MENY

Gällande vårdprogram myelom

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2018-02-27.

14. Behandling av återfall

14.1 Tillgängliga återfallsbehandlingar

14.1.1 Ny högdosbehandling

Vid 1:a respons på längre än 24 månader efter ASCT kan man rekommendera upprepad högdosbehandling om sparade celler finns. Vid kortare respons än så rekommenderas det inte. Induktionsbehandling bör ges. Finns sparade stamceller och patienten inte tidigare genomgått högdosbehandling bör denna ges vid första återfallet.

14.1.2 Allogen transplantation

Se kapitel 15. Allogen stamcellstransplantation

14.1.3 Bortezomib-baserad behandling

Bortezomib är godkänt för behandling vid återfall av myelom, och behandlingen kan upprepas med god effekt. Behandling 1 x/vecka (1,3 mg/m2 s.c.) i 5-veckorscykler medför mindre neuropati (4–5) och patienten kan hållas kvar på behandlingen längre med bibehållen respons. Vid aggressivt återfall kan man initiera behandlingen med två 3-veckorscykler. 

14.1.4 Lenalidomid-baserad behandling

Lenalidomid är godkänt för behandling vid återfall av myelom. Lenalidomid ges p.o. 25 mg dag 1–21 (med rekommenderade dosminskningar enligt FASS i förekommande fall) med ett tillägg av dexametason 40 mg 1 gång/v. 20 mg dexametason 1 gång/v har senare visats ge samma effekt men mindre toxicitet och föredras hos äldre(72-74). 

14.1.5 Talidomid-baserad behandling

Talidomid har inte indikation för behandling vid återfall av myelom men är ett medel vi har stor erfarenhet av och det används flitigt i kombinationer (75). Toxiciteten medför att man sällan överstiger dagsdoser på 200 mg, och 100 mg till äldre.

14.1.6 Bendamustin

Bendamustin har inte indikation för behandling vid återfall av myelom men används inte sällan ändå, oftast i tredje behandlingslinjen eller senare (76). Bendamustin ges i dosen 70–100 mg/m2. Oklart om kortisontillägg bidrar, men 100 mg prednisolon i 4 dagar är vanligt.

14.1.7 Pomalidomid

Pomalidomid i kombination med lågdos-dexametason är godkänt till patienter med återfall vilka har fått minst 2 tidigare behandlingsregimer, inkl. både lenalidomid och bortezomib, och som har uppvisat sjukdomsprogression efter den senaste behandlingen (77). Den rekommenderade startdosen är 4 mg en gång dagligen som tas oralt på dag 1–21 i upprepade 28-dagarscykler. Dexametason ges som 40 mg oralt en gång dagligen på dag 1, 8, 15 och 22 i varje 28-dagarscykel.

14.1.8 Carfilzomib

Proteasomhämmaren carfilzomib i kombination med enbart dexametason (78) (KD) eller med lenalidomid och dexametason (79) (KRD) är godkänd för behandling av patienter med återfall och som har fått minst en tidigare behandlingsregim. I kombination med dexametason är dosen 56 mg/m2 iv på dag 1, 2 8, 9, 15 och 16 i upprepade 4-veckorscykler (dosen dag 1 och 2 i första behandlingscykeln är 20 mg/m2). I kombination med LenDex är dosen 27 mg/m2 iv på dag 1, 2 8, 9, 15 och 16 i upprepade 4-veckorscykler (dosen dag 1 och 2 i första behandlingscykeln är 20 mg/m2). LenDex doseras enligt punkt 14.1.4. Carfilzomibs viktigaste biverkningar är hjärtpåverkan, hjärtsvikt, dyspnoe och blodtrycksstegring, där risken är större för patienter med känd hjärtsjukdom eller hypertoni samt hos äldre. Carfilzomib bör användas med försiktighet för denna typ av patienter. Vid tidpunkten för detta vårdprograms färdigställande (januari 2018) är endast tvådrogskombinationen KD rekommenderad för rutinmässig användning, inte trekombinationen KRD.

14.1.9 Panobinostat

Panobinostat tillhör gruppen HDAC-inhibitorer och är, i kombination med bortezomib och dexametason, godkänt för behandling av patienter med återfall och som har fått minst 2 tidigare behandlingsregimer inklusive bortezomib och ett immunmodulerande läkemedel (dvs talidomid, lenalidomid eller pomalidomid) (80). Rekommenderad startdos är 20 mg en gång dagligen som tas oralt på dag 1, 3, 5, 8, 10 och 12 i upprepade 21-dagarscykler. Bortezomib och dexametason ges i 3-veckorscykler med dosering enligt 11.6. Vid tidpunkten för detta vårdprograms färdigställande (januari 2018) omfattas panobinostat inte av läkemedelsförmånen och kan därför inte rekommenderas för rutinmässig användning.

14.1.10 Elotuzumab

Elotuzumab i kombination med lenalidomid och dexametason är godkänt för behandling av patienter som har fått minst en tidigare behandlingsregim (81). Dosen är 10 mg/kg som iv infusion varje vecka (28-dagarscykel) på dag 1, 8, 15 och 22 under de första två cyklerna, och därefter från cykel 3 varannan vecka på dag 1 och 15. LenDex doseras enligt punkt 14.1.4, med undantag av att 28 mg dexametason (istället för 40 mg) ska ges de dagar som elotuzumab ges. Särskilda infusionsrutiner (se FASS) ska beaktas, och premedicinering med corticosteroider, antihistamin, paracetamol och H2-blockerare ska ges. Elotuzumab är myndighetsbedömt med avseende på kostnadseffektivitet och rekommenderas inte för rutinmässig användning.

14.1.11 Daratumumab

Daratumumab är en monoklonal CD38-antikropp som är godkänd för behandling av patienter med återfall vilka har fått tidigare behandling med såväl proteasomhämmare (bortezomib, carfilzomib) och ett immunmodulerande läkemedel (talidomid, lenalidomid, pomalidomid), och vars sjukdom progredierade under pågående behandling med den senast givna behandlingsregimen (82): Ca 1/3 av dessa multirefraktära patienter i studien responderade med minst PR, och större delen uppnådde stabil sjukdom. Daratumumab är även godkänt att ges i kombination med lenalidomid och dexametason (83) eller bortezomib och dexametason (84) för behandling av patienter med återfall efter minst en tidigare behandling. Dosen är 16 mg/kg som iv infusion enligt följande schema: Som monoterapi eller i kombination med lenalidomid: 1 gång per vecka v. 1–8, 1 gång varannan vecka v. 9–24, 1 gång i månaden fr.o.m. v. 25 till sjukdomsprogress. I kombination med bortezomib: 1 gång per vecka v 1–9, 1 gång var tredje vecka v. 10–24 (totalt 5 doser), 1 gång i månaden fr.o.m. v 25 till sjukdomsprogress. P.g.a. stor risk för infusionsreaktioner ska särskild försiktighet och särskilda rutiner beaktas särskilt vid första infusionen, och premedicinering med corticosteroider, paracetamol och antihistamin ska ges. Vid tidpunkten för detta vårdprograms färdigställande (januari 2018) är förhandlingar mellan NT-rådet och läkemedelsföretaget i sin slutfas inför en förväntad positiv rekommendation. Daratumumab monoterapi rekommenderas för användning enligt indikationsskrivningen.

14.1.12 Ixazomib

Ixazomib är en peroral proteasomhämmare som i kombination med lenalidomid och dexametason är godkänd för behandling av vuxna patienter med återfall som tidigare har fått minst en behandlingsregim (85). Dosen är 4 mg på dag 1, 8 och 15 i 28-dagarscykler. Vid tidpunkten för detta vårdprograms färdigställande (januari 2018) omfattas ixazomib inte av läkemedelsförmånen och kan därför inte rekommenderas för rutinmässig användning. Preparatet tillhandahålles inte heller av företaget.

14.1.13 Melfalan-prednisolon

Många patienter förblir idag melfalan-naiva långt ut i behandlingskedjan. För sådana patienter kan MP övervägas i sena behandlingslinjer. Se avsnitt 11.1.

14.1.14 Kombinationsbehandlingar

Kombinationen carfilzomib (dos 56 mg/m2) och dexametason (KD) har visat sig vara effektivare än bortezomib-dexametason med avseende på förlängd PFS och OS (78).  Effektiva kombinationer med lenalidomid eller bortezomib är carfilzomib-Len-Dex (KRD), bortezomib-Len-Dex (VRD), LenCyDex och daratumumab-Len-Dex, daratumumab-bortezomib-Dex och bortezomib-cyklofosfamid-Dex (VCD). Trekombination med LenDex plus bortezomib, daratumumab eller carfilzomib har i studier visat sig effektivare än enbart LenDex (f.n. i januari 2018 rekommenderas dock inte trekombinationerna med daratumumab eller carfilzomib för rutinmässig användning). Bortezomib i kombination med talidomid och kortison (VTD) eller antracykliner kan användas vid senare återfall. Bendamustin-bortezomib, bendamustin-talidomid och lenalidomid-bendamustin har visat sig vältolererat (86). Se regimkapitlet 11.2, 11.3 och 11.5-11.10.

Rekommendationer

När ska behandling initieras vid återfall?

Det är viktigt att inte vänta för länge så att patienten hinner få symtom eller organpåverkan, t.ex. nya skelettlesioner. Vid biokemisk relaps enbart, bör monitorering av M-komponenten intensifieras. När riskfaktorer för snabb progress föreligger, såsom aggressiv sjukdom vid diagnos, kort första remission med suboptimal respons, eller tidigare njursvikt utlöst av fria lätta kedjor eller högrisk cytogenetik, bör man överväga att starta behandling vid biokemisk relaps utan att vänta på symptom (87).

Hur länge ska man behandla?

Det kan vara motiverat att stoppa behandlingen när en stabil platåfas är uppnådd för att minska risken för toxicitet. Om behandlingen är vältolererad kan dock längre tids behandling övervägas. För underhållsbehandling, se avsnitt 10.3.3 Konsoliderings- och underhållsbehandling.

Första återfall med långsam M-komponentstegring utan symtom

Lång första platåfas (>12 månader) – Avvakta med behandling men följ patienten månatligen. När behandling bedöms indicerad, starta med samma behandling som i första linjen om den var vältolererad. (++). Vid proteasomhämmarbaserad behandling bör carfilzomib övervägas (++++), med iakttagande av försiktighet vid känd hjärtsjukdom, hypertoni och hos äldre.

Kort första platåfas (< 12 månader) – Som ovan. När behandling inleds, byt behandling, och starta innan tecken till ROTI. Kan kräva behandling med tredrogkombination. (+++).Vid byte till proteasomhämmarbaserad behandling bör carfilzomib väljas (++++), se dock ovan.

Återfall under pågående behandling – Byt till annan behandlingstyp med nya läkemedel.

Första återfall med snabb M-komponentstegring och/eller progredierande symtom

Starta behandling snabbt. Välj annan behandling än den som gavs vid första linjen. Tredrogkombination bör övervägas, se avsnitt 14.1.13(+++). Vid tidigt återfall och snabb kinetik bör underhållsbehandling övervägas, se avsnitt 10.3.3 Konsoliderings- och underhållsbehandling. (++)

Om det rör sig om en ung välmotiverad patient kan man efter individuell bedömning överväga allogen transplantation. Se kapitel 15. Allogen stamcellstransplantation.

Återfall med solitärt skelettplasmocytom

Ge lokal strålbehandling (se avsnitt 17.1. Palliativ strålbehandling). Följ patienten noga och starta systemisk behandling först vid ny sjukdomsmanifestation. (+)

Senare återfall

Man kan med fördel upprepa tidigare framgångsrik behandling. Hos patienter som fått flertalet behandlingslinjer och där sjukdomen är avancerad bör fokus läggas på livskvalitet. Hos patienter med flera återfall inom 2 år efter diagnos är prognosen dålig och det kan vara motiverat att behandla till progress. Patienter med progress på lenalidomid och bortezomib kan vara kandidater för bendamustin, pomalidomid, daratumumab eller kliniska studier med nya droger. Vid progress under pågående behandling och påvisad refraktäritet mot såväl proteasomhämmare som immunmodulerare bör behandling med daratumumab övervägas (++). Man kan ta kontakt med en myelomexpert angående möjligheten att behandla med icke-registrerade läkemedel. Ge om möjligt kombinationsbehandling, ompröva behandlingen tidigt och byt preparatgrupp. (++)

Kontinuerlig behandling

Kontinuerlig behandling till progress bör övervägas till patienter med tidigt eller aggressivt återfall. Mest erfarenhet finns av lenalidomid, talidomid och bortezomib. (++)

14.2 Riktlinjer för val av behandling vid olika komplikationer

I stort sett är det aldrig indikation för att använda något medel som singeldrog. Nedanstående råd gäller alltså vilket medel som ska användas som bas. Detta ska i nästan alla fall kombineras med steroider och i utvalda fall också konventionell cytostatikabehandling alternativt ytterligare ett basläkemedel.

Komplikation

Lämpligt basläkemedel

Njursvikt 

Bortezomib, carfilzomib, talidomid, pomalidomid, daratumumab, bendamustin

Trombocytopeni

Talidomid, daratumumab

Neutropeni

Bortezomib, carfilzomib, talidomid, daratumumab

Neurotoxicitet

Lenalidomid, carfilzomib, bendamustin, pomalidomid, daratumumab

Problem med parenteral behandling

Lenalidomid, talidomid, pomalidomid 

 

14.2.1 Aggressivt återfall med stor extramedullär tumörbörda

Kräver behandling snabbt. Tredrog-kombination rekommenderas. Kan ibland, dock oftast kortvarigt, svara på konventionell kemoterapeutisk behandling av lymfomtyp t ex CHOP eller VTD-PACE även när patienten är refraktär mot sedvanlig myelombehandling. (+)

14.2.2 Palliativ cytostatikabehandling

Cyklofosfamid och kortison är oftast vältolererat och kan ge viss symtomlindring. Perorala regimer kan vara att föredra. Lågdos-talidomid är relativt atoxiskt och kräver inte hematologisk monitorering med provtagning.

För andra lämpliga regimer, se avsnitt 11. Behandlingsregimer

14.2.3 Bisfosfonatbehandling vid återfall

Bör alltid återupptas eller startas vid återfall. Behandling bör ges månatligen om nya skelettmanifestationer uppstått vid återfall. (++) Till övriga ges behandling var 3:e månad. (+)  

Val av behandling

Den förlängda överlevnad som kunnat ses vid myelomsjukdomen under de senaste två decennierna beror delvis på en förlängd första responsfas, men också på längre överlevnad efter första progress. Tyvärr råder det brist på randomiserade kontrollerade studier inom detta område. De flesta studierna är fas II eller fas III där ett nytt läkemedel testas mot en undermålig kontrollarm. Nästan aldrig prövas de nya läkemedlen i studier direkt mot varandra.

Dessa fakta innebär att följande stycke oftast inte har högre bevisgrad än ”expert opinion”. Vi har ändå försökt att skapa ett underlag för ett mer systematiskt val av behandling vid progress baserat på erfarenhet, tradition och studier av lägre bevisgrad.

Valet av behandlingsregim vid progress är beroende av flera faktorer:

Sjukdomsrelaterade:

  • Längden på 1:a platåfas
  • Indolent eller aggressivt återfall
  • Cytogenetiska högriskfaktorer (FISH)
  • Klinisk transformation med utveckling av nya sjukdomsmanifestationer som njursvikt, skelettsjukdom

Behandlingsrelaterade:

  • Respons på och toxicitet av tidigare regimer
  • Parenteral eller peroral behandling
  • Tidigare högdosbehandling med stamcellsstöd (ASCT) (sparade stamceller)

Patientrelaterade:

  • Benmärgsreserv        
  • Perifer neuropati eller annan toxicitet, t.ex. DVT
  • Ålder, komorbiditet, t.ex. njursvikt, hjärtsjukdom, allmäntillstånd etc.