MENY

Nationellt vårdprogram follikulärt lymfom

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2019-03-12.

12. Behandling av återfall och progress

Inledning

Ett återfall bör verifieras med ny biopsi för att utesluta transformation till aggressivt lymfom. Biopsin bör tas från den snabbast växande körteln. Ny stadieindelning ska göras. Asymtomatiska återfall kan följas med vaksam exspektans. Överväg om det finn någon klinisk prövning för patienten.

12.1 Lokalt symtomgivande återfall/progress

Rekommendation

Strålbehandling, involved field, 4 Gy (2 Gy x 2 fraktioner),

alternativt 24 Gy (2 Gy x 12 fraktioner).

Vid symtomgivande återfall på en lokal ges lokal strålbehandling. Låga stråldoser kan ge goda resultat (106). Även vid generellt återfall men endast en eller få symtomgivande lokal/-er, kan strålbehandling väljas.

 

12.2 Behandlingskrävande återfall/progress efter primärt singel-rituximab

12.2.1 Tidigt återfall, inom 2 år efter primärt singel-rituximab

Rekommendation

R-bendamustin x 6 (++) 

alternativt R-CHOP-21 x 6 (++) 

Om god respons efter R-CHOP, underhållsbehandling med rituximab var tredje månad, åtta doser (+++).

R-bendamustin rekommenderas i första hand, härlett från Rummels studie vid primärbehandling [99]. Det saknas data för rituximab-underhåll efter bendamustin i återfallssituationen.

Efter R-CHOP bör underhållsbehandling med rituximab ges [107]. Randomiserade studier har visat bättre progressionsfri överlevnad efter tillägg av R-underhåll. I en meta-analys har man också sett en överlevnadsvinst [108], något som efter 10 år ej ännu setts i den randomiserade PRIMA-studien. Den regim som rekommenderas för rituximab-underhåll efter återfallsbehandling är en dos var 3:e månad i 2 år (8 doser). Observera att regimen skiljer sig från rituximab-underhåll efter primärbehandling där rekommendationen är behandling varannan månad (12 doser). 

Om återfallet kommer inom 6 månader efter avslutad primär- eller underhållsbehandling betraktas sjukdomen som rituximab-refraktär, se 12.5 Rituximab-refraktäritet.

12.2.2 Sent återfall, 2 år eller mer efter avslutad primär singel-rituximab

12.2.2.1 Utan aggressiv klinik

Rekommendation

Singel-rituximab bör upprepas. 

Ett antal patienter med follikulära lymfom får mycket långa remissioner efter singel-rituximab-behandling. Denna behandling bör då upprepas enligt samma regim som vid primärbehandlingen.

12.2.2.2 Med aggressiv klinik

Rekommendation

R-bendamustin x 6 (++) 

alternativt R-CHOP-21 x 6 (++)

Om god respons efter R-CHOP, underhållsbehandling med rituximab var tredje månad, åtta doser (+++).

För kommentarer se 12.2.1 Tidigt återfall, inom 2 år efter primärt singel-rituximab.

12.3 Behandlingskrävande återfall/progress efter R-kemo

12.3.1 Refraktär eller progress inom 2 år efter första linjens R-kemo

Rekommendation

  • CD20ak-CHOP-21 om R-bendamustin i första linjen
  • C20ak-bendamustin om R-CHOP i första linjen (+++)
  • Vid metabol CR, autolog SCT till biologiskt kapabla patienter (++), övriga patienter med minst PR bör få CD20ak-underhållsbehandling i 2 år (++++).
  • Om sjukdomen är CD20+ men rituximab-refraktär (se 12.5) bör CD20ak vara obinutuzumab, övriga patienter ges rituximab.
  • Transformation bör uteslutas med ny biopsi, särskilt vid progress <6 månader efter avslutad primär R-kemo.

Obinutuzumab i kombination med bendamustin till rituximab-refraktära har visat överlevnadsvinst jämfört med bendamustin [109], och härlett från denna studie rekommenderas därför tillägg av obinutuzumab till CHOP.

Ny biopsi, för att verifiera viabel tumör eller transformation, är särskilt viktig vid progression under eller strax efter R-kemo, vid dåligt metabolt svar (PET-CT) eller ej uppnådd PR (CT) efter första linjens R-kemo.

Underhållsbehandlingen ges i 2 år, var 3:e månad med rituximab eller varannan månad med obinutuzumab [107, 109]. I återfallssituationen ges underhållsbehandling också efter bendamustin eftersom dessa patienter med recidiverande sjukdom har dokumenterad överlevnadsvinst med underhåll [109].

För diskussion angående autolog SCT, se kapitel 14.

12.3.2 Tidigt återfall (6 månader till 2 år) efter avslutad primär R-kemo

Rekommendation

Vid stillsam klinik och låg FLIPI kan singel-rituximab övervägas. 

  • CD20ak-CHOP-21 om R-bendamustin i första linjen
  • CD20ak-bendamustin om R-CHOP i första linjen (+++)
  • Hos patienter med respons, CD20ak-underhållsbehandling i 2 år (++++).
  • Om sjukdomen är CD20+ men rituximab-refraktär (se 12.5) bör CD20ak vara obinutuzumab, övriga patienter ges rituximab.
  • Ny biopsi rekommenderas.
  • Autolog SCT kan övervägas för patienter med aggressiv klinik som uppnår metabol remission.

 

12.4 Behandling vid upprepade återfall och palliation

Överväg om det finns lämplig klinisk prövning. 

Singel-rituximab kan övervägas vid stillsam klinik.

Extern strålbehandling mot symtomgivande lokaler kan övervägas vid behandlingskrävande stillsamt återfall samt för symtomkontroll (2 Gy x 2 eller 2 Gy x 12).

Remissionssyftande immunokemoterapi med ny regim (t ex CD20ak kombinerad med Bendamustin, CHO(E)P, IME, DHAP, DHAO/DHAX, IKE, GDP eller GemOx) och, om remission uppnås, konsolidera med autolog SCT.

Idelalisib bör övervägas till patienter som fått återfall efter minst 2 linjer och som inte förväntas tolerera remissionssyftande immunokemoterapi [110]. Ett annat alternativ är Rituximab-lenalidomid.

Allogen SCT bör starkt övervägas vid recidiv efter autolog SCT.

Förutom tidigare nämnda regimer finns andra, t.ex. R-gemcitabin, R-klorambucil, och, i en ännu mer palliativ situation, peroralt cyklofosfamid, trofosfamid eller klorambucil. Många cytostatikaregimer kan vara aktiva vid follikulära lymfom och kan erbjuda patienten god palliation som tillägg till annan palliativ behandling.

12.5 Rituximab-refraktäritet

Rituximab-refraktäritet definieras som återfall eller progress inom 6 månader efter senaste rituximabdos eller sämre än partiell remission efter rituximabinnehållande behandling. 

Vid rituximab-refraktär sjukdom har rituximab mycket tveksamt värde. För patienter som är aktuella för bendamustin har kombinationen obinutuzumab-bendamustin visat sig förbättra progressionsfri överlevnad mer än ett år jämfört med singel-bendamustin. För rituximab-refraktär CD20+ sjukdom rekommenderas därför tillägg med obinutuzumab.

12.6 Rituximab-biverkningar

12.6.1 Sen neutropeni (LON)

Efter kombinationsbehandling med rituximab och cytostatika har sena neutropenier "late onset neutropenia" (LON) blivit ett allt mer uppmärksammat problem. LON (neutrofiler < 1,0/nl) har diagnosticerats hos 10–20%av alla behandlade patienter. Mediantiden för debut av LON är 3 månader (1–6 månader) efter avslutad behandling.

LON är oftast ofarligt och spontant övergående [94].Om grav neutropeni uppträder (<0,2/nl) rekommenderas enstaka doser med G-CSF (+). 

12.6.2 Rituximab-inducerade interstitiella lungförändringar (R-ILD) 

Enstaka fall av interstitiella lungförändringar har rapporterats i samband med rituximab. Om progredierande andfåddhet uppstår utan infektion/lungembolism bör behandlingen med rituximab avbrytas och högdos steroider ges [95](+).

12.6.3 Progressiv multifokal encefalopati (PML)

Enstaka fall av PML, utlöst av JC-virus, har setts och är förenat med mycket hög dödlighet.