MENY

Gällande vårdprogram äggstockscancer

Fastställd av Regionala cancercentrum i samverkan 2019-10-29.

12. Behandling vid återfall

Rekommendationer

  • Platinumfritt intervall (PFI) är vägledande för behandlingsval, och patienter med återfall av äggstockscancer bör diskuteras på en MDK eller onkologisk behandlingskonferens.
  • Selekterade patienter med återfall som uppkommit mer än 6 månader efter avslutad platinumbaserad behandling (PFI > 6 månader) kan erbjudas återfallskirurgi om sannolikheten är stor för makroskopisk radikalitet. Urvalskriterier för återfallskirurgi är i första hand: performance status 0–1, ascites < 500 ml samt radikal operation vid primäroperationen. Avsteg från dessa rekommendationer kan ske efter överväganden på MDK (++).
  • Vetenskapligt stöd finns för förlängd progressionsfri överlevnad om makroskopisk tumörfrihet uppnås vid sekundärkirurgi, men det saknas för närvarande evidens för ökad total överlevnad vid sekundärkirurgi trots makroskopisk radikalitet vid sekundärkirurgi.
  • Valet av cytostatikabehandling styrs av bland annat tidigare respons på primärbehandling, tidigare och eventuella kvarstående biverkningar, patientens allmäntillstånd, samsjuklighet och önskemål.
  • Vid återfall med platinumfritt intervall ≥ 6 månader rekommenderas i första hand platinumbaserad kombinationsbehandling (++++), i form av:
    • karboplatin + paklitaxel (++++) alternativt
    • karboplatin + pegylerat liposomalt doxorubicin. (++++)
    • Om dessa behandlingar bedöms olämpliga av medicinska skäl rekommenderas karboplatin + gemcitabin. (+++)
    • Tillägg med angiogeneshämmare till ovannämnda platinumbaserade kombinationsbehandlingar förlänger den progressionsfria överlevnaden men rekommenderas inte av NT-rådet p.g.a. bristande kostnadseffektivitet.
  • Patienter med höggradig äggstockscancer och som svarat (partiellt eller komplett) på ovanstående platinuminnehållande cytostatikabehandling rekommenderas underhållsbehandling med PARP-hämmare. (++++)
  • Vid återfall med PFI < 6 månader rekommenderas:
    • I första hand paklitaxel (80 mg/m2 dag 1, 8, 15 och 22 var 4:e vecka) eller pegylerat liposomalt doxorubicin (40 mg/m2 var 4:e vecka) i kombination med bevacizumab (10 mg/kg varannan vecka). (++++)
    • I andra hand rekommenderas icke-platinumpreparat i singelbehandling utan kombination med bevacizumab (t.ex. veckovis behandling med paklitaxel, pegylerat liposomalt doxorubicin, oralt etoposid, veckovis gemcitabin, metronomisk cyklofosfamid). (++–+++)
  • Biverkningar och livskvalitet bör noga vägas mot möjligheten till behandlingseffekt.
  • Antitumoral behandling vid enbart biokemiskt återfall rekommenderas inte utanför kliniska studier.

12.1 Kirurgi

Majoriteten av de kvinnor med avancerad äggstockscancer (ovarialcancer) som uppnått klinisk tumörfrihet efter primärbehandlingen kommer att få återfall. Kvinnor med tumörprogress under pågående första linjens platinumbehandling eller inom 6 månader efter avslutad primärbehandling har en dålig prognos och har ingen påvisad vinst av ytterligare försök till tumörreduktion (Eisenkop et al., 2000; Munkarah et al., 2004; Tebes et al., 2007). 

I en Cochraneöversikt från 2014 inkluderades 9 studier om återfallskirurgi, men ingen var prospektivt randomiserad (RCT). Man fann att totalöverlevnaden var förbättrad hos kvinnor med platinumkänsligt återfall där makroskopisk tumörfrihet nåtts vid operation. Dock är det inte klarlagt om tumörbiologi kan spela in, och man rapporterar att det finns en stor risk för selection bias (Al Rawahi et al., 2013).

Som stöd för att välja ut kvinnor som kan ha nytta av återfallskirurgi kan man använda s.k. AGO-score som är utvärderad retrospektivt (P. Harter et al., 2006) och prospektivt (P. Harter et al., 2011). I dessa studier såg man att kvinnor med positiv AGO-score, d.v.s. performance status 0–1, ascites < 500 ml samt radikal operation vid primäroperationen (alternativt stadium I–II om ingen uppgift om radikalitet) har bra förutsättningar för makroskopisk radikalitet vid återfallskirurgi. I en valideringsstudie, jämförande flera retrospektiva patientkohorter, uppges positivt prediktivt värde för makroskopisk radikalitet för kvinnor med positiv AGO-score till 82 % och negativt prediktivt värde till 68,5 %, d.v.s. relativt många som inte uppfyller kriterierna kan ändå opereras radikalt vid återfall (van de Laar et al., 2015).

En randomiserad kontrollerad studie pågår för att utvärdera kirurgi vid återfall med platinumfritt intervall > 6 månader (DESKTOP III-studien). Studien omfattar 407 kvinnor som randomiserats till kirurgi med efterföljande cytostatikabehandling eller enbart cytostatikabehandling. Komplett kirurgisk resektion uppnåddes hos 67 % av de kvinnor som genomgick kirurgi. På ASCO-mötet 2017 presenterades en interimsanalys av det sekundära effektmåttet progressionsfri överlevnad (PFS) med en klinisk signifikant ökning av PFS på drygt 5 månader till förmån för de som opererats och med acceptabel sjuklighet. Preliminärt förväntas analysen av det primära effektmåttet totalöverlevnad (OS) vara klart 2019 (du Bois interim Desktop111 (S. Pignata et al., 2017)).

Ytterligare en annan studie, GOG 213, presenterades vid ASGO och IGCS 2018. I denna studie randomiserades 674 kvinnor med sitt första återfall av äggstockscancer till kirurgi med efterföljande cytostatika alternativt endast cytostatika. Sekundärkirurgi ökade inte total eller progressionsfri överlevnad bland de patienter som genomgått återfallskirurgi.

Sammanfattningsvis finns i dag vetenskapligt stöd för förlängd progressionsfri överlevnad om makroskopisk tumörfrihet uppnås vid sekundärkirurgi, medan det saknas evidens för förlängd total överlevnad vid sekundärkirurgi även om makroskopisk radikalitet vid återfall som uppkommer mer än 6 månader efter avslutad primärbehandling uppnås.

12.2 Medikamentell onkologisk behandling vid återfall

För summering av rekommendationer, se högst upp i kapitel 12 Behandling vid återfall. 

Patienter med avancerad äggstockscancer vid primärdiagnos svarar i cirka 70 % av fallen på primär cytostatikabehandling. Majoriteten får dock återfall inom 2 år. Fortsatt behandling ges i syfte att förlänga tiden till sjukdomsprogress och lindra symtom. 

Vid så kallade platinumkänsliga återfall som upptäcks med PFI > 6 månader är situationen gynnsammare jämfört med platinumresistenta återfall (PFI < 6 månader). Rekommendationen i denna situation är förnyad behandling med platinum, kombinerat med paklitaxel (Parmar et al., 2003), PLD (Pujade-Lauraine et al., 2014), eller gemcitabin (Pfisterer, Plante, et al., 2006). Kvinnor med PFI > 12 månader har större möjlighet till behandlingseffekt jämfört med kvinnor med PFI 6–12 månader. 

I ICON 4-studien randomiserades 802 kvinnor med PFI ≥ 6 månader till karboplatin som singelbehandling eller paklitaxel och karboplatin (Parmar et al., 2003). Tillägg med paklitaxel visade efter 2 år en 7 % absolut förbättrad total överlevnad. Skillnaden i median för total och återfallsfri överlevnad var 5 (från 24 till 29 månader) respektive 3 månader (från 10 till 13 månader). Effekten var större för de kvinnor som inte fått taxan som en del av primärbehandlingen (Parmar et al., 2003). På grund av risken för kumulativ perifer neuropati och alopeci har andra platinumkombinationer utvärderats. En fas III-studie (AGO-OVAR 2.5) randomiserade 356 kvinnor till gemcitabin (1 000 mg/m2 dag 1 och dag 8) och karboplatin (AUC 4) eller karboplatin som singelbehandling (AUC 5), givet var 3:e vecka, och fann en signifikant förlängd återfallsfri överlevnad (8,6 jämfört med 5,8 månader) vid kombinationsbehandling utan försämrad livskvalitet (Pfisterer, Plante, et al., 2006). För att inte riskera att underdosera karboplatinet ges i klinisk praxis i stället ofta en modifierad regim med karboplatin AUC 5 och gemcitabin 800–1 000 mg/m2 dag 1 var 3–4:e vecka. 

CALYPSO-studien inkluderade 976 kvinnor som randomiserades mellan PLD (30 mg/m2) och karboplatin (AUC 5) givet var 4:e vecka eller paklitaxel (175 mg/m2) och karboplatin (AUC 5) givet var 3:e vecka (Pujade-Lauraine et al., 2010). Standardbehandlingen visade signifikant högre förekomst av neutropeni, artralgi/myalgi, alopeci, hypersensitivitet och neurotoxicitet, men PLD i kombination med karboplatin visade högre förekomst av trombocytopeni, hand-fotsyndrom (PPE) och mukosit. PLD-armen visade en signifikant förlängd PFS motsvarande 1,9 månader. Ingen skillnad i total överlevnad sågs (U. Wagner et al., 2012).   

Vid tumörprogress under pågående cytostatikabehandling (platinumrefraktär) eller inom 6 månader (platinumresistent) efter avslutad primär platinumbaserad behandling är prognosen mycket dålig. Responssiffror efter singelbehandling varierar från 10 % till drygt 20 % i olika studier, och effekten varar i genomsnitt 4 månader. Kombinationsbehandling med cytostatika rekommenderas inte utan i regel rekommenderas singelbehandling med ett icke-platinum. Till behandlingsalternativen hör veckovis paklitaxel, pegylerat liposomalt doxorubicin (PLD), topotekan, gemcitabin, vinorelbin, oralt cyklofosfamid och oralt etoposid. Framför allt tillsammans med veckovis paklitaxel och i andra hand med PLD eller med topotekan rekommenderas tillägg med bevacizumab; se nedan under angiogeneshämmare avsnitt 12.4. 

Randomiserade kontrollerade studier har inte påvisat någon signifikant skillnad i överlevnad mellan PLD och topotekan (Gordon et al., 2001), mellan PLD och gemcitabin (Ferrandina et al., 2008; Mutch et al., 2007) eller mellan topotekanbaserad kombinationsbehandling och topotekan som singelbehandling (Sehouli et al., 2008). Veckovis administrerad singelbehandling med paklitaxel är betydligt bättre tolererat jämfört med paklitaxel administrerat var 3:e vecka (P. Rosenberg et al., 2002). Studier med veckovis paklitaxel som singelbehandling rapporterar en behandlingsrespons på 20–62 % och progressionsfri överlevnad på i median 17–24 veckor (Baird et al., 2010). 

Trabektedin är en antitumoral substans som ursprungligen isolerades från en marin organism (sjöpungen). En randomiserad fas III-studie (n = 672) har jämfört kombinationsbehandling med trabektedin och PLD versus PLD som singelbehandling vid återfall i äggstockscancer (Monk et al., 2010). För kvinnor med PFI < 6 månader rapporterades ingen skillnad i överlevnad. Däremot fann man en signifikant skillnad i återfallsfri överlevnad (9,2 jämfört med 7,5 månader) för gruppen med PFI > 6 månader, men ingen förlängd total överlevnad eller förbättrad livskvalitet. Trabektedinbehandlingen var associerad med högre förekomst av neutropeni och förhöjda transaminaser, medan PLD som singelbehandling hade högre förekomst av hand-fotsyndrom och mukositer. För kvinnor som på grund av till exempel allergiska reaktioner inte kan få återbehandling med platinum kan kombinationsbehandling med PLD och trabektedin vara ett rimligt behandlingsalternativ. 

Det har också framförts att det platinumfria intervallet kan förlängas och tumören bli mer platinumkänslig genom att man först behandlar med icke-platinumbaserad cytostatikabehandling. Denna fråga adresseras i en pågående fas III-studie (INOVATYON-studien) för kvinnor med återfall i äggstockscancer med PFI 6–12 månader som randomiserar mellan trabektedin och PLD versus karboplatin och paklitaxel.  

 

12.3 Endokrin behandling och strålbehandling

Kvinnor med återfall i äggstockscancer som inte tolererar cytostatika eller som inte längre svarar på cytostatika kan i selekterade fall erbjudas palliativ endokrin behandling, såsom tamoxifen eller aromatashämmare (Langdon et al., 2017). Varierande responssiffror rapporteras i litteraturen (Williams et al., 2010). Låggradig serös äggstockscancer har en lägre cytostatikakänslighet generellt jämfört med den höggradiga serösa typen och här kan endokrinbehandling vara ett gott alternativ vid icke-operabla återfall och svikt på cytostatikabehandling (Gershenson et al., 2012; Grabowski et al., 2016).

En nordisk randomiserad fas III-studie jämförde effekten mellan endokrin behandling (tamoxifen 40 mg dagligen) och veckovis paklitaxel eller PLD hos kvinnor med återfall < 6 månader efter avslutad behandling (Lindemann et al., 2017). Primärt utfallsmått var livskvalitet. Man såg en högre andel toxicitet och en sämre livskvalitet i form av sänkt social funktion i cytostatikagruppen. Den återfallsfria överlevnaden var längre vid cytostatikabehandling (12,7 veckor jämfört med 8,3 veckor) men det fanns ingen skillnad i totalöverlevnad (44,9 veckor i tamoxifengruppen jämfört med 46,9 i cytostatikagruppen). 

Palliativ strålbehandling kan ha en god symtomlindrande effekt vid lokaliserade återfall av äggstockscancer (Corn et al., 1994; Tinger et al., 2001).

12.4 Angiogeneshämmare

Sammanfattningsvis rekommenderas bevacizumab i första hand vid behandling av platinumresistenta och inte platinumkänsliga återfall av äggstockscancer, i enlighet med NT-rådets skrivelse. 

Det finns tre fas III-studier som har utvärderat effekten av tillägg av bevacizumab jämfört med endast cytostatikabehandling vid återfall i äggstockscancer (OCEANS och GOG-0213 vid platinumkänsliga och AURELIA vid platinumresistenta återfall). I fas III-studien OCEANS utvärderades karboplatin och gemcitabin med eller utan bevacizumab hos 484 patienter med platinumkänsligt återfall av äggstockscancer och som inte tidigare erhållit bevacizumab (Aghajanian et al., 2012). I studien gavs bevacizumab 15 mg/kg var 3:e vecka i kombination med karboplatin (AUC 4) och gemcitabin (1 000 mg/m2, dag 1 och dag 8), var 3:e vecka i 6 upp till max 10 cykler efterföljt av bevacizumab ensamt till tumörprogress. Studien visar en signifikant förlängd PFS på 4 månader (8,4 respektive 12,4 månader, p < 0,001), vid tillägg av bevacizumab. Någon skillnad i total överlevnad kunde inte påvisas.

GOG-0213 är en fas III-studie där kvinnor med platinumkänsliga återfall (n = 674) randomiserades till karboplatin (AUC 5) och paklitaxel (175 mg/m2) med eller utan tillägg av bevacizumab (15 mg/kg) var 3:e vecka (följt av underhållsbehandling med bevacizumab eller placebo) (Coleman, Brady, et al., 2017). Median totalöverlevnaden var 42,2 jämfört med 37,3 månader till fördel för bevacizumabtillägget men detta var icke-signifikant i ”intention to treat”-analysen (HR 0,829, 95 % CI 0,683–1,005, p = 0,056). Prövarna noterade dock en icke-korrekt stratifiering och när man justerade för detta gav det en signifikant skillnad i total överlevnad på cirka 5 månader (HR 0,823 (95 % CI 0,680–0,996, p = 0,0447). Man noterade en förbättrad PFS på 3,6 månader i gruppen som erhöll bevacizumabtillägg jämfört med endast cytostatikabehandling (PFS 13,8 vs 10,2 månader). Studien var indikationsgrundande. 

AGO-OVAR 2.21/ENGOT- ov 18 är en fas III-studie som jämför två bevacizumabregimer vid återfallsbehandling. Man studerade skillnaden mellan 6 cykler av karboplatin-gemcitabin-bevacizumab (doser enligt OCEANS) följt av underhållsbehandling med bevacizumab 15 mg/kg var 3:e vecka, och 6 cykler av karboplatin (AUC 5) + pegylerat liposomalt doxorubicin (30 mg/m2) givet var 4:e vecka tillsammans med bevacizumab 10 mg/kg givet varannan vecka följt av underhållsbehandling med bevacizumab 15 mg/kg var 3:e vecka. Studien är inte publicerad men i abstrakt rapporterades att karboplatin-kombinationsregimen med liposomalt doxorubicin med bevacizumab gav något förbättrad PFS (13,3 jämfört med 11,17 månader, HR 0,807, 95 % Cl 0,681–0,956) jämfört med kombinationsregimen med gemcitabin och bevacizumab (Pfisterer et al., 2018).

Vid platinumresistenta återfall har AURELIA-studien visat en skillnad på 3,3 månader i PFS vid tillägg av bevacizumab till cytostatika med antingen pegylerat liposomalt doxorubicin (PLD), veckovis paklitaxel eller topotekan (6,7 versus 3,4 månader, HR 0,38, 95 % CI 0,30–0,49, p < 0,0001) (Pujade-Lauraine et al., 2014). Vid veckovis behandling med paklitaxel (80 mg/m2 dag 1, 8, 15 och 22 var 4:e vecka) respektive PLD (40 mg/m2 dag 1 var 4:e vecka) gavs tillägg med bevacizumab 10 mg/kg varannan vecka, och vid behandling med topotekan (1,25 mg dag 1–5 var 3:e vecka) ges bevacizumab 15 mg/kg var 3:e vecka. En signifikant bättre ORR på 15,7 % sågs hos patienter som erhöll bevacizumab i kombination med cytostatika jämfört med dem som erhöll endast cytostatika (28,2 procent jämfört med 12,5 procent). En skillnad på i median 3 månader observerades även för total överlevnad men nådde inte statistisk signifikans (eventuellt på grund av crossover på 40 % till bevacizumab i kontrollgruppen). Fler patienter (43,6 versus 8,8 %) avbröt sin behandling på grund av biverkningar i gruppen som hade fått bevacizumab. I en explorativ analys noterades att PFS förbättrades i alla tre cytostatikakohorter med bevacizumabtillägget (Poveda et al., 2015). Störst vinst i antal PFS-månader med en ökning på 6,5 månader, sågs dock vid bevacizumabtillägg till paklitaxel jämfört med endast paklitaxel (10,4 vs 3,9 månader). PFS med bevacizumabtillägg till PLD jämfört med enbart PDL var 5,4 vs 3,5 månader och PFS för topotekan med bevacizumabtillägg jämfört med enbart topotekan var 5,8 vs 2,1 månader. En studie av hälsorelaterad livskvalitet i AURELIA-studien visar en positiv effekt av bevacizumab jämfört med enbart cytostatikabehandling (Stockler et al., 2014). Man fick en signifikant 15 % förbättring avseende framför allt abdominella/gastrointestinala symtom. 

NT-rådet kom med rekommendationer 2016 gällande bevacizumab vid behandling av platinumkänsliga respektive platinumresistenta återfall av äggstockscancer, se NT-rådets yttrande i pdf.

Man bedömer att kostnaden per vunnet QALY för bevacizumab är betydligt mindre i den platinumresistenta situationen och NT-rådet rekommenderar tillägg av bevacizumab vid behandling av platinumresistent sjukdom och rekommenderar landstingen att avstå tillägg av bevacizumab vid platinumkänsliga återfall. Till grund för ställningstagandet ligger en hälsoekonomisk analys utförd av TLV. Rapporten inkluderade OCEANS- och AURELIA-studierna (GOG-0213 var ej publicerad vid tiden för deras rapport).

Tillägg med bevacizumab till platinumbaserad återfallsbehandling vid platinumkänsliga återfall som tidigare fått bevacizumab vid primärbehandling, har visat sig ge en förbättrad PFS jämfört med utan tillägg med bevacizumab enligt en fas III-studie (n = 405) som presenterades vid ASCO 2018 (MITO16B-MaNGO OV2B-ENGOT OV17) (Sandro Pignata et al., 2018). Det finns ingen liknande studie av att ge bevacizumab en andra gång vid platinumresistenta återfall, dock är det troligt att nyttan kvarstår att ge tillägg med bevacizumab vid platinumresistenta återfall till patienter som tidigare fått bevacizumab vid primärbehandling. 

I ICON 6 randomiserades 486 kvinnor med platinumkänsliga återfall till platinumbaserad cytostatikabehandling i 6 cykler tillsammans med den perorala angiogeneshämmaren cediranib eller till placebo följt av en underhållsbehandling med cediranib respektive placebo (det fanns en tredje arm med cediranib under cytostatikabehandling men inte i underhållsfasen) (J. A. Ledermann et al., 2016). Median PFS förbättrades med 2,3 månader (11 vs 8,7 månader) i cediranib-armen. Biverkningar med bland annat diarré, hypertension och röstförändringar i cediranib-armen ledde till ökat avbrytande av behandling i prövar-armen. Studien avbröts i förtid (produktionen av cediranib avslutades). En förbättrad total överlevnad på 7,4 månader i cediranib-armen har rapporterats vid kongress (median total överlevnad på 27,3 vs 19,9 månader) (Jonathan A. Ledermann et al., 2017). 

12.5 PARP-hämmare vid återfall

12.5.1 Behandling med PARP-hämmare vid platinumkänsligt återfall

Rekommendationen för underhållsbehandling med PARP-hämmare i återfallssituationen berör patienter, med platinumkänsligt återfall av höggradig äggstockscancer som svarat (partiell -eller komplett remission) på platinuminnehållande cytostatikabehandling för sent återfall (> 6 månader efter avslutad behandling). Behandlingen med PARP-hämmare som underhållsbehandling bör starta inom 8 veckor efter sista platinum-baserade cytostatikabehandlingen och pågå till tumörprogress eller oacceptabla biverkningar.

Patienter med höggradig serös epitelial äggstockscancer vars tumör har en BRCA-mutation svarar bra på behandling med PARP-hämmare. De patienter som har en germlinemutation är den grupp som svarar allra bäst. Även patienter vars tumör inte uttrycker BRCA-mutationer har emellertid effekt av PARP-hämmare. Samtliga tre initieringsstudier för de tre olika PARP-hämmarna, presenterade nedan, visar liknande resultat för dessa subgrupper.

Flera olika PARP-hämmare är/har varit föremål för studier. Verkningsmekanismen generellt är densamma men preparaten skiljer sig något åt avseende verkningsmekanism och därmed även biverkningar (Pommier et al., 2016; Strickland et al., 2016). I skrivande stund är emellertid endast indikationen för BRCA-muterad höggradig serös äggstockscancer rabattberättigad.

12.5.1.1 Olaparib

Olaparib har funnits tillgängligt i Sverige sedan våren 2015. Till grund för detta ligger fas II-studien Study 19 (J. Ledermann et al., 2012). Preparatet infördes via Sveriges Kommuner och Landstings (SKL:s) projekt Ordnat införande i samverkan. I studien randomiserades 265 patienter med platinumkänsligt återfall av höggradig serös äggstockscancer, som tidigare erhållit två eller flera linjer av platinum-baserad cytostatikabehandling och som svarat (PR eller CR) på den senaste givna platinum-baserade behandlingen (J. Ledermann et al., 2012). Patienterna randomiserades till olaparib (n = 136), kapsel 400 mg x 2, alternativt placebo (n = 129) som underhållsbehandling. Den progressionsfria överlevnaden var signifikant längre i olaparibarmen med median PFS 8,4 mot 4,8 månader (HR 0,35, 95 % CI 0,25–0,49, p < 0,001). Ingen skillnad i total överlevnad kunde påvisas. De vanligaste biverkningarna var illamående, kräkningar och fatigue. Man såg dock ingen skillnad avseende hälsorelaterad livskvalitet. En i förväg planerad retrospektiv analys av BRCA-status har även publicerats. Hos kvinnor med BRCA-mutation var median PFS 11,2 månader hos de som erhållit olaparib jämfört med 4,3 månader (HR 0,18, 95 % CI 0,34–0,85, p < 0,0001) för de patienter som erhållit placebo. Skillnad förelåg även hos dem utan BRCA-mutation (BRCA wildtype) till förmån för olaparib, även om skillnaden var lägre, 7,4 månader mot 5,5 månader (HR 0,54, 95 % CI 0,34–0,85, p = 0,0075) (J. Ledermann et al., 2012; J. Ledermann et al., 2014). 

Fas III-studien SOLO 2, där 295 patienter med återfall i platinumkänslig höggradig serös äggstockscancer och germline BRCA-mutation randomiserades till behandling med olaparib (n = 196) tablett 300 mg x 2 och placebo (n = 99), visade signifikant längre PFS: 19,1 månader jämfört med 5,5 månader för placebo (HR 0,30, 95 % CI 0,22–0,41, p < 0,0001) (Pujade-Lauraine et al., 2017). De vanligaste biverkningarna var anemi, fatigue och asteni och inte heller här kunde man påvisa någon skillnad i livskvalitet mellan grupperna.

I SOLO 3-studien jämförs olaparib med standardcytostatikabehandling hos germlinemuterade BRCA-patienter med platinumkänslig sjukdom (≥ 2 linjer platinuminnehållande cytostatika). 266 patienter ska inkluderas och randomiseras mellan olaparib och cytostatikabehandling; studien pågår fortfarande. 

De vanligaste biverkningarna är anemi (5 %), illamående (5 %), kräkningar (11 %) och fatigue (4 %), vilket kan leda till behov av behandlingsuppehåll och dosmodifikation. Myelodysplastiskt syndrom och akut myeloisk leukemi förekom hos 1,5 % hos patienter som erhöll olaparib jämfört med 0,8 % hos patienter som fick placebo (J. Ledermann et al., 2014). För patienter som tidigare erhållit flera linjers behandling med platinum anges risken vara 0,3–1,8 % (J. Ledermann et al., 2012; J. Ledermann et al., 2014). 

12.5.1.2 Niraparib

Niraparib godkändes av EMA 14 september 2017 med indikationen patienter med platinumkänsligt återfall som svarat (partiell eller komplett remission) på platinuminnehållande cytostatikabehandling för sent återfall (> 6 månader efter avslutad behandling) av höggradig serös äggstocks-, tubar- och peritonealcancer. Ingen mutationsscreening för BRCA-mutationer av tumören krävs, med tanke på niraparibs effekt, hos BRCA wildtype (BRCAw) tumörer. I Sverige har preparatet inte (då vårdprogrammet reviderades) gått igenom den nationella beslutsprocessen och är ännu inte heller prissatt.

Den indikationsgrundande studien var NOVA-studien, en fas III-studie som jämförde niraparib (kapslar 300 mg) med placebo som underhållsbehandling efter avslutad platinuminnehållande cytostatikabehandling till komplett remission eller partiell respons (enligt RECIST 1.1). 553 patienter med platinumkänslig höggradig serös cancer eller lågt differentierad endometrioid cancer inkluderades. Patienterna stratifierades utifrån germline BRCA-mutation (n = 203) eller non-germline BRCA-mutation (n = 350). Patienterna i niraparibarmarna hade signifikant längre PFS, 21,0 månader jämfört med 5,5 månader i germlinegruppen (HR 0,27, 95 % CI 0,17–0,41, p < 0,001) och 9,3 månader jämfört med 3,9 månader i non-germlinegruppen (HR 0,45, 95 % CI 0,34–0,6, p < 0,001).

I subgruppen med HRD i BRCA-wildtypegruppen såg man en längre PFS, 12,9 månader, jämfört med 3,8 månader i placebogruppen (HR 0,38, 95 % CI 0,24–0,59, p < 0,001). Samtliga patienter som fick aktivt läkemedel hade signifikant förlängd PFS. Den vanligaste biverkningen var trombocytopeni, anemi samt neutropeni (Mirza et al., 2016).

12.5.1.3 Rukaparib

I ARIEL 3, en fas III-studie, jämfördes rukaparib (tabletter 600 mg) med placebo efter avslutad platinuminnehållande cytostatikabehandling till komplett remission eller partiell respons. Patienter med platinumkänslig höggradig serös cancer eller lågt differentierad endometrioid cancer inkluderades (n = 565). Patienterna delades in i tre grupper: grupp 1 BRCA-muterade (germline eller sporadisk); grupp 2 HRD (inkluderande BRCA-muterade samt BRCA wildtype med Loss Of Heterozygosity (LOH)); och grupp 3 Intention to treat (ITT) populationen. Median PFS för grupp 1 rukaparibarmen (n = 130) var 16,6 månader, jämfört med 5,4 månader för placeboarmen (n = 66) (HR 0,23, 95 % CI 0,16–0,34, p < 0,0001). I grupp 2 var skillnaden för rukaparibarmen 13,6 månader (n = 236) jämfört med 5,4 månader (n = 118) (HR 0,32, 95 % CI 0,24–0,42, p < 0,0001). I grupp 3, dvs. ITT-populationen, 10,8 månader för rukaparibarmen (n = 139) jämfört med 5,4 månader (n = 71) (HR 0,36, 95 % CI 0,30–0,45, p < 0,0001). Samtliga grupper hade signifikant förlängd PFS vid underhållsbehandling med rukaparib. De vanligaste biverkningarna var anemi och transaminasstegring (Coleman, Oza, et al., 2017). 

Rukaparib godkändes av EMA 24 maj 2018 med indikationen patienter vars tumör är BRCA-muterad och platinumkänslig, som har fått minst två linjer platinuminnehållande cytostatikaregimer och som av någon anledning inte kan få mer platinum, dvs. preparatet är godkänt för aktivbehandling men inte som underhållsbehandling. Preparatet finns ännu inte att tillgå i Sverige (Sabatucci et al., 2018).

12.5.1.4 Kombinationsbehandling med PARP- och angiogeneshämmare

Mekanismen bakom detta är att kronisk hypoxi inducerar nedreglering av BRCA1 och RAD51 och minskar möjligheten till homolog rekombination i cancerceller. I och med att angiogenes-hämmare ger hypoxi i tumörcellernas omgivning bidrar det till genomisk instabilitet och ökad känslighet för PARP-hämmare (Pujade-Lauraine et al., 2017). Detta har man kunnat visa i en fas II-studie där man randomiserade 90 patienter med platinumkänsligt återfall av höggradig serös äggstockscancer, till olaparib/cediranib eller endast olaparib. Man fann en median PFS som var signifikant längre (17,7 vs 9,0 månader, HR 0,42, p = 0,005) för kombinationsarmen. De vanligaste biverkningarna är anemi (26 % alla grader och 5 % anemi av grad 3 eller högre), illamående (73 % alla grader och 1 % illamående av grad 3 eller högre ), kräkningar (36 % alla grader och 3 % kräkningar av grad 3 eller högre) och fatigue (54 % alla grader och 7 % fatigue av grad 3 eller högre), vilket kan leda till behov av behandlingsuppehåll och dosmodifikation. (Liu et al., 2014). I fas II studien AVANOVA randomiserades 97 kvinnor med platiunumkänsligt recidiv (oavsett BRCA-mutationsstatus) antingen till PARP-hämmaren niraparib eller till kombinationen av niraparib och bevacizumab (Mirza et al., 2019). Kombinationen niraparib med bevacizumab gav en signifikant förlängd PFS på 6,4 månader jämfört med enbart niraparib (median PFS på 11, 9 vs 5·5 månader, HR 0,35, 95% CI 0,21-0, 57 p<0·0001).)

12.5.1.5 PARP-hämmare och immunterapi 

Teorin bakom funktionen av kombinationen PARP-hämmare och immunterapi är att patienter med germline BRCA-mutationer har större börda av antigen som skulle öka antalet tumörinfiltrerande lymfocyter (TiL). Ett ökat CD8+ uttryck och TiL samt hög andel PD-1/PD-L1 skulle göra att checkpointhämmare ensamma, kombinerat med cytostatika eller tillsammans med PARP-hämmare skulle kunna ha god effekt (McAlpine et al., 2012; Strickland et al., 2016). 

Flera kombinationsstudier pågår eller planeras, till exempel kombinationsbehandling med niraparib + dostarlimab och rukaparib + atezolizumab, olaparib och durvalumab. För uppdatering se National Institutes of Health.  

12.5.1.6 Biverkningar av PARP-hämmare 

PARP-hämmare är som läkemedelsgrupp väl tolererad, och de olika preparaten har likartade biverkningar. På grund av preparatens något olika sätt att verka avseende enzymatisk effekt men även i den s.k. trappingen (som innebär att PARP-enzymet blockeras under en längre tid) skiljer biverkningarna sig dock något åt. Nedan berörs respektive PARP-hämmare som är aktuella i Sverige avseende de vanligaste biverkningarna.

Niraparib: Hematologisk toxicitet, framför allt trombocytopeni men även anemi och neutropeni. Andra biverkningar är illamående, kräkningar, diarré samt hypertoni, hjärtklappning och dyspné. Den hematologiska toxiciteten kan minimeras om startdosen anpassas utifrån kroppsvikt samt trombocytantal då behandlingen inleds. Detta påverkar inte preparatets effekt (Berek et al., 2018).  

Olaparib: Hematologisk toxicitet, framför allt anemi men även trombocytopeni och neutropeni. Andra biverkningar är illamående, diarré och kräkningar.

Rukaparib: Hematologisk toxicitet, framför allt anemi men även trombocytopeni och neutropeni. Andra biverkningar är illamående, kräkningar, förstoppning samt (oftast) övergående transaminasstegring.

Patienter som sätts in på PARP-hämmare bör initialt kontrolleras avseende hematologisk toxicitet. När det gäller niraparib så har subgruppsanalyser visat att en patient som väger ≤ 77 kg och/eller har trombocyter vid baseline ≤ 150 000/µl har en större risk att drabbas av trombocytopeni, och man kan då starta patienten på en lägre dosnivå (200 mg i stället för 300 mg). Vad gäller gastrointestinala biverkningar så är dessa oftast övergående och kan lindras med symtomdämpande preparat. Övriga mer specifika biverkningar bör hanteras utifrån respektive biverkningstyp med adekvat utredning och symtomgivande behandling. Ibland kan tillfälligt behandlingsuppehåll och/eller dosjustering behövas (Berek et al., 2018; Dockery et al., 2017; K. N. Moore et al., 2018; Sabatucci et al., 2018). 

 

12.6 Immunterapi vid återfall

Immunmodulerande terapi med PD1/L1-hämmare studeras för närvarande i flera kliniska prövningar vid äggstockscancer, men det saknas publicerade fas II–III-studier varför PD1/L1-hämmarnas roll vid äggstockscancer vid återfallsbehandling ännu är oklar. Det finns flera fas I- studier och en opublicerad fas II-studie med singelbehandling med PD1/PDL1-hämmare vid återfall av äggstockscancer som visar modesta ORR (CR + PR) på cirka 11,5–22 % (Hamanishi et al., 2015; Ursula A. Matulonis et al., 2018; Oaknin et al., 2016).