njursvikt orsakad av myelom är det viktigt med behandling som ger snabb effekt för att snabbt förbättra njurfunktionen. Därför rekommenderas bortezomibinnehållande kombinationer såsom bortezomib + steroider. För övriga synpunkter på handläggning vid njursvikt hänvisas till avsnitt 16.3. Njursvikt.  

10.2.3 Behandling av äldre patienter med pancytopeni

Har patienten en pancytopeni initialt kan alkylerare såsom melfalan och cyklofosfamid vara svårdoserade och bör undvikas. Alternativa behandlingsregimer är talidomid + steroider, bortezomib + steroider eller kombinationen VTD.

10.2.4 Behandling av sköra patienter

Vid behandling av sköra patienter (t.ex. mycket gammal patient, multipla komplicerande sjukdomar, pre-existerande neuropati av klinisk betydelse m.m.) kan man använda enbart bortezomib eller cyklofosfamid med steroidtillägg, alternativt MP, och lägga till ytterligare preparat när man ser hur patienten tål behandlingen.

Bortezomib ges i standarddos 1,3 mg/m2 s.c. 1 gång per vecka v. 1–4 i 5-veckorscykler, och steroiddosen reduceras till dexametason 10–20 mg/vecka.

10.2.5 Underhållsbehandling

Underhållsbehandling med talidomid, lenalidomid eller bortezomib har i flera studier visats förbättra respons och även progressionsfri överlevnad, men effekten på total överlevnad är osäker och toxiciteten betydande. Ytterligare validering krävs innan rutinmässig behandling kan rekommenderas.

10.3 Initial behandling för yngre patienter där högdosbehandling planeras

För patienter upp till 65 år och utan signifikant komorbiditet är högdos-melfalan följt av autolog stamcellstransplantation (ASCT) standardbehandling, då det visat förlängd progressionsfri överlevnad (PFS) och total överlevnad (OS) jämfört med både konventionell cytostatikabehandling (38, 39) och behandling innefattande moderna immunmodulerande preparat (40). Utvalda patienter > 65 år med gott allmäntillstånd kan även i viss mån ha nytta av ASCT. Värdet av en bra respons på den initiala behandlingen före högdosbehandling har varit omdiskuterat, men ett flertal studier tyder på att en förbättrad initial respons leder till förlängd progressionsfri överlevnad och i vissa studier även total överlevnad.

Tre läkemedelskombinationer är standard för initial behandling innan ASCT. Data från randomiserade fas III-studier stödjer användningen av en kombination bestående av bortezomib plus dexametason plus ett immunmodulerande läkemedel (IMiD), alkylerare eller antracyklin. Sådana kombinationer är t.ex. bortezomib, cyklofosfamid och dexametason (VCD), bortezomib, talidomid och dexametason (VTD), bortezomib, doxorubicin och dexametason (PAD) (41), lenalidomid, bortezomib och dexametason (VRD), liksom en kombination av cyklofosfamid, talidomid och dexametason (CTD) som ett oralt alternativ. 

10.3.1 Behandlingsregimer

  • VTD har i studier visat bäst responsdata (40, 42-45) och har givit bättre resultat än VCD i jämförande studier (38, 43, 45).
  • VCD används mest i Sverige, och har god effekt och hanterlig toxicitet; endast fas II-data är tillgängliga (33, 46, 47).
  • VRD, endast fas II-studier är tillgängliga och direkt jämförande studier med andra regimer saknas (48, 49).
  • CTD kan användas som oralt alternativ, något sämre respons än de ovanstående regimerna (50, 51).

Induktionsbehandling administreras vanligen under en kort period. Målet är att få bästa möjliga svar före stamcellsskörd och högdosbehandling (helst CR men god PR eller VGPR är acceptabelt), dock inte till priset av en mycket utdragen behandling. Normalt ges 3–5 cykler.

10.3.2 Högdosbehandling med autologt stamcellsstöd

Vissa små variationer förekommer i Sverige vad gäller mobiliseringsbehandling, främst G CSF-tillförsel, målmängd stamceller samt vilken mängd stamceller som bör återföras vid högdosbehandling. Målet är att samla tillräckligt med celler för att kunna ge två högdosbehandlingar, och minsta mängd stamceller att återföra är 2,0 x 106 CD34+ celler/kg kroppsvikt (++++). Det finns inte stöd för att rekommendera dubbel högdosbehandling som första linjens behandling för standardriskpatienter. Visst stöd finns dock för att patienter som inte uppnått minst VGPR kan ha nytta av att upprepa behandlingen(52). Stöd finns även för att dubbel högdosbehandling (efter bortezomibinnehållande induktionsbehandling) delvis kan överbrygga den negativa effekten av högriskkriterierna del(17p) och t(4;14) (36, 53).

10.3.2.1 Mobiliseringsbehandling

Cyklofosfamid 2 g/m2 i.v. följt av G-CSF enligt regionala anvisningar. Till patienter med GFR < 30 ml/min samt till de som av olika anledningar inte är lämpliga för högdos-cyklofosfamid, kan behandling med enbart G-CSF ges. Plerixafor kan användas på patienter där stamceller är svåra att mobilisera, efter lokala rutiner (+++). 

10.3.2.2 Högdosbehandling

Engångsdos av melfalan 200 mg/m2 i.v. (MEL200) anses vara standardkonditionering, följt av stamcellsinfusion enligt lokala anvisningar. Dosen bör reduceras till 140 mg/m2 för patienter med GFR < 30 ml/min. Vid dubbel/tandemtransplantation ges MEL200 vid båda högdosbehandlingarna, som ges med 3-6 månaders mellanrum.

10.3.3 Konsoliderings- och underhållsbehandling

Den övervägande majoriteten av patienter med myelom får ny sjukdomsprogress redan inom några år efter ASCT. Detta har lett till ett stort intresse för att pröva konsolidering och/eller underhållsbehandling i syfte att förlänga PFS och OS. Medan konsolidering består av administrering av en behandling under en begränsad tid i avsikt att uppnå ett djupare svar efter ASCT, är underhållsbehandling en kontinuerlig behandling med målet att upprätthålla behandlingssvaret som uppnåtts med ASCT.

Några alternativa konsolideringsmetoder finns tillgängliga såsom en andra transplantation, användning av s.k. novel agents (talidomid, lenalidomid, bortezomib) eller kombinationer av dessa.

Bortezomib som konsolideringsbehandling har resulterat i djupare respons samt förlängd PFS utan påverkan på OS (54). 

Konsolidering med VTD förbättrade respons och förlängde PFS jämfört med placebo (55). VTD jämfört med TD gav förbättrad respons och förlängd PFS, medan det inte var någon skillnad i OS (56).

Talidomid: Flera studier visar att uppföljande behandling med talidomid ger förlängd PFS och några studier visar också förbättrad OS (57). Det finns dock problem med denna behandling. Vissa studier har visat kortare OS efter återfall och toxiciteten är oftast betydande, så få patienter kan fortsätta med behandlingen under längre tid. Vidare förefaller behandlingen inte kunna övervinna den dåliga prognosen hos patienter med så kallad högrisk-cytogenetik.

Lenalidomid: Tre studier visar att underhållsbehandling med lenalidomid jämfört med ingen behandling ger en påtaglig förlängning av PFS, medan OS var signifikant förlängd i endast en av studierna (58-60). En meta-analys av dessa tre studier (58-60) har dock visat en signifikant förlängning av OS för de patienter som erhöll underhållsbehandling (61). Effekten är bäst dokumenterad för patienter med normalrisk-cytogenetik. Optimal behandlingsduration är inte studerad. Toxiciteten är måttlig.

Rekommendationer

  • Patienter upp till 65(–70) års ålder utan signifikant komorbiditet bör få induktionsbehandling med kombination av tre läkemedel följt av högdos-melfalan och ASCT. (++++)
  • För induktionsbehandling rekommenderas i första hand VTD (++++) eller VRD (++) med bortezomib 2 ggr/vecka (+++). VCD med bortezomib 2 ggr/vecka är ett alternativ men ger inte lika bra respons (++++). Byte av initial behandling rekommenderas om PR ej uppnåtts efter 2 cykler, eller vid svåra biverkningar. Vid tidiga neuropatiska biverkningar av talidomid kan byte från VTD till VRD övervägas eftersom biverkningsprofilen för lenalidomid är annorlunda (++++). För patienter med högriskcytogenetik bör VRD eller VTD väljas (++). Talidomid och lenalidomid avslutas 1 vecka före start av stamcellsmobilisering (+), enligt klinisk praxis.
  • För patienter med högrisk-cytogenetik, särskilt del(17p) eller t(4;14), rekommenderas dubbel/tandem-transplantation. (+++)
  • Underhållsbehandling med lenalidomid efter ASCT bör ges till patienter med normalrisk-cytogenetik då det förlänger PFS och OS. (+++). För dosering se punkt 11.11.