MENY

Gällande vårdprogram livmoderkroppscancer

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2018-06-27.

7. Kategorisering av tumören

Sammanfattning

Sammanfattning

Följande bör besvaras i ett diagnostiskt PAD-utlåtande:

  • Föreligger cancer?
  • Histologisk typ.
  • FIGO-grad, vid endometrioid och mucinös typ.
  • DNA-ploidiindex och S-fas %. Denna faktor påverkar dock inte valet av operationstyp varför ploidistatus inte nödvändigtvis behöver vara känd preoperativt. Svar på denna analys ska därför inte heller försena preliminärt PAD-utlåtande.

Följande bör besvaras i ett postoperativt PAD-utlåtande:

  • Histologisk typ.
  • FIGO-grad, vid endometrioid och mucinös typ.
  • Myometrieinvasionsdjup (mindre eller till och med halva myometriets tjocklek eller mer).
  • Tumörstorlek, största diameter.
  • Uppenbar invasion i (lymf- eller blod-)kärl.
  • Cervikal stromainvasion.
  • Extrauterin spridning inklusive växt på serosaytan.
  • Antal lymfkörtlar per station inklusive antal lymfkörtlar med metastaser per station.
  • DNA-ploidi (om ej bedömt tidigare).

7.1 Histopatologisk diagnostik

Histopatologisk diagnos fastställs med hjälp av nedanstående.

7.1.1 Endometriebiopsi

Endometriebiopsi är förstahandsmetoden för att verifiera endometriecancer. Sensitiviteten för att upptäcka sjukdomen med denna metod är mycket hög även om studier anger olika sensitivitet. Dock går det inte att utesluta cancer med denna metod (75, 76). Om endometriebiopsin inte visat cancer bör fortsatt utredning därför göras om misstanken om endometriecancer kvarstår (ultraljudsfynd eller symtom), exempelvis med hysteroskopi med riktade biopsier. Se nedan.

7.1.2 Abrasio

Sensitiviteten för att diagnosticera endometriecancer med abrasio är 80–85 % och har således en falsk negativ ratio på 15–20 % (77). Vid en retrospektiv histopatologisk genomgång av 13 600 abrasioprover och 5 800 endometriebiopsier fann man jämförbar sensitivitet, men abrasio hade högre komplikationsfrekvens (78).

7.1.3 Hysteroskopi med riktad biopsi

Metoden har cirka 90 % sensitivitet och 94 % specificitet, och en systematisk översikt samt metaanalys anger ”overall success rate” på 96 % (79). Biopsier bör tas även om kaviteten är visuellt normal, p.g.a. falsk negativ bild i 3 % (78). Hysteroskopi bör utföras om man vid hydrosonografi hittar fokala förändringar eller om de blinda biopsimetoderna givit otillräckligt eller inkonklusivt fynd. 

7.2 Histopatologisk klassifikation och gradering

7.2.1 Provhantering

Vissa preparat skickas färska för speciellt omhändertagande enligt lokala instruktioner, men vanligtvis skickas materialet i 4 % buffrad formaldehydlösning. För optimal fixering bör formaldehydmängden vara minst 10 x preparatmängden och vid hysterektomi ska kaviteten vara åtkomlig (enligt lokal överenskommelse, vanligen uppklippt i framväggen). Eventuella avvikelser från gängse hantering bör noteras på medsänd remiss. Mycket små eller smala px-bitar (< 3 mm) kan läggas på filterpapper, eventuellt i erytrosinfärgad formalin, för optimal identifiering och orientering vid paraffininbäddning.

Preparatburken ska vara märkt med patientens namn och personnummer, samt numrering eller annan identifiering om flera burkar skickas. Om remissen skickas elektroniskt ska det finnas identifikationsnummer som kopplar remissen till rätt preparatburkar. Markera speciella frågeställningar.

7.2.2 Remissinnehåll

PAD-remissens anamnesdel bör innehålla:

  • Identifikation: patientens namn och personnummer.
  • Preoperativ diagnos, inklusive tumörtyp, ploidi respektive djupväxt och frågeställning med adekvat anamnestisk information: sjukhistoria, ärftlighet, hormonstatus, hormonbehandling eller annan behandling, relevanta rtg-fynd och laboratoriedata.
  • Beskrivning av vilka preparat som medföljer inklusive provtagnings-/operationsmetod och preparatmärkning.
  • Vilket datum preparaten är tagna.
  • Insändande läkare och avdelning, samt ev. annan betalande avdelning.

PAD-remissens svarsdel bör innehålla:

Följande bör besvaras i ett diagnostiskt/preoperativt PAD-utlåtande:

    1. Föreligger cancer?
    2. Histologisk typ.
    3. FIGO-grad, vid endometrioid och mucinös typ.
    4. DNA-ploidiindex och S-fas % (svar på denna analys behövs ej för ställningstagande till typ av primär kirurgi och ska därför inte fördröja svar på ovanstående frågor).

Följande bör besvaras i ett postoperativt PAD-utlåtande:

  • Histologisk typ.
  • FIGO-grad, vid endometrioida och mucinösa tumörer.
  • Myometrieinvasionsdjup (mindre eller till och med halva myometriets tjocklek eller mer)
  • Tumörstorlek, största diameter.
  • Uppenbar invasion i (lymf- och blod-)kärl.
  • Tumörlokalisation.
  • Engagemang av cervixstroma eller mukosa.
  • Extrauterin spridning inklusive växt på serosaytan.
  • Antal lymfkörtlar per station inklusive antal lymfkörtlar med metastas per station.
  • DNA-ploidi (om ej bedömt tidigare).
  • Om den preoperativa diagnosen är känd och om den avviker mot den slutliga diagnosen, är det lämpligt att kommentera anledningen till detta.

Svarsdelen ska även innehålla:

  • Namn på ansvarig diagnostiker.
  • Svarsdatum.
  • Typ av svar (preliminärt, definitivt, konsultationsutlåtande).

7.2.3 Klassifikationsregler

Endometriecancer ska klassificeras enligt WHO 2014 (80).

Begreppet endometriehyperplasi med atypi är synonymt med endometrial intraepithelial neoplasia (EIN). EIN samexisterar med adenocarcinom i
25–40 % av fallen.

7.2.3.1 Gradering

Differentieringsgrad i endometrioitt/mucinöst adenocarcinom anges enligt FIGO-systemet:

  • FIGO grad 1: mindre än 5 % solid tumörkomponent.
  • FIGO grad 2: 5–50 % solid tumörkomponent.
  • FIGO grad 3: mer än 50 % solid tumörkomponent.

Skivepiteldifferentiering och morulabildning ses ofta i endometrioid cancer men utesluts i bedömningen av solid tumörkomponent. Vid höggradig nukleär atypi uppgraderas tumören till nästkommande FIGO-grad, men annan tumörtyp måste först uteslutas.

De serösa och klarcelliga typerna ska inte graderas. 

7.3 Histologiska undergrupper

7.3.1 Endometrioida adenocarcinom

Den vanligaste histologiska undergruppen är endometrioitt adenocarcinom som utgör cirka 80 % av all endometriecancer. Grad 1-, 2- och 3-tumörer utgör ca 50 %, 35 % respektive 15 % av de endometrioida och mucinösa adenocarcinomen i endometriet (81) (figur 4). I denna typ inkluderas fall med skivepiteldifferentiering (tidigare benämnd adenoakantom) vilket ses i 20–50 %, samt villoglandulär, cilierad och sekretorisk variant med glykogenvakuoler. Skivepitelmetaplasi ska skiljas från solida partier (82). Vid höggradig nukleär atypi uppgraderas tumören till nästkommande FIGO-grad. Skivepiteldifferentiering och morulabildning utesluts i bedömningen av solid tumörkomponent (83).

Figur 4. Totalt är 3 866 patienter registrerade fr.o.m. år 2010. Källa: Svenska kvalitetsregistret för gynekologisk cancer, mars 2015. 

7.3.2 Mucinöst adenocarcinom

Mucinösa tumörer ska innehålla > 50 % celler med mucinförande cytoplasma. De är ovanliga, oftast högt differentierade, och utgör 1–9 % av adenocarcinom i endometriet. Små foci (< 10 %) med mucinös metaplasi (d.v.s. mucin i cytoplasman) ses i 40 % av de endometrioida adenocarcinomen. Denna histologiska typ ska FIGO-graderas och tillhör typ I-tumörerna.

7.3.3 Seröst adenocarcinom

Serös cancer utgör ca 5–10 % av adenocarcinomen. Tidigare har flera olika benämningar använts (seropapillär, Uterine Papillary Serous Carcinoma – UPSC). Risk för spridning finns även utan infiltration i myometriet.

SEIC – Serous Endometrial Intraepithelial Carcinoma – är en icke invasiv prekursor till seröst adenocarcinom. Ofta uppträder denna i en endometriepolyp eller på endometriets yta i ett atrofiskt endometrium.På grund av att det är svårt att skilja mellan SEIC och serös cancer med tidig stromainvasion, är rekommendationen enl. WHO att rapportera dessa som: ”minimal uterine serous carcinoma” i biopsimaterial (82).

Serösa cancrar är vanligen aneuploida.

7.3.4 Klarcelligt adenocarcinom

De klarcelliga adenocarcinomen utgör ca 2 % av all endometriecancer. Histologiskt ser man polygonala eller hobnail-liknande celler med klar eller eosinofil cytoplasma. Cellerna är arrangerade i papillära formationer, tubulocystiska strukturer eller ligger solitt. Kärnatypin är åtminstone fokalt höggradig. Ofta ses hyaliniserade stromapapiller i den papillära tumörkomponenten.

Differentialdiagnostiska svårigheter kan föreligga med sekretorisk cancer och andra cancertyper. Sekretorisk (endometrioid variant) cancer är högt differentierad med lätt–måttlig kärnatypi och höga cylinderceller, men solida områden förekommer. Endometrioida cancrar kan ha en uttalad komponent med glykogenrik, klar cytoplasma. Ibland förekommer områden med skivepitelmetaplasi, som kan likna klarcellscancer, men områden med skivepiteldifferentiering och typiska endometrioida körtlar brukar ses. Arias-Stellas fenomen ter sig också klarcelliga men har låg proliferation och ofta deciduaförekomst.

Klarcellig cancer har negativt eller lågt uttryck för östrogen- och progesteronreceptorer jämfört med endometrioid cancer samt p53-uttryck som oftast är ”wild-type”. Klarcelliga cancrar är vanligen aneuploida.

7.3.5 Övriga tumörtyper

7.3.5.1 Blandade (mixed) adenocarcinom

En blandad endometriecancer är sammansatt av minst 2 olika histologiska typer varav minst en är av typ II-morfologi. Den minst förekommande typen måste utgöra minst 5 % av tumörcellerna. Även små mängder serös cancer (< 5 %) verkar försämra prognosen, varför detta ska anges (t.ex. fokalt seröst inslag). Dessa ska skiljas från endometrioid cancer med varierande växtsätt (81).

7.3.5.2 Carcinosarkom (malign mesodermal Müllersk blandtumör)

Carcinosarkom betraktas som en epitelial tumör med sarkomatös differentiering. Handläggning och behandling ska ske som vid högrisk-endometriecancer. Både den epiteliala och den sarkomatösa komponenten är höggradiga. Carcinosarkom sitter ofta i fundus och visar oftast ett polypöst växtsätt.

7.3.5.3 Odifferentierat och dedifferentierat carcinom

Odifferentierat carcinom är sällsynt och kan ha koppling till Lynchs syndrom.

Dedifferentierat carcinom har en odifferentierad komponent och en samtidig låggradig komponent (FIGO-grad 1 eller 2) av endometrioitt carcinom.

7.3.5.4 Neuroendokrina tumörer

Neuroendokrina tumörer är en grupp som morfologiskt visar neuroendokrin fenotyp. Dessa är mindre vanliga än i cervix, och representerar < 1 % av endometriecancrarna. 

7.4 Immunhistokemi

Vanligen är det morfologiska underlaget tillräckligt för att ställa histologisk diagnos av endometriecancer. När det finns differentialdiagnostiska svårigheter kan immunhistokemiska färgningar vara till hjälp (84, 85). Se även tabell 2.

Vid immunhistokemiska färgningar är endometrioida tumörer av FIGO-grad 1–2 vanligen negativa för p16 och p53 medan de oftast är dubbel-positiva för både östrogenreceptorer (ER) och progesteronreceptorer (PgR) samt positiva för vimentin, åtminstone fokalt. Vid endometrioid FIGO-grad 2–3 förekommer p53-positivitet men då oftast fläckvis. Endometrioida FIGO-grad 3-tumörer kan visa positivitet för p16 men infärgningen är vanligen svag och fläckvis (84, 85). Se även tabell 2 nedan. ER- och PgR-färgningar uppvisar oftast svagare uttryck jämfört med högre differentierade tumörer.

Fläckvis, fokal eller svag (wild type) p53-infärgning är intekopplad till mutation och ska betraktas som ospecifik (ej muterad). P53-färgningar kan variera mellan olika laboratorier.

Det kan vara svårt att skilja mellan endometrioida FIGO-grad 1-tumörer och serös cancer. Vid uttalade cellatypier ska serös cancer övervägas även vid glandulärt växtsätt (84, 85). Vid immunhistokemiska färgningar är serösa tumörervanligen (90 %) p53-positiva, och då i mer än 75 % av cellerna. De övriga cirka 10 % är oftast helt negativa p.g.a. ett muterat p-53-protein som immunhistokemin inte har affinitet till. Proliferationsmarkörerna (Ki67/MIB1) brukar vara utbrett positiva i mer än 75 % av tumörcellerna. För p16 krävs generell och stark infärgning för att klassificeras som p16-positiva. Fläckvis färgning är ospecifik.

Serösa och klarcelliga tumörer är ofta negativa, eller endast fokalt/partiellt positiva för östrogenreceptor (ER) och progesteronreceptor (PgR), men kan vara heterogent infärgade med svag–stark infärgning i vissa fall, framför allt i körtelbildande serös cancer.

Serösa tumörer är negativa för vimentin.

Immunfärgningar kan variera mellan olika laboratorier och dålig fixering kan påverka resultatet och ge sämre infärgning.

 

P53

P16

ER

PgR

VIM

Ki67

CEA

HPV

Non-dip­loidi

Endo-metrioid, G1–2

Wild type

Neg/Ospec

Pos

Pos

(Pos)

<50 %

Neg

Neg

Sällan

Endo-metrioid, G3

Wild type

Neg/Ospec

Neg/ pos

Neg/ pos

-

-

-

Neg

Ibland

Serös

Abb

Pos

Neg

Neg

(Neg)

>50 %

Neg

Neg

Ofta

Klar-cellig

Wild type

Neg/Ospec

Neg

Neg

(Pos)

Ofta låg

(Neg)

Neg

Ofta

Cervix-cancer, ordinär typ

Wild type

Pos

Neg

Neg

Neg

-

Ofta pos

Pos

-

Tabell 2. Immunhistokemiska färgningar och utfall för olika histologiska undergrupper av endometriecancer och den vanligaste typen av adenocarcinom icervixcancer.

7.5 Eftergranskning av PAD

Det är eftersträvansvärt att samtliga behandlingsgrundande preparat bedöms av en referenspatolog då det inte är sällsynt att en sådan bedömning avviker från den ursprungliga och att denna bedömning då medför en annan behandling. Den ideala situationen är därför att alla preparat inklusive preoperativa biopsier och hysterektomipreparatet bedöms av en referenspatolog. Antalet patologer i Sverige som är specialiserade på gynekologiska maligniteter är dock begränsat. Vårdprogramgruppen bedömer därför att ett krav på alla vävnadsprover granskas av en referenspatolog inte är realistiskt. Andelen PAD som har eftergranskats bör dock vara så hög som möjligt i relation till lokala och regionala resurser.

Vid otydliga eller andra tveksamheter i ett PAD-utlåtande, exempelvis avvikelse mellan diagnostiskt PAD och postoperativ bedömning, bör därför en bedömning göras av en referenspatolog. Det är också viktigt att remissen innehåller anamnestiska uppgifter och övrig information enligt avsnitt 7.2.2 Remissinnehåll.