Gällande vårdprogram lungcancer

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2018-08-21.

3. Etiologi

3.1 Inledning

Tobaksrökning ensamt eller i kombination med andra faktorer är den viktigaste orsaken till lungcancer i minst 80 % av alla fall. Yrkesrelaterade faktorer anses i Sverige vara bidragande orsak till ungefär 10 % av fallen hos män, men till en betydligt lägre andel hos kvinnor. Av andra omgivningsfaktorer har framför allt bostadsradon identifierats som en riskfaktor för lungcancer, särskilt hos rökare. Tobaksrökning, yrkesexponering och bostadsradon diskuteras mer i detalj senare i detta avsnitt.

Allmänna luftföroreningar bidrar sannolikt till en liten andel av alla lungcancerfall. Dessa kan bero på t ex avgaser och industriutsläpp, men framför allt bedöms förbränningen av fossila bränslen kunna bidra till lungcancer. Vid förbränningen frigörs ämnen som tungmetaller (kadmium, nickel och krom), polyaromatiska kolväten, dioxin och radionuklider. Studier finns som talar för att kvinnor kan vara mer känsliga än män för kraftig exponering av tungmetaller som Cd och Ni (9). Samtidig yrkesexponering och ökad tobaksrökning i storstadsmiljön gör det dock svårt att kvantifiera den oberoende inverkan av allmänna luftföroreningar.

Kostfaktorer har sannolikt betydelse för utvecklingen av lungcancer, liksom för flera andra cancerformer. Ett rikligt intag av frukt och grönsaker har i flera retrospektiva studier varit förenat med lägre risk för lungcancer, men vilka ämnen i produkterna som eventuellt utgör ”skyddsfaktorer” har inte klarlagts.

Genetiska faktorer kan ha betydelse för utvecklingen av lungcancer (se avsnitt om Genetisk inverkan på utvecklingen av lungcancer).

Det finns mycket som talar för att östrogen- och progesteronnivåer påverkar risken att utveckla lungcancer.

3.2 Exogena faktorer

3.2.1 Tobaksrökning

Tobaksrökning är den i särklass viktigaste enskilda faktorn som orsakar lungcancer, och förklarar 80-90 % av alla nya fall i Sverige. Nittio procent av patienter med lungcancer är eller har varit rökare, och omkring 10 % av alla storrökare drabbas av sjukdomen.

Rökare löper en ökad risk att drabbas av alla de vanligaste histopatologiska typerna av lungcancer. Särskilt starkt är sambandet för skivepitelcancer och småcellig lungcancer. Flest aldrig-rökare (ca 15 %) återfinns i gruppen med adenocarcinom.

Andelen aldrig-rökare är högre bland kvinnor med lungcancer än bland män. Aldrig-rökare är också betydligt vanligare bland yngre patienter (<40 år) med lungcancer. Overall Odds Ratios (OR) för lungcancer hos rökare respektive f.d. rökare hos män och kvinnor redovisas i tabell 3.1 (10, 11).

Tabell 3.1: Overall Odds Ratios (OR) för lungcancer hos rökare respektive f.d. rökare. 

 

OR (95 % CI) för lungcancer

Män
Rökare vs. aldrig-rökare
F.d. rökare vs. aldrig-rökare


23,9 (19,7-29,0)
7,5 (6,2-9,1)

Kvinnor
Rökare vs. aldrig-rökare
F.d. rökare vs. aldrig-rökare


8,7 (7,4-10,3)
2,0 (1,6-2,4)

Det finns ett tydligt dos-risksamband mellan rökning och lungcancer. Risken för lungcancer hos en manlig dagligrökare ökar med en faktor 0,7 per daglig cigarett om risken är 1 hos den som inte röker. Risken för lungcancer ökar således ca 15 gånger om individen röker ett paket cigaretter om dagen.

I tobaksröken har man identifierat mer än 3000 olika kemiska ämnen, varav flera, t.ex. benspyrener och nitrosaminer, är kända carcinogener och mutagener. Röken innehåller också isotoper som t.ex. Po-210 och Pb-210 (alfapartiklar) vilket medför en exponering för joniserande strålning som i sig ökar cancerrisken. Det finns inga bevis för att rökning av filtercigaretter eller ”milda” cigaretterskulle medföra lägre risk för lungcancer.

Latenstiden för lungcancer är lång, ofta 10-30 år från exponering till utveckling av cancer, och hos rökare uppstår tidigt mutationer i bronkslemhinnan, även i avsaknad av luftvägssymtom. För kliniskt manifest lungcancer krävs multipla mutationer, sannolikt minst 10-20 stycken. Mutationer i slemhinnan hos rökare är ofta irreversibla, och innebär en livslång förhöjd risk för lungcancer i jämförelse med aldrig-rökare. Rökstopp medför dock en successivt minskad riskökning, och efter 10-15 år är riskökningen reducerad till omkring den dubbla jämfört med aldrig-rökaren. Sekundärprevention med sikte på rökstopp hos alla patienter, oavsett vad de söker för, är därför en angelägen uppgift för all personal inom hälso- och sjukvård för att minska den framtida lungcancerrisken, liksom andra tobaksrelaterade sjukdomar (se vidare avsnitt om Tobaksprevention).

Passiv rökning ökar risken för lungcancer med en faktor 1,2 och beräknas förorsaka ca 25 % av all lungcancer hos aldrig-rökare. Samhällsåtgärder mot rökning i offentliga miljöer torde därför vara lätta att motivera, inte bara för att förhindra barn och ungdom att börja röka, utan även för att skydda ickerökare mot en allvarlig hälsorisk.

3.2.2 Yrkesexponering

Den kvantitativt viktigaste yrkesexponeringen i Sverige under 1900-talet är asbestexponering, som beräknas ha bidragit till knappt 10% av lungcancerfallen hos män under denna period. Asbest, som är ett samlingsnamn för olika silika, användes utbrett fram till 1976 då förbud infördes i Sverige. Särskilt utsatta yrkesgrupper var isolerare, rörläggare och varvsarbetare, men även byggnadsarbetare, bilreparatörer, hamnarbetare med flera har ibland haft betydande asbestexponering. Latenstiden mellan exponering och utveckling av lungcancer kan vara lång, och individer med betydande asbestexponering under 1970-talet löper fortfarande en ökad risk för att insjukna i lungcancer. Idag förekommer exponering för asbest i samband med rivning och renovering av äldre byggnader och installationer.

Risken för lungcancer ökar påtagligt vid samtidig asbestexponering och tobaksrökning. Sambandet mellan dessa faktorer kan bäst beskrivas som multiplikativt. Om den relativa risken för lungcancer hos asbestexponerade individer är fördubblad jämfört med en icke-exponerad population (gäller historiska svenska förhållanden) och ca 15 gånger högre hos rökare jämfört med aldrig-rökare, är den relativa risken hos den som både röker och är asbestexponerad ungefär 30 gånger förhöjd. Asbestexponering ökar således risken för lungcancer speciellt hos rökare, och bör alltid föranleda arbetsskadeanmälan (förutsatt att exponeringen varit yrkesmässig) även om rökningen betraktas som huvudorsaken. Fynd av andra asbestrelaterade tillstånd som pleuraplack eller asbestos utgör stöd för samband mellan asbestexponering och aktuell lungcancer.

I sammanhanet kan även nämnas sambandet mellan asbetsexponering och den mindre vanligt förekommande tumörformen primärt malignt pleuramesoteliom. Tumörformen drabbar i första hand individer med omfattande asbetsexponering och har till skillnad från lungcancer inget känt etiologiskt samband med tobaksrökning.

Övriga yrkesrelaterade faktorer med etiologisk betydelse för lungcancer inkluderar klormetyleter som används i vissa kemiska industrier, sexvärt krom, arsenik som förekommit i malmindustrin och vid tillverkning av vissa bekämpningsmedel, nickelföreningar samt vissa tungmetaller, t.ex. kadmium som använts i batteri- och färgtillverkning.

3.2.3 Radon

Bevis för samband mellan joniserande strålning och uppkomst av lungcancer finns fr.a. från studier av urangruvarbetare, hos vilka man sett en ökning av fr.a. småcellig lungcancer. Liksom för asbest tycks det finnas ett synergistiskt samband mellan joniserande strålning och rökning och risken för lungcancer.

Även lågdosexponering för radondöttrar i bostäder kan ge en ökad risk för uppkomsten av lungcancer. Baserat på svenska fallkontrollstudier har man uppskattat att bostadsradon kan vara en bidragande orsak till 300-400 fall av lungcancer varje år. Den ökade risken har enbart fastställts hos rökare, vilket ger stöd för ett antagande om synergieffekt mellan joniserande strålning och rökning. Exponeringen i bostäder är dock svår att bestämma i efterhand, varför betydelsen av bostadsradon som riskfaktor är svår att kvantifiera. Radonexponering i bostäder kan bero både på byggnadsmaterial, t.ex. blåbetong, och på bakgrundsbestrålning från berggrunden. God ventilation minskar exponeringen. 

3.3 Genetisk inverkan på utvecklingen av lungcancer

Uppkomsten av lungcancer är, som så mycket annat mänskligt, beroende av både arv och miljö. Beträffande miljön är som bekant rökning den dominerande faktorn, även om åtskilligt annat ökar den exponerades risk (se avsnitt om Etiologi). Men att genetiska faktorer har betydelse antyds bl a av att risken för lungcancer ökar om man har en förstagradssläkting (mor, far, syskon) med lungcancer. I en sammanställning av resultat från många studier ligger hazard ratio (HR) i allmänhet mellan 1,7 och 2, dvs risken ökar med 70-100%. I en europeisk studie ökade risken ännu mer om man hade två förstagradssläktingar (HR 3.60). Man kan naturligtvis fråga sig om detta beror på gemensam genetisk uppsättning eller på uppväxtmiljön. Att ha en släkting med lungcancer var dock i en japansk studie förenat med större risk att få lungcancer hos aldrig-rökare (HR 2.48) än hos rökare (HR 1.73).

Nästan alla gener finns i olika normalvarianter, vilket ju är en viktig orsak till skillnader mellan oss människor. På senare år har genetiska ”normal”-varianter, polymorfismer, beskrivits, som är kopplade till lungcancer hos rökare. Ofta består de i att en nukleotid är utbytt mot en annan vilket oftast leder till att en aminosyra ersätts med en annan i det protein som den aktuella genen kodar för. Detta orsakar i allmänhet skillnader i hur proteinet fungerar, ofta mycket små skillnader, men ibland ganska stora. Man vet numera var de olika polymorfismerna är lokaliserade i genomet och kan relativt lätt och billigt undersöka detta med sk SNIP microarrayer.

I rökningsinducerade lungcancrar finner man mängder av mutationer (12, 13) men här kommer det i fortsättningen väsentligen att handla om normalvarianter i det mänskliga genomet, som påverkar risken att få lungcancer, inte om de mutationer man finner i lungcancerceller.

3.3.1 Polymorfismer kopplade till uppkomsten av lungcancer

Stora patientmaterial gör det möjligt att beräkna att risken ökar med 70 % för varje ökning av dagskonsumtionen med en cigarett: 1 cigarett ger faktor 1.7, 2 stycken ger risken 2,4 osv. Det finns alltså en mycket tydlig koppling till graden av exponering om man ser på hela populationen, men ser man till individen är kopplingen inte alls lika tydlig.

Nikotinet ger ju beroendet, tillvänjningen till rökning, men det anses inte vara nikotinet som ger en ökad risk för lungcancer utan förbränningsprodukter i röken som benspyrener och liknande. Benspyrenerna i sig anses inte heller vara farliga utan risken är kopplad till de ämnen, som bildas vid enzymatisk nedbrytning av benspyrenerna. Dessa metaboliter, benzopyrendiolepoxider, reagerar med guanosid i DNA. Därigenom uppstår DNA-skador, som om de repareras felaktigt kan ge upphov till mutationer, vilka, om de träffar nyckelgener i sammanhanget, t ex reparationsgener, supressor- eller onkogener kan bidra till uppkomsten av cancer.

Det finns därigenom flera potentiella möjligheter till genetisk påverkan av lungcancerrisken:

  1. Polymorfismer som ökar benägenhet att bli beroende av nikotin. Ett möjligt exempel är en gen inom 15q24 där tre oberoende forskar­grupper har visat att olika polymorfismer är kopplade till olika risk för utveckling av lungcancer. En hypotes är att olika poly­morfismer ger upphov till olika varianter av nikotinacetyl­receptorn och att bindningen till nikotin varierar mellan dem med resultatet att patienter med viss polymorfism lättare blir beroende. Resultat: man röker mer och exponeras därför mer (14, 15).
  2. Polymorfismer som ökar nedbrytning av benzpyrener vilket gör att en person lättare utvecklar lungcancer vid en viss exponering jämfört med en som inte har samma genetiska variant. Resultat: För varje cigarett exponeras vissa personer mer för carcinogener än andra med ökad risk för DNA-skada (16-18).
  3. Det finns olika polymorfismer av p53 genen, ”genomets väktare”. Denna gen aktiveras omgående vid DNA-skada och bromsar cell­cykeln, aktiverar reparationsgener och förbereder apoptos som igång­sätts om inte skadan repareras tillräckligt snabbt. Det finns vid kodon 72 två varianter där den ena framför allt är proapoptotisk, den andra framför allt cellcykelbromsande. Det är rimligt att föreställa sig att detta kan påverka den samlade effekten hos varianterna. Likaså finns det när det gäller MDM2-genen, som reglerar p53 funktionen genom att märka p53 proteinet för nedbrytning, två polymorfismer i intron 1, där den ena ger högre MDM2-nivåer vilket rimligtvis bör motsvaras av en svagare p53-funktion. Ett samband mellan olika polymorfismer och risken att drabbas av lungfunktionsnedsättning har påvisats hos rökare. Högst sannolikt är att sådana polymorfismer också torde kunna orsaka skillnader i risken för lungcancer vid rökning (19).
  4. Varierande kapacitet mellan olika personer att reparera rökningsinducerade skador torde vid lika exponering för toxiska rökmetaboliter ge varierande risk för lungcancer. Resultat: När väl en skada uppstått repareras skadan olika väl med varierande risk för cancer hos olika polymorfismer (20-22).
  5. Rökningens metyleringseffekter kan skilja sig åt mellan olika polymorfismer. Metylering av promotorn för en gen hindrar genen från att uttryckas. Om detta drabbar en suppressorgen så kan det öka risken för cancer. En polymorfism inom LIG1-genen har kopplats till ökad risk för lungcancer hos indoeuropeer (23).
  6. Beträffande lungcancer hos kvinnor så finns det indikationer på att polymorfismer när det gäller östrogenmetabolism, tillsammans med polymorfismer för tobaksmetabolism och DNA-reparation, har inflytande på lungcancerrisken och skulle kunna användas för prediktion av lungcancerrisk (24).
  7. Olika benägenhet att reagera med inflammatoriska förändringar vid exponering för tobaksrök. Ett mål är PKC-alfa som bidrar till uppkomsten av lungcancer bl a via uttrycket av interleukinen TNF-alfa och orsakar inflammation som i sin tur kan aktivera andra interleukiner. Den ökade risken för lungcancer hos patienter med KOL har satts i samband med epigenetiska skillnader, som orsakar mer inflammation vid tobaksrökexponering beroende på specifika polymorfismer hos vissa människor (25).
  8. En normal och viktig reglering av uttrycket av vissa gener åstadkoms av mikroRNA (miR). Nukleotidsekvenserna i miR är genetiskt styrda och det finns olika polymorfismer. Det finns studier som talar för att risken för att utveckla lungcancer hos rökare är större hos en viss polymorfism av miR 196a2. miR 196 är ett mikroRNA som visat sig ha betydelse vid många tumörer.

    I detta sammanhang kan nämnas en annan metod, genom vilken cellens innehåll av många proteiner kan finregleras genom att proteinet ifråga förstörs. Processen kallas ubiquitinering, och innebär att de proteiner, som cellen behöver göra sig av med, märks för destruktion i proteasomer. Märkningen sker med hjälp av ett ubiquitin-ligas-komplex, en svans av ett flertal speciella proteiner, ubiqutiner, kopplar på varefter proteinet transporteras till proteasom. Ett exempel på att polymorfismer kan vara viktiga i detta samman­hang är ett protein, Bmi-1, som fungerar som en negativ regulator för ett antal gener, som är viktiga för att bibehålla stamceller och även kan påverka utvecklingen av tumörer. Det finns en polymorfism av Bmi-1 där cystein är utbytt mot tyrosin. Detta ger en ökad ubiqutinering och minskad mängd av Bmi-1, vilket i sin tur kan påverka risken för tumöruppkomst (26). Att Bmi-1 har betydelse vid lungcancer är visat (27, 28).
  9. Vissa polymorfismer verkar ha betydelse genom att öka risken för mutationer, som kan bidra till uppkomsten av lungcancer. Exempel på detta är en polymorfism i CYP1A1 där det finns en riskvariant som tillsammans med TP53-mutation och CDKN2 promotor-metylering ökar risken för skivepitelcancer vilket vildtypvarianten inte gör (29).

Det finns olika polymorfismer av EGFR kopplade till lungcancer (30), och vissa polymorfismer verkar mer benägna än andra att utveckla EGFR-mutationer (31). Eftersom vissa polymorfismer ofta är vanligare i vissa befolkningsgrupper skulle detta kunna förklara varför EGFR-mutation är vanligare hos asiater än hos indoeuropeer.

En pediatrisk studie påvisade att EGFR 216 G>T polymorfism predikterade hud-rash hos barn som behandlades med gefitinib, så även toxicitet vid behandling kan vara beroende av polymorfismer (32).

Redan nu har SNIP-test (Single Nucleotide Polymorphism) utvecklats, som i begränsade studier har visat sig ha en viss förmåga att förutsäga risken för att få lungcancer hos rökare. Det är sannolikt att sådana tester snart kommer att vara kommersiellt tillgängliga och kanske också reliabla. Om detta är en bra eller dålig nyhet är svårt att bedöma. Naturligtvis är det bra om rökare som får veta att de löper stor risk att få lungcancer därigenom får en ökad motivation att sluta. Men den som får veta att risken för lungcancer är låg kanske kan tycka att han eller hon lugnt kan röka vidare vilket kan vara en nackdel med hänsyn till rökningens övriga negativa hälsoeffekter.

Ett användningsområde vid lungcancer där SNIP-test dock skulle kunna vara av värde är vid screening för lungcancer för att selektera lämplig målgrupp. Idag (2012) kan ett SNIP test som visar människans alla kända polymorfismer fås för 4000-5000 kr och kostnaden är nedåtgående.

3.4 Fördjupningsläsning

Schottenfeld D. The etiology and epidemiology of lung cancer. In: Pass HI, Carbone DP, Johnson DH, Minna JD, Scagliotti GV, Rturrisi AT (Eds). Principle and Practice of Lung Cancer (4th Edition): The officialreference text of the International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC). Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2010:3-20.