Nationellt vårdprogram follikulärt lymfom

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2017-02-28

9. Prognosfaktorer

9.1 Kliniska prognosfaktorer

Rekommendation

Både FLIPI och FLIPI-2 bör noteras vid diagnos och vid återfall.  

9.1.1 FLIPI

Follicular Lympoma International Prognostic Index (FLIPI) från 2004 identifierade ett antal oberoende kliniska variabler som förutsade överlevnaden hos patienter med follikulärt lymfom. Indexet grundar sig på patienter som insjuknat mellan 1985 och 1992 (31). 

Fem ogynnsamma faktorer valdes ut: 

    1. Ålder > 60 år
    2. Stadium III–IV
    3. Hb < 120 g/L
    4. Antal engagerade lymfkörtelstationer > 4 
    5. LD > övre referensområdesgränsen

Lymfkörtelstationerna beskrivs i figuren nedan. 

FLIPI delade upp populationen i tre lika stora grupper med stor skillnad i tioårsöverlevnad: lågrisk (0–1 faktorer) 71 %, mellanrisk (2 faktorer) 51 % och högrisk (3–5 faktorer) 36 % (31). Det har visat sig att FLIPI även fungerar väl när det använts efter introduktionen av rituximab samt vid återfall (39). 

FLIPI utgick från överlevnad hos patienter med follikulärt lymfom som insjuknat långt före introduktionen av rituximab och där vissa tillämpliga mått, t.ex. β2-mikroglobulin och storleken på den största enskilda tumörmanifestationen, valdes bort, delvis för att underlag saknades på för många patienter.

Lymfkörtelstationer enligt FLIPI.

Lymfkörtelstationer enligt FLIPI. Som exempel är pre-aurikulära och supraklavikulära lymfkörtlar på samma sida inom samma station. Armvecken och knävecken utgör separata lymfkörtelstationer vilket inte framgår av bilden, men av texten längst ned.

9.1.2 FLIPI-2

En ny prognostisk utvärdering på rituximabbehandlade patienter utmynnade i FLIPI-2 (32), som innefattade följande fem negativa variabler med progressionsfri överlevnad (PFS) som utvärderingsmått:

    1. Ålder > 60 år
    2. Benmärgsengagemang 
    3. Hb < 120 g/L
    4. Längsta diametern på största tumörmanifestationen > 6 cm
    5. β2-mikroglobulin > övre referensområdesgränsen

Det urspungliga FLIPI används i mycket större omfattning än FLIPI-2 även jämförelser visat att FLIPI-2 är väl så bra för förutsäga både PFS och total överlevnad (32). FLIPI-2 torde dessutom vara lättare att använda för dagligt kliniskt bruk eftersom det använder ett enda röntgenmått i stället för antal engagerade lymfkörtelstationer (40).

9.1.3 Övrigt prognostiskt

Patienter som uppvisar komplett remission (CR) har längre PFS än de som enbart går i partiell remission (PR) (41).

Ett arbete som jämför FLIPI och FLIPI-2 lyfter fram att LD och β2-mikroglobulin låter sig användas i en mycket enkel modell med förekomst av 0, 1 eller 2 av dessa värden ovan referensområdesgränsen. β2-mikroglobulin tillverkas i alla kärnförande celler och stabiliserar den tertiära strukturen i MHC klass I-molekylen och har därmed en central immunologisk roll. β2-mikroglobulin spelar även en roll för maligna cellers överlevnad och proliferation. Tillsats av antikroppar mot β2-mikroglobulin kan framkalla apoptos i flera olika typer av lymfom (42), vilket gör molekylens relevans i FLIPI2 mera rimlig. 

9.2 Prognosmarkörer som inte är i bruk

Lägre nivåer av vitamin D har sammankopplats med sämre överlevnad vid aggressiva lymfom (43). Även vid follikulärt lymfom har ett sådant samband visats. I en studie på såväl franska som amerikanska patienter var vitamin D lika starkt förknippat med behandlingsutfallet som någon av faktorerna i FLIPI (44).

Många prognostiska biomarkörer härrör från icke-maligna celler i immunsystemet. Den omedelbara föregångaren till follikulärt lymfom är en germinalcentrum-B-cell (follikelcenter-B-cell). Lymfomcellen behåller vissa av den premaligna cellens normala egenskaper, t.ex. en germinalcentrum-B-cellsfenotyp (CD10, CD20, CD79a, CD19 eller CD23 men inte CD5) samt ett kvarvarande beroende av den immunologiska mikromiljön. Både germinalcentrum-B-celler och follikulärt lymfom-cellers överlevnad gynnas av monocyter, follikulära hjälpar-T-celler (45, 46) och mesenkymala celler, särskilt follikulära dendritiska celler (47, 48). Lymfomcellerna motverkas av cytotoxiska T-celler (49) via olika signalvägar, t.ex. CD40-ligand, IL-4, IFN-γ och IL-15 (49-51). 

Vid analys av tumörvävnad har flera av dessa immunceller associerats med prognos. God prognos korrelerar med ett högt antal cytotoxiska (52, 53), FOXP3-positiva (53-55) och PD-1-positiva (53, 56) T-celler i mikromiljön. Sämre prognos korrelerar med högre antal makrofager (53, 57) och hjälpar-T-celler (53, 58). Dessa studier har gjorts med olika metoder och på patienter med olika behandling varför de inte kan utgöra underlag för behandlingsrekommendationer, i synnerhet som de flesta vävnadsproverna kom från tiden före rituximab. Dessutom är det uppenbart att det är det follikulära lymfomet självt som driver sin mikromiljö (59). Ett exempel på detta är TNFRSF14, en gen som ofta är muterad i lymfomcellerna (18–46 %) och en ogynnsam prognostisk faktor. Den kodar för ett transmembranprotein som både kan inhibera och stimulera T-celler (60), vilket ger en inblick i sjukdomens behov av och förmåga att manipulera sin mikromiljö.

Hos patienter som behandlas med monoklonala antikroppar har man inte sett att överlevnaden påverkas av mikromiljöns makrofager (61) eller T-celler (62). Således kan man anta att de ovanstående immuncellerna kan påverka tiden från sjukdomsuppkomst till behandlingsbehov, men att de har liten prediktiv betydelse vid modern terapi. Det finns också vissa tecken på att egenskaper i patientens normala immunsystem, utanför mikromiljön, har betydelse vid rituximabinnehållande behandling. Efter rituximab finns ett samband mellan bättre sjukdomsfri överlevnad och höga blodnivåer av lymfocyter (63) liksom av cytotoxiska T- och hjälpar-T-celler (62), och samtidigt ett samband mellan sämre sjukdomsfri överlevnad och höga nivåer av IL-2R och cytokinerna, IL-1RA, IL-12 och CXCL9 (64). 

Det är osäkert huruvida medfödda polymorfismer i gener för Fc-receptorer (med vilka immunceller hittar rituximab som bundits vid CD20-positiva celler) har prognostisk betydelse vid rituximabbehandling (65, 66). I de nordiska rituximab-interferon-prövningarna korrelerade högre grad av follikulärt lymfom (i skalan 1, 2 och 3A) till bättre behandlingssvar och sjukdomsfri överlevnad (67).

Det enskilt största hotet mot patientens liv och hälsa är transformation till aggressivt B-cellslymfom, vilket drabbar cirka 20–30 % av patienterna under de första tio åren (årlig risk 2–3 %)(34, 68-71). Det finns inga etablerade prediktorer för transformation. Risken har rapporterats öka med högt stadium (34, 68), LD (68), FLIPI (68), ålder (68), bulkig och extranodal sjukdom (72) och vaksam expektans (68, 71). I en annan studie rapporterades dock att vaksam expektans minskade risken för transformation (72)). I ytterligare en annan studie minskades risken av tidig behandling med singel-rituximab (71). 

Ett flertal subsignaturer i NF-kB pathway har associerats till transformation (73), liksom olika T-celler (58, 74) samt förlust av FDC-nätverk (75) i den immunologiska mikromiljön. Potentiella biomarkörer identifieras hela tiden (76). Translokation av MYC liksom mutationer i TP53 och BCL-2 är starkt kopplade till transformation per se, och i de fall då dessa genetiska skador föreligger redan före transformationen uppfattas de som starkt prognostiskt negativa (77-82).