Gällande vårdprogram lungcancer

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2018-08-21.

12. Strålbehandling

12.1 Inledning

Lungcancer är en av de större diagnoserna vid våra strålbehandlings­avdelningar. Enligt det nationella lungcancerregistret planerades strålbehandling för 17 % av patienterna med tumörstadium I, 42 % vid stadium III och primär palliativ strålbehandling i 10 % vid stadium IV (79).

Kurativt syftande strålbehandling av icke-småcellig lungcancer är indicerad hos medicinskt inoperabla patienter med mindre tumörer samt i kombination med kemoterapi hos patienter med lokalt avancerad sjukdom. Kombinerad radiokemoterapi kan också övervägas hos patienter som genomgått inkomplett tumörresektion.

Vid småcellig cancer finns indikation för thorakal bestrålning som tillägg till kemoterapi vid begränsad eller lokalt avancerad sjukdom. Profylaktisk hjärnbestrålning (PCI) rekommenderas till patienter som svarat på behandling. Palliativ strålbehandling kan ges till symtomgivande lungtumörer samt till fjärrmetastaser på ett flertal indikationer.

12.2 Normalvävnadstolerans och biverkningar

Vid kurativt syftande strålbehandling är det av yttersta vikt att ta hänsyn till dosbegränsande normalvävnad. I första hand gäller detta lungvävnad men toleransnivåer för esofagus, ryggmärg och hjärta måste även beaktas.

Normal lungvävnad exponeras i varierande utsträckning vid strålbehandling av lungcancer. Vid exponering till doser över 20 Gy riskeras en permanent lungfunktionsnedsättning. Med anledning av detta är analys av dos-volymhistogram obligatorisk och volymen lunga som exponeras för 20 Gy eller mer (V20) bör i normalfallet ej överstiga 35 %. Detta bör dock sättas i relation till patientens totala lungfunktion. Definitiva nedre gränser för lungfunktion inför kurativt syftande radioterapi är svåra att ange. En patient med dålig lungfunktion och en liten apikal tumör kan mycket väl gå att behandla medan en patient med bättre lungfunktion men perifert belägen tumör och mediastinal metastasering ej alltid går att behandla. Generellt sätt bör radiokemoterapi rekommenderas restriktivt till patienter med FEV1 < 1,0 L/s eller CO-upptag < 40 %.

Pneumonit är en inflammatorisk reaktion i lungvävnad i anslutning till eller inom några månader efter avslutad behandling. Pneumonitreaktionen har en något oklar patofysiologi och osäkert dos-volymberoende. Vid kurativ strålbehandling drabbas ca 10 % av pneumonit i varierande grad (80).  Pneumonit debuterar oftast 3-6 veckor efter behandling, med symtom i form av hosta, feber och dyspné, och kan kompliceras med infektion. Pneumonit behandlas med steroider, t.ex. prednisolon i initialdos 30 mg, och v.b. antibiotika.

Lungfibros är den vanligaste senreaktionen efter radioterapi. Variationen i fibrosutveckling är stor. Lungfibros kan förväntas vid högre dosnivåer och utvecklas lång tid, ibland mer än ett år, efter avslutad behandling, även utan föregående pneumonit. För radioterapiorsakad lungfibros finns ingen specifik behandling.

Esofagus exponeras ofta vid kurativ behandling av lokalt avancerad lungcancer. Dos-volymsamband är dock oklara för organet i fråga (81). Det är svårt att ange en säker dosrekommendation men medeldosen till hela esofagus bör understiga 45 Gy. Akut esofagit uppkommer ofta under pågående behandling och kan för vissa patienter förutom smärta medföra dysfagi och påtagliga nutritrionsproblem. Behandlingsförslag vid akut esofagit: a) paracetamol 1 g x 4, b) tillägg av antiflogistika t.ex. diklofenak 50 mg x 3, c) komplettering med lidokain och antacida eller H2-receptor­antagonister eller protonpumpshämmare. Den akuta esofagiten är övergående. Vid kraftig och långvarig esofagit bör sondnäring övervägas. Sena biverkningar från esofagus i form av stenos och fistulering är sällsynt.

Ryggmärgen har en absolut dosbegränsning där maxdosen skall understiga 50 Gy för att undvika förhöjd risk för tvärsnittslesioner.

Stråldoser till hjärtat har sannolikt stor betydelse för sena biverkningar. Detta har framförallt studerats vid sjukdomar med god prognos såsom Mb Hodgkin och vänstersidig lokaliserad bröstcancer där en ökad morbiditet i form av hjärtpåverkan beskrivits. Vid förbättrad lokal kontroll och längre överlevnad får detta allt större betydelse vid lungcancer. Dos-volym­förhållandena vid hjärtexponering är dock oklara vid lungcancerbehandling (82). Dosen till hjärtat bör registreras.

Ovan nämnda dosnivåer gäller konventionell fraktionering. Vid hypo­fraktionerad stereotaktisk behandling gäller andra dosbegränsningar.

12.3 Strålbehandling av icke-småcellig lungcancer

12.3.1 Stadium I-II

Standardbehandling för patienter med lokalt begränsad tumörsjukdom i stadium I eller II är kirurgi. De patienter som bedöms som medicinsk inoperabla, framför allt på grund av avancerad KOL och hjärtkärlsjukdomar, blir ofta aktuella för kurativt syftande strålbehandling. Tidigare genomgick dessa patienter strålbehandling under cirka sex veckor till en totaldos om cirka 60 Gy med konventionellt fraktionering. Behandlingsresultaten vad gäller lokal tumörkontroll var avsevärt sämre jämfört med kirurgi och detta tillskrevs den låga totala stråldosen. Många patienter var även i för dåligt allmäntillstånd för att klara av en så lång behandlingsperiod.

I Sverige har dessa patienter sedan i mitten av 90-talet erbjudits stereotaktisk strålbehandling, SBRT (Stereotactic Body RadioTherapy), som ges under en kort tid med höga fraktionsdoser resulterande i en markant ökad tumörkontroll (88–90 % vid fem år) i publicerade studier (83-88). De rapporterade biverkningarna är milda. Överlevnadsdata har varit mer svårtolkade eftersom patienterna framför allt dör i icke-cancerrelaterade sjukdomar.

Nationellt har SBRT inte varit tillgängligt på alla sjukhus även om tekniken nu finns i alla regioner. Konventionellt fraktionerad strålbehandling är fortfarande standardbehandling på flera håll. Inga studier är ännu gjorda där man jämfört konventionellt fraktionerad strålbehandling med SBRT. En nationell studie (SPACE) där medicinskt icke operabla patienter med stadium I randomiseras till dessa två behandlingsalternativ har nyligen avslutats. Den totala dosen i den konventionella armen är ökad till 70 Gy (behandlingstid sju veckor) jämfört med vad som tidigare gavs. Primärt effektmått är progressionsfri överlevnad vid tre år.

Olika fraktioneringsmönster har använts internationellt, men i Sverige är det 15 Gy givet i tre fraktioner under en vecka som har använts. Den svenska erfarenheten baseras på användandet av inhomogen dosfördelning där dosen per fraktion i periferin av behandlingsområdet är 15 Gy och dosen centralt kan uppgå till 22 Gy. Tre fraktioner under en veckas tid motsvarar biologiskt doser över 100 Gy givet med konventionell fraktionering.

Genom att immobilisera och fixera patienten samt att använda ett stereotaktiskt koordinatsystem för exakt definition av tumörlokalisationen, är det möjligt att minimera mängden exponerad normal lungvävnad när marginalerna omkring tumören minskas i strålfältet. Tumörer som lämpar sig för denna behandling bör vara lokalt begränsade, perifert belägna och inte ligga nära ett riskorgan (exempelvis esofagus, hjärta, huvudbronk). Centralt belägna tumörer i lungan kan behandlas med en något lägre fraktionsdos. En fas II-studie (HILUS) för centrala tumörer har just startats på ett antal svenska universitetssjukhus.

På grund av de goda resultaten avseende toxicitet och lokal tumörkontroll med SBRT pågår utformandet av ett studieprotokoll där patienter med NSCLC stadium I skall randomiseras mellan SBRT och kirurgi. Patienter med tumörer som är större än 3 cm (T2) och genomgår kirurgi erbjuds idag adjuvant kemoterapi. Det verkar rimligt att även inoperabla patienter med T2-tumörer som bedöms tolerera kemoterapi, erbjuds detta efter SBRT. Det finns inga randomiserade studier som jämför kirurgi med SBRT. Det finns dock retrospektiva material som beskriver resultaten av SBRT hos patienter som avböjt kirurgi (89) med lovande resultat vid 5-årsuppföljning. Randomiserade studier där kirurgi jämförs med SBRT pågår internationellt.

12.3.2 Stadium III

Lokalt avancerad icke småcellig lungcancer definieras som kliniskt tumörstadium III. De utgör en heterogen grupp patienter där kurativ behandling med radiokemoterapi eller i enstaka fall kirurgi kan erbjudas. Gruppen utgör knappt 30 % av patienter med nydiagnostiserad lungcancer och således drabbas ca 900 patienter årligen i Sverige. Även om kurativt syftande behandling kan erbjudas är prognosen fortfarande dålig med en 2-årsöverlevnad på 20 % (79) Patientgruppen är heterogen och spänner från patienter med små primärtumörer (T1) och mediastinal lymfkörtelmetastasering (N2) till patienter med avancerade primärtumörer (T3-T4) där lymfkörtelengagemanget inte nödvändigtvis behöver vara avancerat. Förstahandsvalet för kurativ behandling av patienter med lokalt avancerad lungcancer är radiokemoterapi som idag erbjuds knappt hälften av patienterna med lokalt avancerad NSCLC (79). Patienter med utbredd lokalt avancerad lungcancer där radiokemoterapi inte kan ges pga stora behandlingsvolymer erbjuds palliativ kemoterapi i första hand.

12.3.2.1 Stadieutredning och dosplaneringsunderlag

Med anledning av patientgruppens heterogenitet är en utförlig stadie- och funktionsutredning viktig inför behandlingsbeslut, som bör fattas på multidisciplinär terapikonferens. Patienter som är kandidater för kurativt syftande behandling skall genomgå en fullständig stadieutredning inkluderande PET-DT och cytologisk verifiering av misstänkt mediastinal lymfkörtelmetastsering i de fall där detta har betydelse för behandlingsbeslutet, samt en DT eller MR av hjärnan.

Inför strålbehandling är ett detaljerat dosplaneringsunderlag av största vikt. Datortomografi utgör grunden i planeringsunderlaget och bör genomföras med högst 2,5 mm tjocka snitt med patienten i behandlingsläge. PET-DT i behandlingsläge är att föredra som planeringsunderlag särskilt vid utbrett mediastinalt engagemang eller tumörer med omgivande atelektas (90). Primärtumörens lägesvariation i förhållande till andningscykeln bör beaktas vid alla tumörer inför strålbehandling, särskilt vid perifert belägna tumörer. Kontroll av primärtumörens läge och rörelsemönster vid andning undersöks bäst med 4D DT. Denna metod ger bäst möjligheter till att bestämma primärtumörens lägesvariation och förhållande till omkringliggande riskorgan. Dosplanering kan då ske på bilder från ventilationscykelns mellersta fas vilket beskrivits som en möjlig metod för kontroll av andningsvariation (91). Finns inte tekniska möjligheter till 4D DT kan kontroll av primärtumörens lägesvariation genomföras i genomlysning eller genom upprepade DT-kontroller, vilket dock har en sämre precision.

12.3.2.2 Behandlingsvolymer

Vid strålbehandling rekommenderas idag behandling av känd primärtumörsutbredning och känd lymfkörtelmetastasering enbart. Profylaktisk bestrålning av mediastinala lymfkörtlar rekommenderas ej. På befintligt dosplaneringsunderlag skall således känd primärtumörsutbredning och lymfkörtelmetastasering definieras som gross tumour volume (GTV). En marginal om ca 1 - 1,5 cm skall läggas till GTV för definition av clinical target volume (CTV) inkluderande subklinisk sjukdom. Till CTV läggs en marginal om 0,5 – 1 cm för slumpmässiga och systematiska variationer i samband med upplägg inför behandling för att definierad planning target volume (PTV). Vidare skall total lungvolym för respektive lunga definieras likväl som att hjärta, esofagus och medulla spinalis skall definieras för samtliga patienter.

12.3.2.3 Behandlingsdos

Strålbehandling har sedan länge utgjort ett alternativ för kurativ behandling av lungcancer. Konventionellt fraktionerad behandling till en slutdos om 60 Gy har utgjort en standard efter en randomiserad RTOG studie där slutdoser om 40, 50 och 60 Gy jämfördes till den högre slutdosens fördel (92). Således noterades tidigt ett dos responsförhållande där högre slutdos associerades med längre överlevnad. I takt med den snabba utvecklingen av thoraxradiologiska bildgivningstekniker och 3D dosplanering möjliggjordes senare behandling till högre slutdoser. Ett flertal studier visar att det med modern radioterapiteknik går att eskalera dosen ytterligare till 80-90 Gy med acceptabel toxicitet (93-95). Individualiserad behandling till så hög slutdos som möjligt där slutdosen anges av dos till omgivande riskorgan förefaller genomförbar med modern radioterapiteknik (96) men är ännu ej utvärderad i randomiserade studier. Vid samtidig administrering av cytostatika ökar normalvävnadstoxiciteten, men slutdoser på 74 Gy har beskrivits i fas II-studier (97, 98). I en nyligen avslutad amerikansk fas III-studie, RTOG 0617, med konkomitant kemoterapi ± cetuximab jämfördes 60 och 74 Gy hos 419 patienter med lokoregionalt avancerad NSCLC (99). Den högre dosnivån var här associerad med sämre överlevnad (19,5 vs. 28,7 mån, HR 1,56; p=0,0007) och sämre lokal kontroll. Sammantaget finns ändå goda indikationer på ett dos-responsförhållande vid strålbehandling av lokalt avancerad lungcancer. Slutdosnivåer om 60 Gy får idag betraktas som otillräckliga och mot bakgrund av publicerade studier får en slutdos om 68-70 Gy betraktas som väldokumenterad och säker även om randomiserade studier som stödjer detta delvis saknas. Behandling till högre slutdoser än 70 Gy skall dock betraktas som experimentell och bör inte ordineras utanför kontrollerade studier.

12.3.2.4 Fraktionering

Förutom doseskalering kan effekten av radioterapi öka genom förändrad fraktionering. Konventionell fraktionering innebär att behandling ges med 2 Gy dagligen motsvarande en dos om 10 Gy per vecka. Genom att öka antalet behandlingsfraktioner (hyperfraktionering) eller förkorta tiden mellan fraktionerna (accelerering) kan effekten av given behandling ökas genom att minska induktionen av DNA-reparation eller repopulation som svar på given behandling. Vid icke-småcellig lungcancer visade den brittiska CHART studien tidigt att en accelererad behandling med 1,5 Gy givet kontinuerligt tre gånger dagligen till en slutdos om 54 Gy var bättre än konventionell behandling med 2 Gy dagligen till slutdos 60 Gy (100). Studien visade en absolut 2 årsöverlevnadsvinst på 9 % i den experimentella armen. Cytostatika gavs ej i kombination med strålbehandlingen. I en efterföljande studie (CHARTWEL) där 1,5 Gy givet tre gånger dagligen till en slutdos om 60 Gy med uppehåll för helger kunde dock ingen överlevnadsskillnad noteras vid jämförelse med konventionellt fraktionerad behandling till 66 Gy (101). En tendens till bättre behandlingseffekt har noterats vid hyperfraktionerade behandlingsupplägg (102) men de flesta studier av okonventionellt fraktionerad behandling vid lokalt avancerad icke småcellig lungcancer indikerar att kort behandlingstid snarare än många behandlingsfraktioner är att föredra. Bristen på moderna randomiserade studier där kemoterapi ingår gör att evidensen för accelererad behandling idag får betraktas som otillräcklig för att behandlingsprincipen skall kunna rekommenderas utanför kliniska studier.

12.3.2.5 Kombinationsbehandling med kemoterapi

Vid strålbehandling av lokalt avancerad NSCLC föreligger problem med såväl bristande lokal kontroll som fjärrecidiv. Ett sätt att påverka detta är att lägga till cytostatikabehandling till den kurativt syftande strålbehandlingen. Huvudsakligen har två sätt att kombinera cytostatika och radioterapi undersökts: sekventiell radiokemoterapi där vanligtvis konventionellt doserad cytostikabehandling givits i ett antal kurer innan strålbehandlingen inletts, samt konkomittant radiokemoterapi där cytostatikabehandling huvudsakligen givits under pågående radioterapi. För konkomittant radiokemoterapi har olika doseringsscheman för cytostatika använts, från daglig eller veckovis administrering till fulldosbehandling var tredje vecka. Kombinationsscheman med både sekventiell och konkomittant behandling har också använts. Verkningsmekanismen för sekventiell radiokemoterapi anses huvudsakligen vara att minska frekvensen av fjärrmetastser, medan konkomittant radiokemoterapi anses ge en bättre lokal kontroll (103).

Värdet av radiokemoterapi vid inoperabel icke småcellig lungcancer får anses fastställt i flera metaanalyser. I en äldre metaanalys där man huvudsakligen jämförde sekventiell radiokemoterapi med enbart radioterapi (104) rapporteras att risken för död reduceras med 13 % vid kombinationsbehandling (HR 0,87) vilket kan översättas till 4 % absolut överlevnadsvinst vid 2 år. I en metaanalys från the Cochrane collaboration där man huvudsakligen jämförde konkomittant radiokemoterapi med enbart radioterapi visade man att risken för död efter två års uppföljning reducerades med 7 % (RR 0,93) (105). Slutligen visade en metaanalys, baserad på individuella patientdata, av platinum­baserad konkomittant radiokemoterapi jämfört med enbart radioterapi en minskad risk för död motsvarande 11 % (HR 0,89) vilket kan översättas till 4 % absolut överlevnadsvinst vid två år (106). Således är över­levnadsvinsten för radiokemoterapi vid inoperabel icke småcellig lungcancer statistiskt signifikant men förhållandevis liten i absoluta tal. Denna vinst förefaller ske till ett pris av ökad risk för biverkningar framförallt i form av pneumonit.

Sekventiell vs konkomittant radiokemoterapi

I två senare metaanalyser jämfördes sekventiell radiokemoterapi med konkomittant radiokemoterapi (107, 108). Här noteras att risken för död efter konkomittant radiokemoterapi är signifikant minskad jämfört med sekventiell radiokemoterapi (HR 0,84 respektive HR 0,74). Överlevnadsvinsten med konkomittant radiokemoterapi motsvarade 5,7 % vid 3 år respektive 10 % vid 2 år. Den lokoregionala kontrollen var bättre och någon skillnad i fjärrecidiv kunde ej konstateras. Dessa metaanalyser ger stöd för uppfattningen att konkomittant radiokemoterapi är något bättre än sekventiell behandling. Överlevnadsvinsten sker dock till priset av en ökad risk för symtomgivande esofagit (107). Någon skillnad i lungtoxicitet kunde inte noteras. Notabelt är dock att metaanalysen huvudsakligen baseras på studier med slutdoser om 66 Gy eller mindre. Studier av doseskalerad accelererad radioterapi i kombination med cytostatika har inkluderats i dessa metaanalyser.

Val av cytostatika

Vid metastaserande NSCLC är platinumbaserad cytostatikabehandling rutin i klinisk praxis. Även vid radiokemoterapi av lokalt avancerad lungcancer är erfarenheten störst med platinumbaserade regimer. I en tidigare nämnd metaanalys av radiokemoterapi vid lokalt avancerad lungcancer (106) sågs en signifikant överlevnadsvinst med platinuminnehållande behandling (HR 0,87; CI 0,87 – 0,99), medan endast en trend för förbättrad överlevnad noterades vid taxanbaserad radiokemoterapi (HR 0,88; CI 0,73 – 1,06). Dock ingick endast en studie av 216 patienter där taxaninnehållande kemoterapi administrerats. I samma metaanalys jämfördes betydelsen av frekvens av kemoterapiadministrering. Veckovis kemoterapi utföll med signifikant lägre risk för död (HR 0,91; CI 0,84 – 0,98), medan daglig eller månadsvis behandling endas visade en stark trend för överlevnadsvinster (HR 0,95; CI 0,85 – 1,08, respektive HR 0,92; CI 0,83 – 1,02). I samma metaanalys presenterades även två studier (109, 110) om sammanlagt 325 patienter där en direkt jämförelse mellan tät eller gles kemoterapi gjorts. En trend mot bättre överlevnad med tätare administrering av kemoterapi noterades men nådde ej statistisk signifikans (HR 0,91; KI 0,80 – 1,03).

Biologiska behandlingar i kombination med radioterapi är endast sparsamt studerade vid lokalt avancerad lungcancer. Bevacizumab, en monoklonal antikropp mot VEGF, har vart associerad med en förhöjd risk för transesofageala fistlar vid samtidig administrering med radioterapi (111). EGFR TKI samt anti-EGFR-antikroppen cetuximab har visat acceptabel toxicitet och är möjliga att administrera tillsammans med radiokemoterapi. Fas III-data saknas dock och för närvarande finns inte stöd för att komplettera radiokemoterapi med biologiska behandlingar utanför kliniska studier.

Mot bakgrund av detta och erfarenheterna från metastaserad lungcancer får platinumbaserad kemoterapi betraktas som mest väldokumenterad. Cisplatin i kombination med docetaxel eller vinorelbin är väldokumenterade regimer även i kombination med radioterapi vid lokalt avancerad lungcancer. Vid intolerans för cisplatin kan detta substitueras med karboplatin.

Subgruppsanalyser

Subgruppsanalyser av skillnader i behandlingseffekt för olika patientpopulationer företogs i tre av de studerade metaanalyserna (104, 106, 107). I den äldre metaanalysen (104) huvudsakligen baserad på studier av sekventiell radiokemoterapi utförda på 1980 talet noterades inga säkerställda skillnader i effekt av kemoterapitillägg beroende på kliniskt stadium (stadium I och II vs. III), histologi (skivepitelcancer vs. adenocarcinom vs. övriga) eller funktions­status (”good” vs ”poor”). I den senaste metaanalysen (107) som också baserats på individuella patientdata, analyserades eventuella skillnader i behandlingseffekt beroende på kön, ålder, funktionsstatus, kliniskt stadium, och histologi. Inte heller i denna analys noterades någon skillnad i utfall för någon patientgrupp. En signifikant vinst med konkomittant radiokemoterapi observerades således även för patienter äldre än 70 år. Vid genomgång av subgruppsanalyser i randomiserade kontrollerade prövningar noterades endast ett fåtal genomförda subgruppsanalyser. I två studier av sekventiell radiokemoterapi noterades inga skillnader i behandlingseffekt beroende på histologi (102, 112). En av studierna rapporterade utebliven effekt av radiokemoterapi hos patienter äldre än 70 år (102). I studier av konkomittant radiokemoterapi finns subgruppsanalyser rapporterade endast i ett fall, där en bättre progressionsfri överlevnad rapporterades för patienter med icke-skivepitelcancer (113). Denna studie kunde ej påvisa någon skillnad i behandlings­effekt beroende på funktionsstatus. Prognostiska faktorer rapporteras i något fler randomiserade prövningar men är då ej stratifierade per behandlingsarm. Sämre behandlingseffekt rapporteras i enstaka studier för patienter med viktnedgång > 5 %, nedsatt funktionsstatus motsvarande WHO PS 2, manligt kön, ålder > 60 år och stadium IIIB vs. lägre stadier (110, 114, 115).

Sammantaget finns ingen stark evidens för att undanhålla specifika undergrupper av patienter från kurativ radiokemoterapi, baserat på kliniskt tumörstadium, ålder eller funktionsstatus (för gruppen med PS 0-2). Har patienten en kombination av flera negativa prognostiska faktorer som PS 2, viktnedgång samt annan komorbiditet rekommenderas dock inte radiokemoterapi.

12.3.2.6 Den svenska erfarenheten

Den svenska erfarenheten av kontrollerade prövningar vid lokalt avancerad icke småcellig lungcancer utgörs av två studier. I RAKET, en randomiserad fas II-studie, jämfördes tre olika koncept för radiokemoterapi: sekventiell radiokemoterapi med accelererad strålbehandling (1,7 Gy x 2 dagl till 64,6 Gy) (arm a), eller två armar med induktionskemoterapi följt av konventionellt fraktionerad konkomittant radiokemoterapi till en slutdos 60 av Gy med daglig (arm b) eller veckovis (arm c) behandling med paklitaxel (116). Medianöverlevnaden var 17,7 – 20,6  månader utan någon statistiskt signifikant skillnad mellan armarna. I SATELLIT, en mindre fas II-prövning, studerades induktionskemoterapi följt av radiokemoterapi med konventionellt fraktionerad strålbehandling till en slutdos av 68 Gy i kombination med cetuximab (117). Medianöverlevnaden var 17 månader och toxiciteten mild. I RAKET-studien var tumörstadium IIIB och sämre funktionsstatus negativa prognosmarkörer, medan ålder, kön, histologi och viktnedgång ej utföll som prognostiska faktorer. I SATELLIT-studien föll även viktnedgång ut som negativ prognostisk faktor.

12.3.2.7 Postoperativ strålbehandling

Postoperativ strålbehandling efter radikal lungcancerkirurgi saknar stöd i befintlig litteratur och rekommenderas ej (118). Vid icke-radikal lungcancerkirurgi bör radiokemoterapi enligt ovan beskrivna principer vid stadium III övervägas.

12.3.3 Rekommendation

För medicinskt inoperabla patienter med NSCLC och tumörstadium I – II ges radioterapi med kurativ intention.

  • Hypofraktionerad radioterapi (SBRT) bör användas i om detta är tekniskt möjligt med hänsyn taget till tumörstorlek och läge. Behandlingen fraktioneras lämpligen med 15 Gy x 3.
  • Konventionellt fraktionerad strålbehandling till slutdos om ca 70 Gy utgör ett alternativ för patienter som ej lämpar sig för SBRT.
  • Adjuvant kemoterapi kan övervägas efter SBRT för patienter med T2-tumörer.
  • Tillägg av kemoterapi vid konventionellt fraktionerad strålbehandling för patienter med T2 tumörer kan ges enligt riktlinjer för lokalt avancerad sjukdom för att behandlingstiden inte skall bli ofördelaktigt lång.

För patienter med NSCLC och tumörstadium III finns det idag inte vetenskapligt underlag för att rekommendera en distinkt onkologisk behandlingsmodell. Konkomittant radiokemoterapi till slutdoser överstigande 60 Gy är dock en väl underbyggd behandlingsprincip. Behovet av ytterligare kliniska studier för att besvara grundläggande frågor om slutdos, fraktioneringsmönster och val av cytostatikaregim är stort.

Med stöd av befintlig vetenskaplig dokuemntation och svensk klinisk erfarenhet rekommenderas:

  • Strålbehandling mot känd tumörutbredning där GTV utgörs av känd tumör med en marginal om 1,5 – 2 cm.
  • Konventionellt fraktionerad strålbehandling med 2 Gy dagligen till en slutdos om 68-70 Gy.
  • Konkomittant cytostatikabehandling med cisplatin i kombination med vinorelbin eller docetaxel doserat som maximalt tolererad dos givet var tredje vecka. Lämpligen ges en cykel innan start av radioterapi och två cykler under pågående strålbehandling.

12.4 Strålbehandling av småcellig lungcancer

Småcellig lungcancer (SCLC) är en kemosensitiv sjukdom och cytostatikabehandling är basen för behandling. Tillägg av thorakal bestrålning ökar chansen till långtidsöverlevnad vid lokaliserad eller lokalt avancerad sjukdom. Profylaktisk helhjärnsbestrålning har givit överlevnadsvinster vid alla stadier av SCLC.

Tidigare indelades småcellig lungcancer i begränsad (limited; LD) och utbredd (extensive; ED) sjukdom. I den gällande TNM-klassifikationen, som skall tillämpas även vid SCLC, motsvarar detta i stort sett stadium I-III respektive stadium IV.

12.4.1 Stadium I-III (begränsad sjukdom, LD)

Cytostatika med platinum och etoposid i 4 cykler är standardbehandling. I en metaanalys publicerad 1992 gav tillägg av thorakal strålbehandling en överlevnadsvinst motsvarande 5 % vid 3 år (119), huvudsakligen genom att frekvensen av lokoregionala recidiv minskar.

12.4.1.1 Timing

Radiokemoterapi kan ges konkomitant (cytostatika och strålbehandling samtidigt), sekventiellt (induktionskemoterapi följt av strålbehandling) eller alternerande. Bäst resultat har uppnåtts om strålbehandlingen ges tidigt i förloppet och konkomitant med cytostatika. Ett sådant behandlingsupplägg har även teoretiska fördelar med tidig sterilisering av potentiellt kemoresistenta tumörceller, undvikande av kemoterapi utlöst accelererad tumörcells repopulation av tumörceller, samt utnyttjande av den radiosensiterande effekten av kemoterapin. I en metaanalys från 2004 såg man 5 % ökad 2-års överlevnad om strålbehandlingen inleddes senast 6 veckor efter kemoterapistart (120).

12.4.1.2 Stråldos

Det finns hittills bara en publicerad randomiserad studie som har jämfört två stråldosnivåer (121). Två förhållandevis låga doser jämfördes, 25 och 37 Gy. Den högre dosen gav bättre överlevnad, och ett dos-responssamband kunde visas. För närvarande pågår åtminstone två randomiserade studier där högre dosnivåer jämförs. Det finns ingen konsensus idag om optimal totaldos av radioterapi vid SCLC, men den bör vara i intervallet 45 till 60 Gy, där man har sett de bästa resultaten.

12.4.1.3 Fraktionering

Då SCLC ofta är en snabbt prolifererande tumör finns teoretiska fördelar med accelererad stråldosfraktionering. En randomiserad studie visade en ökning av 5-års överlevnaden motsvarande 10 % när strålbehandling till 45 Gy gavs med 1,5 Gy två gånger dagligen på tre veckor jämfört med samma totaldos given på fem veckor med en daglig fraktion (122). Vid den accelererade behandlingen såg man dock en ökning av akut esofagit > grad 2 från 11 % till 27 %. En retrospektiv genomgång av 80 svenska patienter som fått 45 eller 60 Gy med accelererad fraktionering visade ingen skillnad i toxicitet (123).

12.4.1.4 Behandlingsvolym

Om tumörutbredningen har krympt av induktionskemoterapin kan strålbehandlingsvolymen anpassas så att aktuell tumörvolym bestrålas med erforderlig marginal. Detta gäller särskilt ut mot lungparenkym, medan dokumenterade lymfkörtelmetastaser bör inkluderas även om avsevärd minskning skett. Det finns ingen konsensus huruvida elektiv lymfkörtelbestrålning skall ges (124). Det får bli en avvägning av patientens allmäntillstånd, lungfunktion, och rimlig behandlingsvolym. Vad gäller definition av exakta behandlingsvolymer och marginaler hänvisas till avsnittet om icke-småcellig lungcancer stadium III ovan.

12.4.1.5 Profylaktisk helhjärnsbestrålning (PCI)

Incidensen av hjärnmetastaser vid SCLC är mycket hög, vid stadium I-III >50 % vid 2 år utan profylaktisk behandling. En metaanalys vid begränsad sjukdom som publicerades 1999 visade en överlevnadsvinst motsvarande 5,4 % vid tre år med tillägg av PCI hos patienter som uppnått komplett eller näst intill komplett tumörremission (125). PCI bör ej ges konkomitant med kemoterapi då risken för neurokognitiva biverkningar ökar. PCI rekommenderas till patienter i god partiell eller komplett tumörremission efter genomförd radiokemoterapi. För äldre patienter (> 80 år) eller patienter med cerebrovaskulär sjukdom finns en ökad biverkningsrisk, och man kan här välja att avstå från PCI. En stor randomiserad studie har undersökt två dosnivåer, 25 Gy i 10 fraktioner eller 36 Gy i 18-24 fraktioner (126). Man fann ingen signifikant skillnad i överlevnad varför den lägre dosnivån rekommenderades. I Sverige har dosen 30 Gy i 15 fraktioner använts mest vilket ger en motsvarande biologisk effekt.

12.4.2 Stadium IV (utbredd sjukdom, ED)

Standardbehandling är liksom vid begränsad sjukdom platinumbaserad kemoterapi (se avsnitt om Cytostatikabehandling). Thorakal strålbehandling har huvudsakligen givits i palliativt syfte.

12.4.2.1 Konsoliderande thorakal radioterapi

Det finns en randomiserad studie där patienter med utbredd sjukdom som uppnått komplett remission av metastaser och god partiell eller komplett tumörremission lokalt efter genomförd cytostatikabehandling randomiserats till thorakal radioterapi eller uppföljning (127). Den strålbehandlade gruppen hade signifikant längre 5-årsöverlevnad (9,1 % mot 3,7 %). Två ytterligare studier med denna frågeställning har påbörjats. För utvalda patienter med tumörstadium IV och god tumörremission på cytostatika, där man även planerar PCI, kan tillägg av thorakal bestrålning vara ett rimligt behandlingsalternativ, i så fall till cirka 30 Gy i 10 fraktioner.

12.4.2.2 PCI

En stor randomiserad studie har visar en överlevnadsvinst hos patienter med utbredd sjukdom som fått PCI efter respons på kemoterapi (128). Majoriteten av patienterna i denna studie fick en kortare fraktionering, 20 Gy i fem fraktioner, vilket är rimligt att använda i denna situation. Hos patienter med längre förväntad överlevnad kan 30 Gy givet på 15 fraktioner övervägas.

12.4.3 Rekommendation

Mot bakgrund av befintlig vetenskaplig evidens och svensk klinisk erfarenhet rekommenderas för stadium I-III:

  • Strålbehandling mot känd ursprunglig tumörutbredning i mediastinum och aktuell tumörutbredning i lungvävnad (GTV) och med 1,5-2 cm marginal.
  • Hyperfraktionerad accelererad strålbehandling med 1,5 Gy 2 ggr dagligen till en slutdos om 45-60 Gy
  • Konkomittant cytostatikabehandling med platinum i kombination med etoposid, fyra cykler, cykellängd tre veckor. Lämpligen ges en cykel innan start av radioterapi, två cykler under pågående strålbehandling och en cykel efter avslutad strålbehandling.
  • Profylaktisk hjärnbestrålning 2 Gy per fraktion till en slutdos om 30 Gy efter genomförd radiokemoterapi vid god PR eller CR.

För stadium IV rekommenderas:

  • Profylaktisk hjärnbestrålning med 4 Gy per fraktion till en slutdos om 20 Gy vid partiell eller komplett tumörremission efter kemoterapi.
  • Konsoliderande thorakal bestrålning till ca 30 Gy i utvalda fall.

12.5 Palliativ strålbehandling

12.5.1 Primärtumör

Vid avancerad lungcancer ger thorakal strålbehandling god palliativ effekt på ett flertal symptom som hemoptys, hosta, smärta och vena cava superior-syndrom. I de flesta fall blir mer än hälften av patienterna signifikant förbättrade. Det finns ett flertal randomiserade studier som jämfört olika dosnivåer och som även studerat symtomlindring och livskvalitet (129). Behandlingen kan ges med ett fåtal fraktioner, exempelvis 8 Gy x 2 eller med fler fraktioner till en något högre totaldos, exempelvis 30-39 Gy med 3 Gy per fraktion. Den högre dosnivån förefaller ge en viss överlevnadsvinst på kort sikt till ett pris av något högre frekvens av måttlig esophagit (ca 15-20 %). Symtompalliationen är jämförbar vid olika dosnivåer. Palliativ strålbehandling är enligt Socialstyrelsens Nationella riktlinjer för lungcancer en högprioriterad behandling som är underanvänd i Sverige.

Hos vissa patienter med enstaka metastaslokaler och mycket bra svar på kemoterapi kan tillägg av radioterapi övervägas. Individualiserat utnyttjande av sådana behandlingsmöjligheter kan förklara att man i en stor randomiserad studie (612 patienter) av palliativ kemoterapi såg en 5-årsöverlevnad hos 3 % av patienterna (130).

12.5.1.1 Rekommendation

För palliativ strålbehandling av symtomgivande primärtumör rekommenderas:

  • För patienter med gott allmäntillstånd rekommenderas palliativ strålbehandling med 3 Gy per fraktion till en slutdos om ca 36 Gy.
  • För patienter med påverkat allmäntillstånd eller stor extrathorakal tumörbörda och symtomgivande primärtumör rekommenderas i första hand behandling med 4 Gy per fraktion till en slutdos om 20 Gy.

12.5.2 Endoluminal strålbehandling (brachyterapi)

Lokal strålbehandling som levereras via behandlingskateter i luftvägarna nedsatt via bronkoskopi kan ha en god effekt vid hemoptys, hotande stenos och andra tumörrelaterade lokala problem. Metoden väljs företrädesvis hos patienter som tidigare fått extern strålbehandling eller inte förväntas tåla sådan. Det finns en randomiserad studie som jämför endoluminal och extern strålbehandling, där den senare metoden hade något bättre effekt  (131). Endoluminal behandling ges i lokalbedövning eller kort narkos i 1-3 fraktioner och ca 7-21 Gy i totaldos. Metoden är tillgänglig vid flertalet universitetssjukhus.

12.5.3 Fjärrmetastaser

Symtomgivande hjärnmetastaser är vanligt förekommande både vid icke-småcellig och småcellig lungcancer. Palliativ strålbehandling har ofta en god symptomlindrande effekt, men påverkar sannolikt ej överlevnaden. Behandlingen kan ges med en kort fraktionering, exempelvis 4 Gy x 5, men 3 Gy x 10 är också ofta använt. Patienter med påverkat allmäntillstånd, hög ålder och många metastaser har sämre effekt av behandlingen. Man kan identifiera olika riskklasser och delvis förutsäga behandlingseffekt. Föreligger en solitär eller ett fåtal metastaser med högst 3 cm i diameter har stereotaktisk strålbehandling bättre effekt och bör övervägas. Sådan behandling kan ges med så kallad gammakniv eller linjäraccelerator och erbjuds på ett flertal sjukhus i Sverige.

Smärtande skelettmetastaser kan behandlas med en engångsfraktion om ca 8 Gy med god effekt. Finns neurologisk påverkan, frakturrisk eller risk för spinal kompression bör behandlingen fraktioneras mer för att uppnå bättre tumörkrympning, Här kan en totaldos om 20 Gy fördelat 4–5 fraktioner rekommenderas. Vid en diffus och utbredd symtomgivande skelettmetastasering kan isotopbehandling med samarium eller strontium vara aktuell. Behandlingen ges som en infusion vid ett tillfälle. För isotopbehandling krävs en adekvat benmärgsfunktion då övergående benmärgspåverkan ofta noteras.

Andra metastaser som kan vara aktuella för strålbehandling är körtelpaket på halsen eller i axiller, hudmetastaser, symtomgivande binjuremetastaser eller enstaka levermetastaser, i de senare fallen kan stereotaktisk teknik övervägas.