Nationellt vårdprogram follikulärt lymfom

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2017-02-28

10. Primär behandling

10.1 Behandlingsindikationer

Rekommendation

Förekomst av någon behandlingsindikation enligt nedan bör indicera behandling. Om man ändå väljer exspektans bör patienten följas mycket tätt. Organpåverkan är en absolut behandlingsindikation som kräver prompt åtgärd. Vid övriga indikationer finns ett visst tidsmässigt utrymme för terapistart.

Behandlingsindikationer:

  • Symtomgivande sjukdom
  • Cytopeni(er)
  • Leukemiserat lymfom
  • Massiv eller symtomgivande splenomegali
  • Annan organpåverkan
  • Bulkig sjukdom (> 6 cm enligt FLIPI-2) eller stor sjukdomsbörda
  • Kontinuerlig eller snabb progress

I litteraturen finns flera publicerade kriterier för behandling. De mest använda kommer från Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaire (GELF-kriterierna). 

GELF-kriterierna anger följande behandlingsindikationer för follikulära lymfom: 

  • bulk > 7 cm
  • ≥3 engagerade lymfkörtelstationer med vardera lymfkörtelförstoring om ≥ 3 cm
  • förekomst av B-symtom
  • betydande mjältförstoring eller cytopenier i blodet (LPK < 1.0/nl eller trombocyter < 100/nl)
  • pleuravätska eller ascites
  • leukemiserat lymfom > 5/nl
  • lymfomorsakat försämrat WHO-status ≥ 1 (83).

10.2 Lokaliserad sjukdom (stadium I och begränsat stadium II)

Rekommendation

Strålbehandling, involved field, 24 Gy (2 Gy x 12 fraktioner) (++++)

För patienter med lokaliserad sjukdom, traditionellt stadium I och II som ryms i ett strålfält, ges strålbehandling i botande syfte. En randomiserad studie har visat att 2 Gy x 12 (24 Gy på 12 fraktioner) är lika verksamt som 2 Gy x 20 avseende behandlingssvar och progress inom target (84). Eftersom follikulärt lymfom kan vara ytterst strålkänsligt har även 2 Gy x 12 jämförts med 2 Gy x 2, en dokumenterat effektiv dos i palliativt syfte. 24 Gy gav dock en entydigt bättre lokal kontroll (85). 

Exspektans kan inte rekommenderas, då en retrospektiv amerikansk studie visat bättre överlevnad hos strålbehandlade patienter (86). Man räknar med att ungefär hälften av patienterna med begränsad sjukdom botas med lokal strålning (87). Det finns dock en studie som kan motivera användandet av vaksam exspektans när det är indicerat, t.ex. vid graviditet. Den visade goda resultat av enbart kirurgi för patienter med stadium I.

10.3 Spridd sjukdom (II–IV) utan behandlingsindikation

Rekommendation

Vaksam exspektans (++++)

Vaksam exspektans innebär regelbundna kliniska kontroller av patienten samt att patienten hör av sig om symtom uppstår.

I litteraturen finns inget som tyder på att patienter som saknar behandlingsindikation skulle ha en överlevnadsvinst av tidig behandlingsstart. Alltså kan man med fördel avvakta med behandling tills en behandlingsindikation uppträder. 

Det finns randomiserade studier både före (88) och efter (89) införandet av rituximab som inte visar någon överlevnadsfördel av att behandla asymtomatiska patienter med spridd sjukdom. En av studierna visade dessutom att 40 % av alla patienter över 70 år som vid diagnos saknade behandlingsindikation aldrig behövde någon behandling utan att de dog av andra orsaker än sitt lymfom. Spontan remission ses också hos upp till 20 % av patienterna som följs med vaksam exspektans (90).

10.4 Spridd sjukdom med behandlingsindikation

Rekommendation

  • R-bendamustin x 6 (++++)
  • Singel-rituximab, 4 veckovisa infusioner och vid behandlingssvar ytterligare 4 infusioner, 12 veckor efter start (+++) 
  • R-CHOP x 6 (++++), följt av rituximabunderhåll varannan månad i 12 doser (++)
  • Vid aggressiv klinik eller organpåverkan som kräver prompt tumörreduktion bör R-kemo ges (R-bendamustin eller R-CHOP).
  • Stamcellsskörd bör övervägas i första remission för yngre patienter med högrisk FLIPI.

Trots att det finns flera väl genomförda randomiserade studier för tidigare obehandlade patienter med behandlingsindikation råder det ingen samsyn om förstahandsvalet.

R-bendamustin ger en kort total behandlingstid. I en randomiserad studie med R-bendamustin utan underhållsbehandling med rituximab hade patienterna efter en mediantid på drygt sju års ännu inte nått snittiden till nästa behandling. R-bendamustin var överlägset R-CHOP i en studie (91) och likvärdigt i en annan.(92) R-bendamustin är mindre toxiskt än R-CHOP (ej håravfall, mindre hjärttoxicitet, färre infektionskomplikationer).

I Sverige ges ofta behandling med enbart rituximab, i syfte att helt undvika cytostatika. I en nordisk studie var 33 % av patienterna fortfarande i remission efter i median fem års uppföljning; för patienter som uppvisade gott behandlingssvar redan efter 4 infusioner var siffran 42 % (93). Liknande goda resultat efter singel-rituximab har publicerats av den schweiziska SAKK-gruppen (94). Ungefär 70 % av patienterna uppvisar minst partiell remission (PR) efter singel-rituximab. Patienter som inte svarar på singel-rituximab bör få cytostatikabehandling, eventuellt med CD20-antikropp. Ibland kan man dock invänta ett sent svar på singel-rituximab (se också rituximab-refraktäritet, nedan).

R-CHOP är överlägset CHOP utan rituximab (95). Progressionsfri överlevnad (PFS) kan förlängas efter behandling med R-CHOP genom underhållsbehandling med rituximab varannan månad. PFS var efter 3 år 75 % hos de som fick underhållsbehandling och 58 % hos dem som inte fick det (96). Rituximab-underhåll kan således ges efter R-CHOP även om ingen skillnad i allmän överlevnad ses.

Det finns ingen evidens för att ge rituximab-underhåll efter R-bendamustin.

Efter singel-rituximab är återbehandling med rituximab vid tidigt återfall lika framgångsrik som underhållsbehandling med rituximab, varför underhållsbehandling inte rekommenderas i dessa fall (97).

Vid aggressivare klinik eller organpåverkan som kräver snabb tumörreduktion är singel-rituximab tveksamt. I stället rekommenderas R-bendamustin eftersom man därmed sparar antracyklinutrymmet för behandling vid en eventuell framtida transformation. Hos patienter med sjukdom som ter sig kliniskt aggressiv bör transformation misstänkas. Här kan PET-CT ge vägledning för biopsi. Vid misstanke om transformation som inte kan verifieras rekommenderas R-CHOP.

R-CVP rekommenderas inte, eftersom studier där patienter får R-CVP visar sämre progressionsfri och allmän överlevnad än studier där patienter får singel-rituximab (93, 94, 98), även om direkta jämförelser saknas.

Patienter med endast PR (eller ej metabol CR enligt PET) efter R-kemo kan bli föremål för ytterligare behandling.