MENY

Gällande vårdprogram bröstcancer

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2019-01-30.

22. Behandling av oligometastaser

Sammanfattning och rekommendationer

Sammanfattning

  • Metastatisk bröstcancer betraktas som en kronisk sjukdom, möjligheten till bot är mycket liten. Olika typer av palliativ behandling ges livet ut och med introduktionen av modernare läkemedel som taxaner och aromatashämmare (AI) har överlevnaden förlängts från 27 % till 44 % efter 3 års uppföljning när patienter med diagnos 1987–1993 jämfördes med patienter med diagnos 1994–2000 i olika mer eller mindre selekterade material. Detta har sannolikt ytterligare förbättrats efter introduktionen av nya målstyrda behandlingar, speciellt anti-HER2 mediciner. 
  • Retrospektiva data har dock visat att det finns en liten grupp på cirka 
  • 1–3 % som efter behandling som lett till en röntgenologisk komplett remission varit fortsatt fria från återfall under långa uppföljningstider på 10–20 år (+). 
  • Dessa patienter hade ofta en mycket begränsad grupp med enstaka eller få detekterbara metastaser i vanligtvis ett organ, så kallade oligometastaser (+). 
  • Riktlinjer för handläggning saknas. Initialt var kirurgi den dominerande behandlingen men under senare år har nya metoder fått ökad uppmärksamhet, framför allt stereotaktisk strålbehandling (+). Eftersom metoden inte är invasiv är den tillgänglig för en större grupp patienter och den har varit väl tolererad med mycket få allvarliga biverkningar. Med undantag av behandling av CNS-metastaser saknas randomiserade jämförelser mellan metoderna liksom det eventuella tilläggsvärdet av systemisk behandling. 
  • Retrospektiva data tyder på att en del av dessa patienter kan få en mycket lång överlevnad eller till och med botas med en mer aggressiv behandling. Evidens saknas dock och randomiserade studier efterfrågas (+).

Rekommendationer

  • Evidensläget för lokalbehandling av lever-, lung- och skelettmetastaser (kirurgi, radiofrekvensbehandling samt stereotaktisk strålbehandling) är mycket lågt; randomiserade studier saknas (D).
  • Om lokalbehandling tillför något utöver systemisk behandling är oklart.
  • Rapporterad toxicitet för stereotaktisk strålbehandling är mindre än för kirurgi trots att patienterna i dessa studier både är äldre och kan ha fler metastaser, men direkta jämförelser saknas (C). 
  • Undersökningar som talar för en positiv effekt grundar sig på jämförelser mellan hårt selekterade patientpopulationer med gott allmäntillstånd och liten sjukdomsbörda, och patienter med dåligt allmäntillstånd, hög ålder eller mer omfattande sjukdom. Detta gäller framför allt kirurgisk intervention (D). 
  • Vid solitära CNS-metastaser finns data från randomiserade studier som visar bättre resultat om man gett både radikal kirurgi och strålbehandling (hela hjärnan eller stereotaktisk strålbehandling med eller utan boost). Jämförelsen är gjord med en typ av behandling (kirurgi eller strålbehandling) (C).

22.1 Tidigare resultat av behandling av metastaserad bröstcancer med långtidsuppföljning

Vid disseminerad sjukdom saknas oftast långtidsuppföljning eftersom majoriteten av kliniska prövningar avslutar denna efter ett par år. Detta gör att data angående patienter med eventuellt botbar metastatisk bröstcancer (MBC) är osäkra och varierar i olika studier mellan 1 och 10 % (917). MD Anderson Cancer Center har dock publicerat resultat från större konsekutiva grupper med långtidsuppföljning. Man har rapporterat att behandling av 1 581 patienter med MBC-diagnos 1973–82 med en kombination av antracyklin och alkylerare resulterade i en komplett remission (CR) hos 263 (16,6 %). Efter en uppföljningstid på 15,9 år var 26 patienter (1,5 %) fortsatt sjukdomsfria (298). Dessa patienter hade inte fått adjuvant cytostatikabehandling vilket gör att de sannolikt hade en mindre resistent sjukdom. Detta får ställas mot att i dag diagnostiserar återfall i ett tidigare skede och att det finns ett större antal effektiva bröstcancerbehandlingar där stort hopp ställs till de så kallade målstyrda behandlingarna. 

Eftersom oligometastaser är sällsynt är inklusionstiden i publicerade studier mycket lång (ofta decennier) och innehåller patienter med olika typer av cancersjukdomar. Ibland studeras patienter med isolerade metastaser vid diagnos, ibland vid ett senare återfall eller en kombination av dessa. Med undantag av isolerade CNS-metastaser saknas data från randomiserade studier. 

22.1.1 Lokalbehandling vid disseminerad sjukdom vid diagnos

Om primärtumören ska avlägsnas kirurgiskt är omdebatterat. Det som talat för detta har varit följande: 

  • Källan för fortsatt spridning av sjukdomen reduceras. 
  • Detta kan leda till högre effekt av antitumoral behandling (färre cirkulerande tumörceller, mindre risk för resistensutveckling, avlägsnande av nekrotiska områden som inte är känsliga för behandling) (128, 918-920). 
  • Återställande av immunokompetens då primärtumören kan frisätta
    immunosuppressiva faktorer. Argument emot detta har varit en möjlig negativ effekt av tillväxtfaktorer som frisätts i samband med sårläkning samt immunosuppression på grund av kirurgi och sövning (
    921, 922).

Sammanfattningsvis har retrospektiva kliniska studier visat att de patienter där man inte når radikalitet har en likvärdig prognos som patienter som inte opererats. Man fann också en klar selektion där patienter som genomgick kirurgi var yngre, hade små tumörer, enstaka metastaser och avsaknad av visceral spridning.  

22.2 Kirurgi vid solitära lung- och levermetastaser

22.2.1 Lungmetastaser

Lungmetastaser är relativt vanligt och man kan med systemisk behandling nå en god palliation under längre tider. Effekten av kirurgi av lungmetastaser har inte konfirmerats i kontrollerade studier. Data finns framför allt från små retrospektiva studier där data samlats in under långa tidsperioder. En större studie där kirurgi genomfördes på 467 bröstcancerpatienter visade att radikal kirurgi var möjlig för 84 % av patienterna. Medianöverlevnaden var 37 månader och överlevnaden efter 5 respektive 10 år var 38 % och 22 % (923). Faktorer som var korrelerade till en bättre överlevnad var längre sjukdomsfritt intervall, mindre, solitära och ER-positiva metastaser samt radikal kirurgi. Det går därför inte att utesluta att det rör sig om patienter med mer gynnsam prognos och att kirurgin haft marginell betydelse. Jämförelser med patienter som inte genomgick kirurgi är inte relevant, på grund av selektion av yngre patienter med bättre allmäntillstånd och begränsad sjukdom. 

Värdet av kirurgi kan framför allt vara att få korrekt diagnos; i olika serier har man visat att 7–66 % av de undersökta lungförändringarna inte var bröstcancermetastaser. Vid konstaterad bröstcancer kan man även få uppgifter om bröstcancermarkörer som steroidreceptorer och HER2. Detta kan man även få vid biopsi och trots att kirurgi i dag kan genomföras med lägre grad av komplikationer är långt ifrån alla bröstcancerpatienter lämpliga för detta.

22.2.2 Levermetastaser 

Isolerade metastaser i levern är mycket ovanligt och drabbar cirka 5 % av alla bröstcancerpatienter med återfall (924). Bröstcancerpatienter med levermetastasdiagnos har en dålig prognos, men med moderna palliativa systemiska behandlingar har dock överlevnaden förbättrats. En nationell genomgång av patienter med levermetastasdiagnos från 2003 till 2007 i Nederländerna har visat en 5-årsöverlevnad på 21 % och en medianöverlevnad på 24 månader (838). Standardbehandlingen är systemisk behandling: cytostatikabehandling eller endokrin behandling tillsammans med anti-HER2-styrd behandling för patienter med HER2-positiv sjukdom (812). Vid begränsad sjukdom kan man överväga lokal behandling (kirurgi, radiofrekvensbehandling och stereotaktisk strålbehandling). 

Kirurgisk behandling av levermetastaser hos patienter med bröstcancer har varit sällsynt jämfört med andra sjukdomar som kolorektal cancer och neuroendokrina tumörer. Att ingreppet har varit ovanligt vid bröstcancer beror på att sjukdomen vanligtvis har manifesterat sig även i andra organ (även vid negativ utredning), och att det i dag finns ett stort antal potentiellt effektiva systemiska behandlingar (812). 

Resultaten från tidigare studier har varit heterogena. Randomiserade studier saknas och tillgängliga data kommer från registerstudier som ofta utgår från en institution och därmed är evidensvärdet svagt. Man har antingen studerat alla patienter som genomgått leverresektion på grund av misstanke om levermetastas, eller utgått från patologirapporter där patienter med histologiskt verifierade bröstcancermetastaser studerats. Studierna är små, och eftersom ingreppet varit ovanligt har inklusionstiden varit lång (10–20 år) med endast 1–4 opererade patienter per center. Det finns i dag fyra publikationer som systematiskt gått igenom tidigare studier (174, 925-927) varav en inkluderade både bröstcancer och annan cancer som grundsjukdom (174). Totalt finns 14 studier publicerade sedan år 2000 och i dessa har 14–85 patienter inkluderats (927). 

I de tio studier som rapporterar postoperativa komplikationer förekom detta hos 0–44 % av patienterna, inkluderande blödning, gallvägsstenos, galläckage, infektioner som ledde till förnyad kirurgi inklusive stomi alternativt behov av endoskopisk retrograd colangiopankreatografi (ERCP) och inläggning av stent (927). Dödlighet rapporteras för 0–6 % av patienterna. Man rapporterar en 5-årsöverlevnad på 21–80 % (925), 21–61 % (926, 927) och 20–60 % (174). De starkaste faktorerna för god effekt av behandlingen har varit begränsad sjukdom (endast levermetastaser vs annan fjärrmetastasering och en metastas vs flera) samt ER-positivitet i primärtumören.

Tilläggsvärdet av kirurgi till modern systemisk behandling är oklar. I de publicerade studierna jämför man effekten, progressionsfri överlevnad (PFS) och total överlevnad (OS), med historiska kontroller alternativt patienter på den egna institutionen som diagnostiserats med levermetastaser men som endast fick konventionell systemisk behandling (174, 925-927). Jämförelserna saknar relevans då de som genomgick kirurgi var yngre, i ett bättre allmäntillstånd och hade en mer begränsad sjukdom. Jämförelsen med historiska kontroller är också bristfällig då dessa patienter sällan haft tillgång till moderna systemiska behandlingar. Andra svagheter är att det framgår att en del patienter som genomgått kirurgi har fått systemisk behandling både preoperativt (i syfte att minska tumörbördan) och postoperativt utan att detta redovisas på ett tydligt sätt.

22.2.3 Skelettmetastaser

Data grundar sig på retrospektiva studier. Den vanligaste indikationen för kirurgi av skelettmetastaser är stabiliserande kirurgi profylaktiskt eller efter manifest fraktur genom en metastas. Den i särklass vanligaste operationen är femurkirurgi (50 % av all kirurgi vid skelettmetastaser). En annan är avlastande kirurgi i ryggraden på grund av medullapåverkan. Utvidgad kirurgi vid solitära metastaser har varit korrelerade med en ökad lokal kontroll. Patienter med sternala metastaser har i små retrospektiva studier haft lång överlevnad efter kirurgi. Kirurgi i ryggraden har utförts i avlastande syfte vid neurologiska symtom (928).  

22.3 Stereotaktisk strålbehandling

Detta avsnitt inkluderar behandlingar som omnämns som stereotaktisk strålbehandling, stereotaktisk radiokirurgi inklusive så kallad gammakniv. CNS-metastasering är bäst studerat. I övrigt har de flesta publicerade studier av stereotaktisk behandling av patienter med metastaserande bröstcancer undersökt effekten på lungmetastaser medan effekten på levermetastaser är begränsad. Initialt gavs behandlingen med en fraktion, senare har man använt hypofraktionerad strålbehandling (vanligen 2–3 doser). Hypotesen var att användning av ett fåtal behandlingar med mycket höga doser skulle kunna leda till en förbättrad lokal kontroll. Randomiserade studier saknas varför evidensen för stereotaktisk strålbehandling vid metastaserande bröstcancer är begränsad till retrospektiva uppföljningar av ett fåtal patienter, enstaka prospektiva fas 1-studier samt pilotstudier. 

Data om effekten på levermetastaser är begränsad. I en multicenterstudie med 153 patienter hade ett fåtal BC. Totalt rapporterades biverkningar hos 63 (41 %) av patienterna. Vanligast var trötthet och illamående (grad 1) (36 %); grad 2- och 3-toxicitet rapporterades i 2 respektive 3 %. Inga grad 4- eller 5-biverkningar registrerades. Endast grad 1- och 2-toxicitet registrerades för de få patienterna med BC (929). Den lokala tumörkontrollen av levermetastaser efter relativt kort uppföljningstid (1–3 år) är hög i dessa studier. Jämfört med konventionell strålbehandling eller leverkirurgi bedöms toxiciteten som betydligt lägre.

I studier som undersökt stereotaktisk strålbehandling av lungmetastaser ingår ett flertal tumörsjukdomar inklusive primär icke småcellig lungcancer (NSCLC) vilket gör det omöjligt att uttala sig om effekten för bröstcancerpatienter. Effekten i studier där patienter med olika grundsjukdom har redovisats i ett flertal retrospektiva och prospektiva fas 1-studier som sammanställts i en översiktsartikel (930). I sex studier användes behandling med en fraktion och i 13 användes hypofraktionerad behandling. Patienterna hade vanligen 1–2 metastaser men enstaka studier inkluderade även patienter med upp till 5 metastaser. Estimerad lokal kontroll efter 2 år rapporterades för 67–100 %. Biverkningarna är få med huvudsakligen grad 1–2-toxicitet och endast 1,5–2 % grad 3-toxicitet (pericardvätska och pneumonit). Endast 1 patient avled på grund av behandlingen (patient med primär lungcancer). Större tumörvolym har varit korrelerad till sämre effekt och ökad risk för biverkningar (931).

I en prospektiv pilotstudie undersöktes effekten av stereotaktisk strålbehandling för patienter med metastaserande bröstcancer med 1–5 metastaser. Totalt inkluderades 51 patienter, och man beskriver en kurativ intention för 40 patienter och som en del i en palliativ behandling för 11 patienter. Strålbehandling gavs mot de olika tumörlokalerna i lunga, lever, bäcken och skelett (931). Levermetastaser behandlades kurativt hos 14 patienter (33 lesioner) och palliativt hos 8 patienter (16 lesioner). Behandlingen gavs med varierande fraktioneringsregimer beroende på närheten till riskorgan, vanligen 10 Gy x 5 fraktioner. Den planerade dosen ordinerades till 100 %. Planning target volume (PTV) täcktes av 80 % isodosen. Resultaten visar en lokal kontroll på 89 %, en 4 års progressionsfri överlevnad på 38 % och en total överlevnad på 59 %. 

Ingen av de 17 skelettmetastaserna recidiverade jämfört med 10/68 (14,7 %) metastaser från andra organ. Tre av 33 levermetastaser progredierade inom det strålade området efter 8–18 månader. Här redovisas systemisk behandling vilket 32 av patienterna fick, endokrin behandling (n = 13), cytostatikabehandling (n = 10) eller båda (n = 9). Faktorer som korrelerade till bättre prognos var singelmetastas, liten tumörvolym, skelettmetastas och god effekt av systemisk behandling given före den stereotaktiska strålbehandlingen. 

22.4 Radiofrekvensbehandling

Radiofrekvensbehandling (RF) kan vara ett alternativ till kirurgisk behandling av mindre levermetastaser. Inga prospektiva eller randomiserade studier finns publicerade. Totalt 8 mindre studier med 12–164 patienter ingår i en systematisk genomgång. Respons- och överlevnadsdata finns bara i 5 studier, 5-årsöverlevnad bara i 2 studier. Med kännedom om dessa brister kunde man påvisa respons hos 63–97 % av patienterna, en medianöverlevnad på 10,9–60 månader och en 5-årsöverlevnad på 27–30 % (932). 

De vanligaste komplikationerna är relaterade till applikationen av elektroden: blödning, abscess, skador på gallvägar och tarm. Utöver detta rapporteras allvarliga komplikationer som större blödningar i buken, tarmläckage eller perforation och leverabscess. Mindre allvarliga komplikationer rapporteras hos mindre än 5 % av patienterna och svårare hos 2,2 % (932). För att minimera biverkningarna rekommenderas behandlingen endast på lesioner som är 2,5 cm eller mindre.

22.5 CNS-metastaser

Patienter som utvecklar CNS-metastaser har en generellt sett dålig prognos. Allmänna prognostiska faktorer som varit korrelerade med en längre överlevnad är ett relativt gott allmäntillstånd, yngre patienter (< 65 år) och inga tidigare diagnostiserade metastaser i CNS eller övriga organ. Randomiserade studier finns publicerade, men i dessa har patienter med olika tumörsjukdomar inkluderats varför bevisläget för bröstcancerpatienter är lågt och grundar sig på retrospektiva data.

Traditionell strålbehandling av hjärnan har kortvarig effekt med återfall efter 3–5 månader (933, 934). Fyra retrospektiva studier med totalt 599 bröstcancerpatienter visade en hög lokal kontroll på 90–94 % (935-938) och en medianöverlevnad på 10–16 månader (936, 938) efter stereotaktisk behandling. Man har visat en varierande överlevnad beroende på bröstcancersubgrupp: trippelnegativ; Luminal A; HER2+/HR-; respektive HER2+/HR+ hade en medianöverlevnad på 7,3; 10; 17,9 respektive 22,9 månader (939). 

Ett flertal randomiserade studier finns publicerade av olika behandlingar för CNS-metastaser (strålbehandling av CNS, kirurgi, stereotaktisk strålbehandling och ”best supportive care” inkluderande steroider) (940). Dessa studier har dock inkluderat heterogena patientpopulationer (olika typer av grundsjukdom respektive patienter med metastasering även till andra organ). Medianöverlevnaden var längst för bröstcancerpatienter (13,8 månader) och kortast för patienter med småcellig lungcancer (4,9 månader). 

Evidensbaserade riktlinjer för lokalbehandling av CNS-metastaser publicerades 2012 av American Association for Radiation Oncology 2012. Data saknas om det eventuella värdet av ytterligare systemisk behandling under uppföljningen. Evidens för behandling av oligometastaser finns i följande fall: 

  • Isolerad CNS-metastas > 3–4 cm.
    • Kirurgi (om möjligt radikal) och strålbehandling mot CNS.
  • Isolerad CNS-metastas < 3–4 cm.
    • Stereotaktisk strålbehandling.
    • Stereotaktisk strålbehandling och strålbehandling mot CNS.
    • Kirurgi följt av strålbehandling mot CNS.
  • Inoperabel isolerad CNS-metastas < 3–4 cm.
    • Stereotaktisk strålbehandling eller strålbehandling mot CNS.

Vid mindre metastaser har kirurgi följt av stereotaktisk strålbehandling alternativt boost mot tumörområdet visat lovande resultat i retrospektiva serier. Vid större (> 3–4 cm) inoperabla isolerade CNS-metastaser kan man överväga strålbehandling mot hjärnan. Speciellt vid enstaka CNS-metastas(er) av HER2-positiv sjukdom är det viktigt att ge stereotaktisk strålbehandling/ eller kirurgi och inte ge strålbehandling mot hela CNS, eftersom dessa patienter numera, utnyttjande moderna anti-HER2-behandlingar, kan få långa överlevnadsperioder enligt vad som beskrivs under systembehandling av HER2-positiv sjukdom.