Gällande vårdprogram lungcancer

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2018-08-21.

9. Utredning

9.1 Diagnostik och tumörutbredning

Huvuddelen av alla patienter med lungcancer remitteras från primärvården. Många söker sent, och vid diagnos har mer än hälften av alla patienter avancerad tumörsjukdom med fjärrmetastaser. Att öka uppmärksamheten på lungcancer i primärvården kan bidra till att tumörerna upptäcks på ett tidigare stadium och möjligheten till bot skulle då vara större. Vid välgrundad klinisk och/eller radiologisk misstanke om lungcancer bör patienten utan dröjsmål remitteras till lungmedicinsk enhet för bedömning och utredning.

Utredning av lungcancer har tre huvudsyften:

  • att fastställa diagnos
  • att kartlägga tumörutbredning
  • att bedöma patientens funktionsstatus med hänsyn till den planerade behandlingen

Initialt bör man bedöma om patienten kan vara aktuell för kurativt syftande behandling, och i så fall planera utredningen med inriktning på denna. Kandidater för kurativ behandling är i första hand patienter i ett gott allmäntillstånd (WHO performance status 0 eller 1 – Tabell 9.1) utan betydande komorbiditet och utan tecken till fjärrmetastasering. Hos patienter med påvisade fjärrmetastaser, nedsatt allmäntillstånd eller betydande komorbiditet kan ofta en begränsad utredning utföras för att fastställa diagnosen och planera palliativ behandling.

Tabell 9.1 – WHO-skalan för skattning av performance status

Grad

Funktionsförmåga

0

Klarar all normal aktivitet utan begränsningar

1

Klarar lättare arbete men ej fysiskt ansträngande aktiviteter; helt uppegående

2

Ambulatoriskt, klarar all egenvård men oförmögen att utföra något arbete; uppegående mer än 50 % av dagen

3

Klarar endast begränsad egenvård; bunden till säng eller stol mer än 50 % av dagen

4

Klarar ingen egenvård; helt sängbunden

Utredningen bör, oavsett behandlingsintention, genomföras så resurs- och tidseffektivt som möjligt. Långa ledtider i utredningsfasen är ett omvittnat psykologiskt problem för patienterna, och kan i enstaka fall medföra att en potentiellt botbar sjukdom övergår i ett mer avancerat stadium. Det finns idag inga nationella riktlinjer för hur lång utredningstiden bör eller får vara. Svenska lungcancerstudiegruppen/Planeringsgruppen för lungcancer, som också står bakom detta vårdprogram, publicerade 1999 ett policydokument med angivna målnivåer för utredningstiden (56). En utredningstid, definierad som tid från remissregistrering på utredande enhet till beslut om primär behandling, på max 28 dagar för minst 80 % av patienterna ansågs rimlig och fullt realistisk. Kumulativa data från det nationella lungcancerregistret för åren 2002-2009 visar att vi är långt ifrån detta mål (se även kapitlet om Nationellt lungcancerregister). Ett systematiskt arbete med bl.a. sammanhållna ”snabbutredningsprogram” har under de senaste åren initierats inom flera regioner för att minska ledtiderna, med begynnande positiva resultat.

9.1.1 Anamnes

Korrekt bedömning förutsätter en noggrann anamnes med särskilt fokus på tobaksanamnes, yrkesanamnes, komorbiditet och symtombild.

Tobaksanamnesen skall innehålla uppgifter om debutålder för rökning, antal rökår samt tobakskonsumtion. Sammanlagd rökexponering kan anges i termer av paketår: genomsnittligt antal cigaretter per dag/20 x antal rökår.

Yrkesanamnes bör omfatta eventuell exponering för asbest. Uppgifter om exponering för bostadsradon kan bidra till bedömningen av lungcancerrisken, men är oftast dåligt kända hos den enskilde patienten.

Förekomst av andra allvarliga sjukdomar, fr.a. kroniska hjärt- och lungsjukdomar har betydelse för behandlingsmöjligheterna och måste dokumenteras. Tidigare eller aktuell tumörsjukdom skall alltid efterfrågas.

En noggrann dokumentation av aktuella sjukdomssymtom är självklar, och omfattar lokala symtom som hosta, heshet och hemoptys, symtom som kan vara förknippade med tumörspridning som smärta och neurologiska besvär, samt allmänsymtom som viktnedgång och trötthet/orkeslöshet som är vanliga i ett framskridet sjukdomsstadium (se även kapitlet om Symtom). Patientens performance status (PS) skall bestämmas, i första hand enligt WHO-skalan, både vid nybesök och vid behandlingsbeslut.

9.1.2 Fysikalisk undersökning

Korrekt stadieindelning förutsätter en grundläggande fysikalisk undersökning, vilken även omfattar palpation av lymfkörtelstationer supraklavikulärt, på halsen och i axiller. I många fall upptäcks tumörmanifestationer som erbjuder enkla diagnostiska åtgärder, som punktion eller biopsi av en ytlig lymfkörtelmetastas eller subkutan metastas. Asymmetriska andningsljud, lokaliserade ronki eller ensidig dämpning kan vara tumörrelaterade fynd.

Smärtor i skuldra eller arm kan ibland vara tecken på en apikalt växande s.k. Pancoasttumör, med överväxt på revben, plexus brachialis och ev. sympatiska gränssträngen och ganglion stellatum (se även kapitlet om Symtom). Merparten av dessa patienter söker pga smärta i skulderregionen som ofta misstolkas, och det kan gå lång tid innan lungcancer misstänks och röntgen av lungorna utförs.

9.1.3 Blodprover

Vid nybesöket bör rutinprover såsom blodstatus, CRP, blödningsprover, leverenzymer, elektrolyter och kreatinin analyseras. Tumörmarkörer i serum som carcinoembryonalt antigen (CEA) och neuronspecifikt enolas (NSE) har ett begränsat värde i diagnostiken av lungcancer och är inte motiverat i klinisk rutin. Cystatinbaserat GFR (cystatin-C) kan användas för njurfunktionsbedömning.

Vid carcinoid ses ofta förhöjda serumhalter av kromogranin, och vidare utredning med oktreotidskintigrafi rekommenderas (se avsnittet om Carcinoider).

9.1.4 Bild- och funktionsdiagnostik

9.1.4.1 Lungröntgen

Lungröntgen ligger oftast till grund för misstanken om lungcancer och remiss till lungmedicinsk enhet för utredning. Hos 95 % av alla nyupptäckta lungcancerfall föreligger patologiska fynd på lungröntgen. Vanliga fynd är perifer rundhärd, diffust lunginfiltrat eller ensidig hilusförstoring. Många gånger är fynden ospecifika. Förloppet blir då avgörande för lungcancermisstanken, och tidigare röntgenundersökningar skall efterforskas för jämförelse. Man bör i primärvården vara frikostig med lungröntgen vid symtom eller kliniska fynd som kan förknippas med lungcancer, t.ex. nydebuterad eller långvarig hosta hos rökare >50 år. Lungröntgen är dock otillräcklig grund för diagnostik och stadieindelning, och skall alltid kompletteras med datortomografi, ev i kombination med PET (se nedan).

9.1.4.2 Datortomografi av thorax och övre buk

Datortomografi (DT) av thorax och övre buk bör utföras tidigt i utredningsskedet. DT thorax görs för differentialdiagnostik samt för kartläggning av den misstänkta tumörens anatomiska utbredning. Datortomografin är en viktig grund för bedömning om tumören är möjlig att resecera kirurgiskt. Hos patienter med välgrundad misstanke om lungcancer baserat på lungröntgen, och som vid primär bedömning kan vara kandidater för kurativt syftande behandling (gott allmäntillstånd, ingen uppenbar fjärrmetastasering) kan man överväga att utföra kombinerad PET-DT (se nedan) direkt.

Maligna lungtumörer presenterar sig ofta som större, solida förändringar och har ofta en ojämn ”spikulerad” avgränsning mot omgivande lunga. Central kavitering kan förekomma, särskilt vid skivepitelcancer. Tillväxt talar för malignitet, men lungcancer kan ibland växa mycket långsamt och viss tillväxt kan ses även hos benigna förändringar. Adenocarcinom med ytligt växtsätt i biopsier (tidigare bronkioloalveolär cancer; se avsnitt om patologi) ses ofta som semisolida förändringar med groundglass-utseende på DT och långsam tillväxt.

Överväxt på mediastinum, bröstvägg eller kotor, förekomst av pleuravätska, multiplicitet inom lungorna, samt förekomst av förstorade mediastinala lymfkörtlar skall bedömas och dokumenteras. Lymfkörtelmetastaser är vanligare om tumören är solid och/eller centralt växande (57). Datortomografi enbart är dock otillräckligt för diagnostik av mediastinal metastasering. Hos patienter utan förstorade lymfkörtlar i mediastinum finner man lymfkörtelmetastaser i ca 20 % av fallen och förstorade lymfkörtlar kan även vara benigna. Om mediastinal metastasering är avgörande för behandlingsbeslutet bör DT därför kompletteras med PET och ev invasiv diagnostik (se avsnitt om Mediastinal stadieindelning). DT bör även omfatta bukens övre del för att kartlägga eventuella metastaser i lever, binjurar, pancreas eller njurar. Binjureförstoring på DT är ofta förorsakad av benignt binjureadenom eller hyperplasi. DT enligt binjureprotokoll med ”late enhancement” kan här vara till hjälp i differentialdiagnostiken, liksom PET-DT (se nedan).

DT kan också användas för att vägleda transthorakala eller transabdominella punktioner.

9.1.4.3 Positronemissionstomografi (PET)

PET är en nuklearmedicinsk metod som idag har en viktig roll i utredningen av lungcancer. Vanligen används 18-fluoro-deoxy-glucos (FDG) som spårsubstans. Den isotopmärkta glucosmolekylen anrikas i vävnad med hög metabol aktivitet, som tumörer och inflammation, och avger vid upptaget en strålning som detekteras med en PET-kamera. PET-undersökningen kombineras ofta med DT (PET-DT) och ger då en fusionsbild med information om både metabol aktivitet och anatomisk utbredning (58).

PET-DT ingår i basutredningen inför beslut om kurativt syftande behandling, dvs planerad kirurgi vid stadium I eller II och kemoradioterapi vid stadium III (59). Huvudindikationer för PET-DT i lungcancerutredningen är således:

  • Stadieindelning av patienter där kurativt syftande behandling övervägs, för att kartlägga eventuell metastasering till mediastinum och fjärrmetastaser (med undantag för CNS-metastaser).
  •  Karakterisering av perifer rundhärd. I Socialstyrelsens riktlinjer för lungcancervård ges dessa indikationer hög prioritet (1). Därutöver används PET-DT för dosplanering inför kurativt syftande radioterapi (se även avsnitt om strålbehandling).

PET-DT har en hög sensitivitet och ett högt negativt prediktivt värde på 85-95 %, vilket betyder att en negativ PET-DT innebär låg sannolikhet för malignitet och spridning till mediastinala lymfkörtlar eller fjärrmetastaser. Metoden är tyvärr inte helt specifik och kan inte säkert skilja mellan inflammation och tumör. Om ett PET-positivt fynd är svårtolkat och har avgörande betydelse för handläggningen bör man därför i möjligaste mån verifiera fyndet med cytologisk eller histologisk provtagning (se avsnitt om Mediastinal stadieindelning). Långsamväxande tumörer med låg metabol aktivitet, som vissa adenocarcinom och carcinoider, kan också vara PET-negativa.

9.1.4.4 Magnetresonanstomografi (MRT) av thorax

MRT används i selekterade fall för bedömning av misstänkt överväxt på thoraxväggen eller inväxt i mediastinum, hjärta och de stora kärlen, samt vid utredning av misstänkt metastasering till kotpelaren. MRT är särskilt värdefullt vid kartläggning av Pancoast-tumörer (se avsnitt om Symtom), och vid neurologiska symtom som indikerar misstänkt inväxt i spinalkanalen eller nervrotspåverkan.

9.1.4.5 DT eller MRT av hjärna

DT eller MRT av hjärnan med intravenös kontrast bör utföras vid klinisk misstanke om hjärnmetastaser. MRT har högre sensitivitet för att påvisa små hjärnmetastaser och leptomeningeal carcinomatos, och bör väljas om detektion av CNS-metastaser är avgörande för handläggningen. DT/MRT hjärna ingår även i den primära utredningen av småcellig lungcancer där 10-15 % har presymtomatiska hjärnmetastaser vid diagnos. Även vid icke-småcellig cancer stadium III skall DT eller MRT hjärna utföras inför beslut om kurativt syftande kemoradioterapi. Fynd av solitära eller enstaka hjärnmetastaser på DT bör verifieras med MRT, då kirurgi eller stereotaktisk strålbehandling av metastaserna kan bli aktuell om multiplicitet kan uteslutas.

9.1.4.6 Ultraljud

Kontrastmedelförstärkt ultraljud av levern är den känsligaste metoden för att upptäcka levermetastaser samt är en utmärkt metod att klassificera leverförändringar.

Ultraljudsundersökning kan även användas för att vägleda punktioner av t.ex. subpleuralt lokaliserade lungtumörer, svårlokaliserad eller små mängder pleuravätska, eller misstänkta supraklavikulära lymfkörtelmetastaser.

Ultraljud i kombination med bronkoskopi (endobronkiell ultraljudsundersökning - EBUS) eller i kombination med gastroskopi (endoskopiskt ultraljud- EUS) används vid provtagning av lymfkörtlar i mediastinum (se nedan). EUS kan även användas för punktion av vänster binjure.

9.1.4.7 Skelettscintigrafi

Skelettscintigrafi kan utföras vid klinisk misstanke om skelettmetastasering. Positiva fynd med fokala isotopupptag kan vara ospecifika, och vid tveksam tolkning av scintigrafifynden bör undersökningen kompletteras med röntgen, datortomografi och/eller biopsi av afficierade områden. Om PET-DT utförs ersätter denna skelettscintigrafi.

9.1.5 Morfologisk diagnostik

Man skall alltid sträva efter histologisk diagnos för att möjliggöra så noggrann bedömning av tumörpatologin som möjligt, inklusive molekylärpatologiska analyser. Vid multiplicitet behöver i princip bara den förändring som ger högst stadium verifieras morfologiskt. I selekterade fall med PET-positiv perifer rundhärd och normal operationsrisk, där utfallet av fortsatt invasiv diagnostik inte bedöms påverka behandlingsbeslutet, kan kirurgi genomföras utan preoperativ morfologisk tumördiagnos, då histologiska preparat säkras vid operationen.

Molekylärpatologiska analyser, som immunhistokemi och mutationsanalyser, kan även utföras på cytologiskt material, förutsatt att mängden celler är tillräcklig. Man bör på varje utredande enhet ha en god kommunikation med sin patolog och standardiserade provtagningsrutiner för att få ut mesta möjliga av provtagningen.

9.1.5.1 Rekommendationer ang molekylärpatologiska analyser

Adekvat tumörmaterial för diagnos och molekylärpatologiska analyser skall eftersträvas. Vid morfologisk diagnos icke-småcellig lungcancer av annan typ än skivepitelcancer skall EGFR-mutationsanalys utföras. Hos patienter med EGFR-mutationsnegativ tumör som är aktuella för behandling efter första linjen skall även ALK-testning utföras (se även avsnitt om patologi respektive läkemedelsbehandling)

9.1.5.2 Bronkoskopi och EBUS/EUS

Flexibel bronkoskopi ingår i rutinutredning av lungcancer. Undersökningen fyller tre viktiga funktioner:

  • att verifiera diagnosen genom histologisk och/eller cytologisk provtagning,

  • att bedöma tumörens endobronkiella utbredning (inkl larynx och trachea) vilket är en viktig del av underlaget för stadieindelningen. Fynd av stämbandspares innebär nästan alltid tumörspridning till mediastinum, och klassas som T4.
  • att utföra transbronkiell provtagning från mediastinala lymfkörtlar, med eller utan stöd av EBUS (se nedan) för N-klassifikation i stadieindelningen.

Optimalt utförs bronkoskopi efter DT thorax eller PET-DT, som kan ge viktig vägledning för provtagningen. Kontraindikationer mot bronkoskopi omfattar instabil koronarischemi, grav hypoxi eller grav blödningsrubbning. Efter akut hjärtinfarkt bör man avvakta med bronkoskopi minst 4 veckor, men individuell bedömning i samråd med kardiolog rekommenderas.

Vid makroskopiskt tumörfynd tas tångbiopsier. Lokal instillation av adrenalin minskar risken för blödningar. För att kompensera för små biopsier vid flexibel bronkoskopi rekommenderas att man tar multipla biopsier (minst 3-4 st) från tumörområdet. Man bör undvika att biopsera nekrotiska tumörpartier. Vid perifer tumörlokalisation, där tumören inte kan ses direkt via bronkoskopet, kan biopsier tas med ledning av genomlysning.

Perifera tumörer som uppenbart inte kan nås via bronkoskopi, kan som regel utredas primärt med DT- eller ultraljudsledd transtorakal biopsi. Elektromagnetisk navigation - EMN (SuperDimension) - kan vara ett alternativ till transtorakal nålpunktion hos patienter med perifert lokaliserade tumörer. Denna metodik finns i nuläget endast vid lungkliniken i Lund.

Borstprov innebär att man med hjälp av en liten borste river loss celler från tumörens yta. Om tumören är lättblödande kan besvärande blödning uppstå i samband med borstprov men i övrigt är riskerna med denna provtagningsmetod små. Vid perifer tumörlokalisation förbättras utbytet avsevärt med genomlysningsstyrd provtagning. Aspiration av bronkialsekret, bronksköljning eller bronkioloalveolärt lavage (BAL) är andra metoder för cytologisk provtagning.

Transbronkiell nålbiopsi (TBNA) kan i vissa fall utföras utan stöd av EBUS (se nedan), t.ex. vid indirekta tumörfynd utan endobronkiellt genombrott (central tumörkompression), och vid fynd av större lymfkörtlar på DT eller PET-DT, framför allt subcarinalt.

EBUS-TBNA utförs med ett speciellt bronkoskop med ultraljudsprob och nålsystem för realtidskontroll vid punktion (se avsnitt om Mediastinal stadieindelning). Undersökningen utförs vanligtvis polikliniskt på samma sätt som ordinär bronkoskopi och upplevs inte annorlunda av patienten, förutom att den tar längre tid att genomföra. EBUS-TBNA utförs för diagnostik av peribronkiellt belägna tumörer, och för provtagning från mediastinala lymfkörtlar för diagnostik och stadieindelning. Vanligtvis inleder man med vanlig bronkoskopi för att inspektera luftvägarna och applicera lokalanestetika, för att därefter i samma seans utföra EBUS-undersökningen.

Komplikationer till bronkoskopisk provtagning omfattar i första hand blödningar. Fatala blödningar finns beskrivna efter biopsi av centralt belägna tumörer. Vid transbronkiella biopsier av perifera tumörer förekommer förutom blödning även risk för pneumothorax. Det är viktigt att som bronkoskopist under lugna förhållanden träna ”wedging” av bronkoskopet och ballongtamponad som metoder att behärska oväntad blödningskomplikation. I enstaka fall har luftembolier inträffat som kan kräva tryckkammarbehandling.

9.1.5.3 Transtorakal lungpunktion

Transtorakal punktionsprovtagning (TTNA) av lungtumör är en komplementär undersökning för diagnostik av små och/eller perifert belägna tumörer där bronkoskopi inte har givit diagnos, eller redan från början bedöms ha små möjligheter att fastställa diagnosen. Metoden tillämpas enl rapporter till nationellt kvalitetsregister i 20-25 % av samtliga fall med lungcancer. TTNA kan utföras med stöd av datortomografi eller ultraljud, det senare begränsat till tumörer med subpleural lokalisation och förekomst av akustiskt fönster. I vissa fall klarar man sig med tvåplans genomlysning. Punktion kan utföras med finnål (25-22 Gauge) för cytologisk provtagning eller med skärande mellannål (20-18 Gauge) för histopatologisk undersökning. Mellannålsbiopsier är alltid att föredra ur diagnostisk synvinkel, men metoden måste väljas med avvägande av risker för komplikationer (se nedan).

Det diagnostiska utfallet är beroende av tumörens lokalisation och storlek. Sensitiviteten vid lungcancerutredning ligger i de flesta material mellan 70-95 %, och ökar med antalet prover.

Vanligaste komplikation är pneumothorax som förekommer i upp till 1/3 av alla ingrepp, vanligast vid central tumörlokalisation och efter mellannåls­biopsi. Risken för pneumothorax ökar vid samtidigt emfysem. I enstaka fall krävs behandling med pleuradränage eller exsufflation, men i de flesta fall krävs inga aktiva behandlingsåtgärder. Övriga komplikationer innefattar hemoptyser och, i sällsynta fall, luftemboli.

9.1.5.4 Sputumcytologi

Sputumcytologi är en andrahandsmetod för morfologisk diagnostik, och används framför allt för patienter som är för sjuka för att klara sedvanlig utredning med bronkoskopi eller transthorakal biopsi. Tidigare rekommendationer att rutinmässigt utföra sputumcytologi efter bronkoskopi har idag knappast någon giltighet. En förutsättning för diagnostiskt utbyte är att patienten förmår hosta upp sekret från de nedre luftvägarna. Ett kriterium för representativt sputumprov är förekomst av alveolära makrofager i provet. Vid problem att få representativa prover kan inhalation av hyperton koksaltlösning före provtagningen och hosthjälp av sjukgymnast vara av värde. Sputumprov ger bäst utbyte vid centralt växande skivepitelcancer.

9.1.6 Mediastinal stadieindelning

Rekommendation för preoperativ mediastinal stadieindelning

  • PET-DT, inkl diagnostisk DT av thorax, är grundläggande undersökning
  • Mediastinal provtagning, i första hand EBUS-TBNA ev i kombination med EUS-FNA, i andra hand mediastinoskopi, görs om något av följande föreligger:
    a) PET-pos lymfkörtlar i N1-, N2- eller N3-position
    b) Lymfkörtlar ≥15 mm oavsett FDG-upptag
    c) Central tumörväxt
    d) Lågt FDG-upptag i primärtumören
  • Mediastinal provtagning krävs inte vid:
    e) PET-positiv T1- eller T2-tumör i perifera tredjedelen av lungan och
    f) PET-negativa lymfkörtlar < 15 mm

En avgörande faktor för om tumören kan opereras eller inte är om spridning till mediastinala lymfkörtlar föreligger. Studier har visat att det hos drygt en fjärdedel av patienter med potentiellt botbar sjukdom föreligger metastasering till mediastinum (60). För en korrekt mediastinal stadieindelning krävs cytologisk eller histologisk verifikation av radiologiskt förstorade och/eller PET-DT-positiva mediastinala lymfkörtlar. Golden standard för detta har varit mediastinoskopi, men i aktuella internationella guidelines rekommenderas i första hand EBUS-TBNA eventuellt i kombination med endoskopiskt ultraljudsledd transesofagal finnålsaspiration (EUS-FNA) (61).

Datortomografi som enda undersökning har för låg sensitivitet och specificitet för säker bedömning av N-stadium. PET-DT har en hög sensitivitet och negativt prediktivt värde, dvs en negativ PET-DT innebär att sannolikheten för spridning till mediastinala lymfkörtlar är låg. I en metaanalys var risken för underdiagnostiserade (falskt negativa) metastaser vid lymfkörtelfynd i storleken 10-15 mm i N2-position och lågt FDG-upptag på PET endast 5 % (62). Om lymfkörtlarna mätte >15mm var risken för N2-sjukdom dock 21 %, vilket är anledningen till att man även vid PET-negativa lymfkörtlar >15 mm bör utföra EBUS-TBNA eller mediastinoskopi för att undvika onödiga torakotomier. Mediastinala lymfkörtel¬metastaser kan också vara PET-negativa om de är mindre än 1 cm i diameter. PET-DT har inte lika hög specificitet, dvs det kan finnas andra förklaringar än metastasering till ett ökat FDG-upptag, till exempel infektion eller granulomatös reaktion. Det positiva prediktiva värdet för PET-DT uppges till ca 50 %. PET-positiva fynd bör därför verifieras med morfologisk provtagning om detta är avgörande för behandlingsbeslutet.

Enligt European Society of Thoracic Surgeons (ESTS) guidelines 2007 (63) skall preoperativ invasiv mediastinal stadieindelning (EBUS-TBNA och/eller mediastinoskopi) utföras vid centrala tumörer eller lågt FDG-upptag i primärtumören oavsett lymfkörtelfynd i mediastinum, vid PET-positiva lymfkörtlar i N1-, N2- eller N3-position, och vid lymfkörtlar >15 mm i mediastinum oavsett FDG-upptag på PET. Däremot krävs inte invasiv preoperativ mediastinal provtagning vid PET-negativa mediastinala lymfkörtlar upp till 15 mm och PET-positiva perifera T1- eller T2-tumörer.

EBUS-TBNA är idag förstahandsmetod för preoperativ invasiv mediastinal stadieindelning. Metoden kan användas antingen för selektiv provtagning från metastasmisstänkta fynd (förstorade och/eller PET-positiva lymfkörtlar), eller för en mer systematisk mediastinal stadieindelning. Det senare innebär ultraljudsledda transbronkiella punktioner av körtlar i positionerna 2 (övre paratrakeal), 4 (nedre paratracheal), 7 (sub-carinal), 10 (hilär) och 11 (interlobär) bilateralt (Fig 9.1). Lymfkörtlar i position 1, dvs den högsta mediastinala körteln kan ibland vara nåbar, medan position 5, 6, 8 och 9 är inte åtkomliga med EBUS. I vana händer har EBUS-TBNA samma utfall som mediastinoskopi när det gäller stadieindelning. Nackdelen är att preparaten är cytologiska jmf med histologiska preparat vid mediastinoskopi, vilket till viss del kan kompenseras genom upprepade punktioner för att få ett större material. Cellerna bör omhändertas så att cellblock kan skapas vilket möjliggör större diagnostiska möjligheter. Vid den cytologiska provtagningen skall, om möjligt, cytodiagnostiker närvara vid provtagningstillfället för att kunna bedöma provets representativitet. Vid kvarstående misstanke om mediastinal metastasering trots negativ EBUS-TBNA bör mediastinoskopi övervägas (60, 64, 65).

Figur 9.1 – Lymfkörtelstationer nåbara med EBUS, EUS och anterior mediastinoskopi.

EUS utförs via esofagus med ett gastrovideoskop som är utrustat på samma sätt som ultraljudsbronkoskopet. Med EUS-FNA når man körtlar i pos 2 (övre paratrakeala), 4 (nedre paratrakeala), 7 (subcarinala), 8 (paraesophageala nedom huvudcarina) och 9 (pulmonella). I kombination med EBUS kan den mediastinala stadieindelningen bli i det närmaste komplett, och behovet av kirurgisk mediastinoskopi kan på så sätt ytterligare reduceras (66). I Nationella riktlinjer för lungcancervård har kombinationen av EBUS och EUS en stark prioritet (hög styrkegrad för rekommendationen) (1).

För kirurgisk mediastinoskopi hänvisas till avsnittet om Kirurgi.

9.1.7 Övrig metastasutredning

PET-DT med diagnostisk datortomografi av thorax och övre delen av buken utgör grunden för stadieindelningen, inkl kartläggning av fjärrmetastaser. DT eller MRT av hjärna görs i vissa situationer (se ovan). Därtill kommer några situationer då ytterligare provtagning kan vara aktuell för att verifiera eller avskriva metastasmisstankar.

9.1.7.1 Pleuradiagnostik

Pleuracarcinos klassas i gällande stadieindelningssystem som metastatisk sjukdom, och utgör en av de vanligaste spridningslokalerna vid lungcancer. Pleuracarcinos är också en vanlig metastaslokal vid andra tumörformer, och fynd av ensidig malign pleuravätska kan utgöra ett differentialdiagnostiskt problem. Den diagnostiska träffsäkerheten med cytologisk provtagning vid pleuracarcinos är endast ca 50 %. Stora mängder vätska och upprepad provtagning ökar sensitiviteten. Om pleuraengagemang är det enda fyndet som indicerar en spridd sjukdom bör torakoskopi med riktade pleurabiopsier utföras. Andra provtagnings-möjligheter inkluderar DT- eller UL-ledd transtorakal mellan- eller grovnålsbiopsi av pleura.

9.1.7.2 Intraabdominella metastaser

Om man med radiologiska metoder (se ovan) inte med tillräcklig säkerhet kan fastställa eller avfärda metastasering till bukorgan kan DT- eller UL-ledd biopsering genomföras. Provtagning via laparoskopi kan övervägas i enstaka fall.

9.1.7.3 Benmärgsundersökning

Benmärgsundersökning med cristabiopsi rekommenderades tidigare som rutinundersökning för stadieindelning vid småcellig lungcancer, men utförs idag endast vid kliniskt misstänkt benmärgscarcinos. Samvariationen med skelettmetastasering är hög men inte 100 %-ig.

9.1.7.4 Ytliga metastaser

Misstänkta perifera metastaser, t ex i huden eller en ytligt liggande lymfkörtel, bör punkteras eller biopseras för diagnostik. Biopsi eller extirpation för histologisk diagnos föredras framför cytologisk provtagning om detta är möjligt och utfallet har betydelse för behandlingsbeslut.

9.1.7.5 Explorativ thorakotomi

Explorativ thorakotomi eller VATS kan övervägas i de fall där cancermisstanke kvarstår men ej har verifierats med cytologi eller PAD, patienten ur funktionssynpunkt har normal operationsrisk och tumören är möjlig att resecera. Om möjligt görs först en kilexcision med fryssnitt för peroperativ diagnos. Om lungcancerdiagnosen då verifieras görs sedvanlig lobektomi och lymfkörtelsampling eller dissektion (se avsnitt om kirurgi).

9.2 Preoperativ funktionsbedömning

Dynamisk spirometri och arbetsprov kan ge grov vägledning om operationsrisken. Det krävs dock en samlad bedömning av alla riskfaktorer och vid tveksamhet användande av mer avancerade metoder.

Det finns flera studier som rekommenderar motsvarande flödesscheman enligt nedan och som också pekar på vikten av bedömning av CO-upptag (DLCO) som oberoende riskfaktor.

ERS/ESTS TASK FORCE redovisar i ett arbete från 2009 en systematisk genomgång av den evidens som finns för att bedöma patienten inför thorakotomi och annan onkologisk behandling (67). Man för i detta arbete en diskussion om att sänka kraven på preop lungfunktion och föreslår att hos patient med gränsvärden använda maximal syreupptagningsförmåga (VO2 max) som bästa parameter för att bedöma per- och postoperativ risk för allvarlig komplikation. Det är viktigt att man bedömer patienten utifrån ett helhetsperspektiv och vid osäkerhet kompletterar enligt flödesschema nedan.

Flödesschema för preoperativ funktionsutredning

9.2.1 Lungfunktionsutredning

Alla patienter genomgår preoperativt en dynamisk spirometri och ett CO-diffusionstest. Krav för thorakotomi med lob- eller pulmektomi är beräknad postoperativ FEV1 och DLCO > 30-40 % av förväntat. Patient med preop FEV1 och DLCO > 80 % bör därför klara en pulmektomi och vid FEV1 och DLCO > 60 % en lobektomi utan ökad risk.

Vid lägre uppmätta värden preop görs en beräkning av postop restfunktion med hänsyn till det planerade ingreppet. Beräkningen av postoperativ funktion kan göras med matematisk modell (se faktaruta) eller med hjälp av perfusionsscintigrafi ± ventilationsscintigrafi i kombination med spirometridata (scintigrafisk modell). Scintigrafisk bedömning används fr.a. när den fysiologiska konsekvensen av bronkobstruktion/ocklusion är oklar. Matematisk och scintigrafisk beräkning anses likvärdiga. Postoperativ FEV1 underskattar ofta senare uppmätt med cirka 200 ml.

9.2.1.1 Beräkning av postoperativ FEV1

FEV1 postop = [(1 - (b-n)/(19-n) * FEV1 preop) + 0,25 liter
b = totala antalet borttagna segment
n = antalet ockluderade segment

9.2.1.2 VATS och preoperativ lungfunktion

Värdering av preoperativ lungfunktion är likvärdig vid VATS som vid thorakotomi. Begränsande faktor är narkos och ventilation med kontralaterala lungan under ingreppet. VATS ger (till skillnad från thorakotomi) inte någon postoperativ funktionsnedsättning som är relaterad till själva operationstraumat.

9.2.2 Arbetsprov

Patienter < 55 år utan känd hjärtsjukdom och utan anamnes på angina pectoris behöver ej genomgå arbetsprov. För övriga kan följande riktvärden tillämpas:

Gräns för lobektomi 55W och för pulmektomi 80 – 100W, något lägre värden kan accepteras för kvinnor. Dessa gränsvärden får dock ses som grova riktlinjer, och en individuell bedömning som tar hänsyn till kroppstorlek och övrig komorbiditet måste alltid göras.

Observera att arbetsprov som det utförs för närvarande är inriktat på att avslöja eventuell hjärtsjukdom. Begränsande faktor vid arbetsprov kan utgöras av kardiell, pulmonell och ren muskulär nedsatt funktion.

9.2.3 Aerob kapacitet (VO2 max, ”Ergospirometri”)

Bedömning av aerob kapacitet ger bättre möjlighet att urskilja patienter med ökad risk för postoperativ mortalitet och morbiditet, och rekommenderas hos patienter med beräknad postoperativ funktion i gränsområdet 30-40%. Vid VO2 max ≥ 20 ml/kg/min bedöms operationsrisken normal och vid VO2 max < 10 ml/kg/min som mycket hög. Värden i det mellanliggande intervallet indikerar lätt ökad (15,0-19,9) eller ökad (10,0-14,9) operationsrisk. Riskbedömningen baserad på aerob kapacitet är i huvudsak studerad vid pulmektomi, medan data vid lobektomi är begränsade.

 

9.2.4 Riskfaktorer

9.2.4.1 Koronarinsufficiens och hjärtsjukdom

  • Hjärtinfarkt inom 3 – 6 mån före operation.
  • Koronarinsufficiens.
  • Vänsterkammarsvikt med nedsatt ejektionsfraktion.
  • Arytmier andra än prematura förmakskomplex.
  • Klaffvitier, speciellt aortastenos.

Vid betydande hjärtsjukdom bör kardiolog konsulteras och vid koronarinsufficiens bör utredning med frågeställning PCI eller koronarkirurgi övervägas. Det är dock ej visat att profylaktisk coronarkärlsrevaskularisering minskar den operativa risken för komplikationer.

9.2.4.2 Övriga riskfaktorer

Betydande övervikt med BMI > 30, pågående rökning, pågående infektion och steroidbehandling bör vägas in i den slutliga bedömningen inför eventuell operation.

Paramalign hyperkalcemi måste vara behandlad och patienten ska vara normokalcemisk.

9.2.5 Slutvärdering

Vid sammanvägning av olika riskfaktorer måste risken med operativt ingrepp ställas i relation till alternativa behandlingsmetoder som finns samt naturalförloppet vid icke behandlad sjukdom. Alternativ onkologisk behandling innebär i första hand kurativt syftande strålbehandling vilken kan innebära en lungfunktionspåverkan som uppgår till samma grad som vid kirurgiskt avlägsnande av tumören. Om precisionsbestrålning kan genomföras har denna en mindre påverkan på lungfunktionen.

9.3 Stadieindelning

Stadieindelning av lungcancer har två huvudsyften: vägledning för behandlingsval och bedömning av prognos. Stadieindelningen är också en förutsättning för korrekt värdering av behandlingsresultaten, särskilt vad gäller överlevnaden.

Som underlag för stadieindelningen används en TNM-klassifikation som beskriver primärtumörens utbredning (T), eventuella körtelmetastaser (N) samt förekomst av eventuell fjärrmetastasering (M). Klinisk TNM-klassifikationen (cTNM) beskriver tumörutbredningen före en eventuell operation. Klassifikationen beskriver inte vilka undersökningar som ska ingå som underlag för en klassificering vilket kan medföra skillnader i precision mellan olika material. I normalfallet är dock en utredning med DT av thorax och övre buk samt en bronkoskopi att betrakta som basal utredning för en rimligt korrekt klinisk klassificering. Inför kurativt syftande behandling rekommenderas även PET-DT och i vissa fall DT eller MR av hjärna (se avsnitt om Utredning). I desolata fall där ingen behandling planeras kan stadieindelningen ibland baseras på lungröngen och klinisk undersökning, vilket förstås är en osäker grund. Efter en eventuell operation kan ytterligare information erhållas som kan påvisa en mindre eller mer omfattande tumörutbredning än den kliniska TNM-klassificeringen. Denna anges som patologiskt TNM-status (pTNM).

Efter en klassifikation enligt TNM grupperas de olika TNM kategorierna i sammanfattande stadier. Denna stadieindelning revideras med jämna mellanrum. Den senaste revideringen, 8:e upplagan, publicerades 2015-16 och införs i Sverige 2018. Förändringar i den senaste versionen inkluderar en mer fingraderad klassifikation av storleken på primärtumören upp till 5 cm, en uppgradering av T-status på tumörer över 5 cm (från T2b till T3) respektive 7 cm (från T3 till T4), uppgradering av T-status vid överväxt på diafragma (från T3 till T4), förenkling av T-klassifikation vid tumörväxt i huvudbronk (T2 oavsett avstånd till carina), förenkling av T-klassifikation vid atelektas (T2 oavsett omfattning), överväxt på mediastinala pleura borttaget som T-klasskriterium, samt en uppdelning av extrathorakala fjärrmetastaser mellan M1b (oligometastas) och M1c (multipla fjärrmetastaser). N-klassifikationen har inte ändrats, men man har föreslagit en testindelning av pN-status för validering (se nedan). Positionen av pretracheala lymfkörtlar omdefinierades redan i 7:e upplagan, de räknas till höger sida även om de ligger i medellinjen, och endast lymfkörtlar helt till vänster om tracheas laterala avgränsning räknas till vänster sida. I den sammanfattande stadieindelningen har man infört ett nytt stadium IIIC, och stadium IV är uppdelat på tre nivåer (IVA, IVB och IVC).

Sedan föregående version (7:e upplagan) omfattas även småcellig lungcancer av TNM-klassifikationen. Tidigare har man tillämpat ett förenklat stadieindelningssystem, där man skilde mellan begränsad sjukdom (limited disease, LD) och utbredd sjukdom (extensive disease, ED). Den grundläggande förutsättningen i detta system var att tumörutbredningen vid LD skulle inrymmas i ett tolerabelt strålfält, dvs vara begränsad till en lunga, mediastinum och supraklavikulära lymfkörtlar (definitionen avseende ipsi- eller bilaterala supraklavikulära metastaser har varierat). Begränsad sjukdom (LD) motsvaras i gällande system av T1-4 N0-3 M0, med undantag av T3-4 som orsakas av multipla lungnoduli som inte ryms i tolererbart strålfält. Utbredd sjukdom (ED) är numera all fjärrmetastatisk sjukdom (M1a/b) och T3-4 orsakad av multipla lungmetastaser.

Gällande TNM-klassifikation 8:e upplagan sammanfattas i nedanstående tabell och figur.

TNM-klassifikation (UICC/IASCLC 8:e upplagan 2016)

T-Primärtumör

TX

Primärtumör ej bedömbar eller påvisad genom fynd av maligna celler i sputum eller bronksköljvätska men inte synlig med radiologiska metoder eller vid bronkoskopi

T0

Ingen påvisbar primärtumör

Tis

Carcinoma in situ

T1

Tumör med största diameter 3 cm (T1a ≤1 cm; T1b >1 ≤2 cm, T1c >2 ≤3 cm), omgiven av lunga eller visceral pleura, utan belägg för växt i huvudbronk eller stambronk

T2

Tumör med största diameter >3 ≤5 cm (T2a >3 ≤4 cm; T2b >4 ≤5 cm)

eller tumör med minst en av följande egenskaper (klassificerad som T2a om ≤4 cm): växt i huvudbronk; inväxt i viscerala pleura; förenad med atelektas eller obstruktiv pneumonit

T3

Tumör med största diameter >5 ≤7 cm

eller tumör som växer direkt in i något av följande: bröstkorgsväggen (inklusive sulcus superiortumörer), n. frenicus, parietala perkardiet

eller separat metastas i samma lob

T4

Tumör av vilken storlek som helst som växer in i något av: carina, diafragma, mediastinum, hjärta, stora kärl, trakea, n. recurrens, esofagus, kota

eller något av följande: metastas/er i annan lob ipsilateralt; pancoast-tumör med påverkan av plexus brachialis

  

N-Regionala lymfkörtlar

NX

Regionala lymfkörtlar ej bedömbara

N0

Inga regionala lymfkörtelmetastaser

N1

Metastasering till ipsilaterala peribronkiella lymfkörtlar och/eller ipsilaterala hiluslymfkörtlar inklusive direkt inväxt

N2

Metastasering till ipsilaterala mediastinala och/eller subcarinala lymfkörtlar

N3

Metastasering till kontralaterala mediastinala lymfkörtlar, kontralaterala hiluskörtlar, ipsi- eller kontralaterala skalenuskörtlar eller supraklavikulära lymfkörtlar

 

M-Fjärrmetastaser

MX

Fjärrmetastasering ej bedömbar

M0

Inga fjärrmetastaser

M1

Fjärrmetastaser. (M1a separat/a lungmetastas/er i en kontralateral lob, malignt pleuraexsudat uni- eller bilateralt, malign perikardvätska; M1b oligometastas utanför thorax; M1c multipla metastaser utanför thorax).

Schematisk klassificering av lungcancer (UCC/IASCL version 7)

Sammanfattande stadieindelning baserad på TNM-klassifikation enligt UICC/IASLC 8:e upplaga

T/M

Beskrivning

N0

N1

N2

N3

T1a

≤1 cm

IA1

IIB

IIIA

IIIB

T1b

>1 ≤2 cm

IA2

IIB

IIIA

IIIB

T1c

>2 ≤3 cm

IA3

IIB

IIIA

IIIB

T2a

>3 ≤4 cm

IB

IIB

IIIA

IIIB

T2b

>4 ≤5 cm

IIA

IIB

IIIA

IIIB

T3

>5 ≤7 cm
Överväxt, metastas samma lob

IIB

IIIA

IIIB

IIIC

T4

>7 cm
Överväxt, metastas annan lob

IIIA

IIIA

IIIB

IIIC

M1a

Metastas i kontralateral lunga, pleura/perikardutgjutning

IVA

IVA

IVA

IVA

M1b

Oligometastas extrathorakalt

IVA

IVA

IVA

IVA

M1c

Multipla metastaser extrathorakalt

IVB

IVB

IVB

IVB

 

Övriga stadier

Ockult cancer

TXN0M0

Stadium 0

TisN0M0

 

Testindelning av pN-klasser för validering

pN1a

Singelmetastas i N1-position

pN1b

Multipla metastaser i N1-position

pN2a1

Singelmetastas i N2-position utan pN1 (skip metastasis)

pN2a2

Singelmetastas i N2-position med pN1

pN2b

Multipla metastaser i N2-position

9.4 Multidisciplinär konferens

I Socialstyrelsens Nationella riktlinjer för lungcancervård har behandlingsbeslut i multidisciplinär terapikonferens (MDT-konferens) angivits med hög prioritet (hög styrkegrad för rekommendationen). Det finns dock ingen enhetlig anvisning om vilka discipliner som skall vara representerade vid en MDT-konferens för lungcancer. Oftast deltar lungmedicinare, onkolog, thoraxkirurg, patolog/cytolog, radiolog, klinisk fysiolog/nuklearmedicin samt kontaktsjuksköterska för att fatta behandlingsbeslut. Det kan dock finnas situationer där andra kompetenser kan behövas, t.ex. företrädare för palliativ medicin. Patientansvarig läkare bör om detta är möjligt delta.