Nationellt vårdprogram follikulärt lymfom

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2017-02-28

12. Behandling av återfall

Inledning

Ett återfall bör verifieras med ny biopsi för att utesluta transformation till aggressivt lymfom. Biopsin bör tas från den snabbast växande körteln. Ny stadieindelning ska göras. Asymtomatiska återfall kan följas med vaksam exspektans. 

12.1 Lokalt symtomgivande återfall

Rekommendation

Strålbehandling, involved field, 4 Gy (2 Gy x 2 fraktioner),

alternativt 24 Gy (2 Gy x 12 fraktioner).

Vid symtomgivande återfall på en lokal ges lokal strålbehandling. Låga stråldoser kan ge goda resultat (99). Även vid generellt återfall men endast en eller få symtomgivande lokal/-er, kan strålbehandling väljas.

 

12.2 Behandlingskrävande återfall efter primärt singel-rituximab

12.2.1 Tidigt återfall, inom 2 år efter primärt singel-rituximab

Rekommendation

R-bendamustin x 6 (++) 

alternativt R-CHOP-21 x 6 (++) 

Om god respons efter R-CHOP, underhållsbehandling med rituximab var tredje månad, åtta doser (+++).

R-bendamustin rekommenderas i första hand, härlett från Rummels studie vid primärbehandling (91). Det saknas data för rituximab-underhåll efter bendamustin i återfallssituationen.

Efter R-CHOP bör underhållsbehandling med rituximab ges (100). Randomiserade studier har visat bättre progressionsfri överlevnad efter tillägg av R-underhåll. I en meta-analys har man också sett en överlevnadsvinst (101). Den regim som rekommenderas för rituximab-underhåll efter återfallsbehandling är en dos var 3:e månad i 2 år (8 doser). Observera att regimen skiljer sig från rituximab-underhåll efter primärbehandling där rekommendationen är behandling varannan månad (12 doser). 

Om återfallet kommer inom 6 månader efter avslutad primär- eller underhållsbehandling betraktas sjukdomen som rituximab-refraktär, se 12.5 Rituximab-refraktäritet.

12.2.2 Sent återfall, 2 år eller mer efter avslutad primär singel-rituximab

12.2.2.1 Utan aggressiv klinik

Rekommendation

Singel-rituximab bör upprepas. 

Ett antal patienter med follikulära lymfom får mycket långa remissioner efter singel-rituximab-behandling. Denna behandling bör då upprepas enligt samma regim som vid primärbehandlingen.

12.2.2.2 Med aggressiv klinik

Rekommendation

R-bendamustin x 6 (++) 

alternativt R-CHOP-21 x 6 (++)

Om god respons efter R-CHOP, underhållsbehandling med rituximab var tredje månad, åtta doser (+++).

För kommentarer se 12.2.1 Tidigt återfall, inom 2 år efter primärt singel-rituximab.

12.3 Behandlingskrävande återfall/progress efter R-kemo

12.3.1 Refraktär eller progress inom 6 månader efter första linjens R-kemo

Rekommendation

CHOP-21 om R-bendamustin i första linjen

Obinutuzumab-bendamustin om R-CHOP i första linjen (+++)

Vid god respons, autolog SCT till biologiskt kapabla patienter (++).

Transformation måste uteslutas med ny biopsi.

Tillägg av obinutuzumab bör ges om patienten får bendamustin som sviktbehandling (Gadolin-studien). Tillägg av obinutuzumab till CHOP kan också övervägas, även om evidens saknas.

Primärt refraktär sjukdom definieras som progression under pågående R-kemo eller ej uppnådd PR eller CR efter första linjens R-kemo. Dåligt metabolt svar vid PET-CT bör föranleda ny biopsi som kan verifiera refraktäritet eller transformation.

12.3.2 Tidigt återfall (6 månader till 2 år) efter avslutad primär R-kemo

Rekommendation

CHOP-21, bendamustin, IME/IMVP-16, DHAP, IKE

Tillägg av rituximab om sjukdomen inte är rituximab-refraktär (definieras i 12.5 Rituximab-refraktäritet)

Vid god respons, autolog SCT till biologiskt kapabla patienter (++). 

Induktionsbehandling bör ges med cytostatikabehandling med annan regim än den patienten fick i primärbehandlingen, (CHOP, bendamustin, IME, DHAP, IKE). Val av cytostatikaregim styrs av behandlingens intention (remissionssyftande eller palliativ), patientens ålder och övriga sjuklighet. Inga randomiserade studier finns som visar signifikanta skillnader mellan de olika regimerna i återfallssituationen.

Fludarabin bör undvikas p.g.a. stamcellstoxicitet och infektionsproblematik.

Autolog stamcellstransplantation (SCT) bör göras om patienten är kapabel.

Om autolog SCT inte är aktuell kan rituximab-underhåll övervägas till de patienter som uppnått PR eller CR/CRu på induktionsbehandlingen.

12.3.3 Sent återfall, 2 år eller mer efter avslutad primär R-kemo

Vid stillsam klinik och låg FLIPI kan singel-rituximab övervägas. 

En annan möjlighet är ny cytostatikabehandling: CHOP, bendamustin, IME/IMVP-16, DHAP, IKE. Tillägg av rituximab rekommenderas om sjukdomen inte är rituximab-refraktär. Underhållsbehandling med rituximab kan övervägas till de patienter som uppnår PR eller CR/CRu.

Vid aggressiv klinik kan autolog SCT vara aktuell även vid sent återfall.

Radioimmunterapi kan också övervägas som konsolidering efter återfallsbehandling.

12.4 Behandling vid upprepade återfall och palliation

Cytostatikabehandling med annan regim än patienten tidigare fått (CHOP, Bendamustin, IME/IMVP-16, DHAP, IKE). Bendamustin kan dock upprepas om annan behandling inte är genomförbar. Tillägg av rituximab rekommenderas om sjukdomen inte är rituximab-refraktär. Underhållsbehandling med rituximab kan övervägas till de patienter som uppnår PR eller CR/CRu.

Extern strålbehandling mot symtomgivande lokaler bör övervägas vid behandlingskrävande stillsamt återfall samt för symtomkontroll (2 Gy x 2 eller 2 Gy x 12).

Patienter som är kapabla bör övervägas för autolog SCT. Även allogen SCT kan diskuteras.

Idelalisib kan övervägas till patienter som fått återfall efter minst två tidigare behandlingslinjer (++).

Förutom tidigare nämnda regimer finns andra, t.ex. R-gemcitabin, R-klorambucil, R-lenalidomid och, i en ännu mer palliativ situation, peroralt cyklofosfamid, trofosfamid eller klorambucil. Många cytostatikaregimer kan vara aktiva vid follikulära lymfom och kan erbjuda patienten god palliation som tillägg till annan palliativ behandling.

12.5 Rituximab-refraktäritet

Rituximab-refraktäritet definieras som återfall eller progress inom 6 månader efter senaste rituximabdos eller sämre än partiell remission efter rituximabinnehållande behandling. 

Vid rituximab-refraktär sjukdom har rituximab mycket tveksamt värde. För patienter som är aktuella för bendamustin har kombinationen obinutuzumab-bendamustin visat sig förbättra progressionsfri överlevnad mer än ett år jämfört med singel-bendamustin. Därför rekommenderas obinutuzumab-bendamustin för dessa patienter. Tillägg av obinutuzumab kan även övervägas till andra cytostatikakombinationer, även om evidensgraden för tillägget är lägre än vid bendamustin.

12.6 Rituximab-dosering

Vid follikulärt lymfom är varje enskild intravenös dos rituximab 375 mg/m2. Även subkutant rituximab kan rekommenderas eftersom det frigör resurser på behandlande enhet. Det ges då som fast dos 1 400 mg och i enlighet med beskrivningen i farmakopén.

12.7 Rituximab-biverkningar

12.7.1 Sen neutropeni (LON)

Efter kombinationsbehandling med rituximab och cytostatika har sena neutropenier ”late onset neutropenia” (LON) blivit ett allt mer uppmärksammat problem. LON (neutrofiler < 1,0/nl) har diagnosticerats hos 10–20 % av alla behandlade patienter. Mediantiden för debut av LON är 3 månader (1–6 månader) efter avslutad behandling. 

LON är oftast ofarligt och spontant övergående (89). Om grav neutropeni uppträder (<0,2/nl) rekommenderas enstaka doser med G-CSF (+).

12.7.2 Rituximab-inducerade interstitiella lungförändringar (R-ILD)

Enstaka fall av interstitiella lungförändringar har rapporterats i samband med rituximab. Om progredierande andfåddhet uppstår utan infektion/lungembolism bör behandlingen med rituximab avbrytas och högdos steroider ges (90)(+).

12.7.3 Progressiv multifokal encefalopati (PML)

Enstaka fall av PML, utlöst av JC-virus, har setts och är förenat med mycket hög dödlighet.