MENY

Gällande vårdprogram äggstockscancer

Fastställd av Regionala cancercentrum i samverkan 2015-06-04

10. Utredning och behandling av återfall

10.1 Utredning

 Rekommendationer

  • Kvinnor med stigande CA 125, som inte fått cytostatika tidigare, bör handläggas i enlighet med nyupptäckt ovarialcancer, inkluderande bild- och funktionsmedicinska utredningar och explorativ kirurgi. (⊕⊕)

Utredning vid misstänkt recidiv:

  • DT av thorax och buk.
  • Inför recidivkirurgi rekommenderas PET-CT.
  • Vid klinisk misstanke om recidiv utan verifiering på DT kan PET-CT övervägas.
  • Verifikation av första recidiv histologiskt. I andra hand bör verifiering ske cytologiskt.
  • MRT för preoperativ kartläggning vid planering av avancerad bäckenkirurgi bör övervägas.

Ett förhöjt och stigande CA 125-värde, minst en dubblering av den övre normala gränsen, indikerar tumörprogress/recidiv hos majoriteten av patienterna, i enlighet med den allmänt accepterade GCIG-definitionen av CA 125-progress (se bilaga 7). Efter avslutande av primärbehandling kan ett stigande CA 125-värde föregå kliniskt detekterbart recidiv med en median av 4 månader (spridning 0,5–29,5 månader) och har en rapporterad sensitivitet på 84–90 % och specificitet på 95 % [365, 366]. Sensitiva bild- och funktionsmedicinska undersökningar såsom PET-CT minskar andelen asymtomatiska kvinnor med förhöjt CA 125 utan andra bild- och funktionsmedicinska tecken på recidiv, se nedan.

Om CA 125-nivån stiger vid uppföljning av en patient i komplett remission rekommenderas utredning med i första hand palpation och DT av thorax och buk. Dessutom en ny analys av CA 125 efter 4 veckor. Om CA 125 i detta nya prov stigit ytterligare innebär det oftast recidiv, oavsett vad övrig utredning visar. CA 125-nivåns fördubblingstid speglar sjukdomsaktiviteten. CA 125 är i regel känsligare än ultraljud eller DT och palpation för att påvisa återfall av ovarialcancer. En allmän regel är att sjukdomsrecidiv ska lokaliseras och verifieras kliniskt eller radiologiskt och histologiskt eller cytologiskt innan behandling sätts in. Enbart stigande markörvärden motiverar inte behandling, se avsnitt 10.4 Behandling av återfall. Ambitionsnivån i recidivdiagnostiken avgörs av patientens förutsättningar i samråd med henne.

Alla patienter med ett första recidiv bör diskuteras på en multidisciplinär konferens, enligt kapitel 7 Multidisciplinär konferens.

Bild- och funktionsmedicinsk undersökning med PET-CT förefaller vara överlägsen datortomografi för att upptäcka små recidiv, men har begränsad möjlighet att upptäcka förändringar < 1 cm, framför allt om dessa är < 5 mm, med upp till 10 % falskt negativa fynd [367]. Postoperativa inflammatoriska förändringar kan leda till falskt positiva områden med upptag på PET-CT. Det positiva prediktiva värdet av PET-CT för upptäckt av recidiv har rapporterats variera 89–98 %. Det förefaller som att PET-CT har störst värde vid utredning av misstänkt recidiv av ovarialcancer vid vilken konventionell radiologi är negativ och för att selektera kvinnor för riktad behandling med kirurgi och strålbehandling [368].  

10.1.1 Bild- och funktionsmedicinsk diagnostik vid recidiv

10.1.1.1 Ultraljud

Vid misstanke om recidiv kan ultraljud ge information framför allt om ascitesförekomst. För det mesta är andra metoder bättre för att utvärdera små och disseminerade metastaser. 

10.1.1.2 Datortomografi

Vid klinisk misstanke om recidiv eller stigande CA 125-nivåer kan DT av thorax och buk utföras, men om recidivkirurgi övervägs bör PET-CT utföras direkt.

10.1.1.3 Magnetresonanstomografi (MRT)

MRT har ett begränsat värde för att påvisa recidiv, men kan komplettera DT eller PET-CT vid osäkerhet beträffande fynd eller om man närmare vill kartlägga recidivets förhållande till angränsande organ eller bäckenväggar om kirurgisk resektion övervägs.

10.1.1.4 Positronemissionstomografi (PET-CT)

PET-CT har stor potential att påvisa recidiv. I en studie av 22 patienter med kliniskt ockult återfall av ovarialcancer (stigande CA 125-värde och negativ konventionell DT) visades PET-CT ha sensitivitet 83 %, specificitet 75 %, PPV 94 %, NPV 50 % och accuracy 82 % i att påvisa återfallslesioner ≥ 1 cm [369]

I en retrospektiv studie av 175 patienter, behandlade för ovarialcancer och med förhöjda CA 125-nivåer, detekterade PET-CT recidiv i 90 % av fallen med tydlig CA 125-stegring och i 50 % av fallen med låga nivåer av markören (< 30). Genom ROC-analys föreslår författarna att den optimala brytpunkten för CA 125 är 18 U/ml, för att detektera aktiv sjukdom till 86 % med PET-CT efter behandling [370].

I en prospektiv multicenterstudie inkluderande 90 patienter med misstänkt recidiv visade sig PET-CT signifikant ändra behandlingsplanen i 60 % av fallen [371].

PET-CT är således användbart för patienter med stigande CA 125-värden och negativ DT- eller MRT-undersökning. Om man överväger recidivkirurgi, kan man direkt utföra PET-CT. Studier har visat att metoden kan modifiera val av behandling genom att demonstrera lokalisation och utbredning av recidivet.

 

10.2 Platinumfritt intervall (PFI)

Den vanligaste kliniska surrogatmarkören för att, om möjligt, bedöma effekten av cytostatika vid recidiverande ovarialcancer är recidivfritt intervall eller det så kallade platinumfria intervallet (PFI), definierat som tiden från avslutad primärbehandling med platinuminnehållande cytostatika till recidiv eller tumörprogress. Effekten av recidivbehandling är även relaterad till primär behandlingsrespons. 

I klinisk praxis har ett mätbart recidiv, som detekterats efter ≥ 6 månaders PFI klassificerats som platinumkänsligt medan recidiv med PFI < 6 månader klassificerats som platinumresistent. Tumörprogress under primärbehandling har i regel klassificerats som platinumrefraktär, men någon generellt accepterad definition av platinumrefraktär sjukdom finns inte. Ovan nämnda klassifikation är byggd på resultaten av tre mindre retrospektiva studier utförda på 1980-talet och baseras på kliniskt eller bilddiagnostiskt recidiv, inte på CA 125 [372-374]. Platinumkänslighet är således snarare ett kontinuum än arbiträra tidpunkter utifrån PFI enbart.

Indelningen har emellertid en rad begränsningar och beror bland annat på hur ofta uppföljning sker och med vilken metod. Därutöver finns data som talar för att även kvinnor med recidiv inom 6 månader kan svara på behandling med platinum och möjligen kan PFI förlängas genom behandling med ett icke-platinum.

Internationella forskare samlades i Vancouver i juni 2010 för ett konsensusmöte om angelägna forskningsområden vid ovarialcancer. Grupperna var eniga om att använda PFI (i stället för dikotomisering i platinumkänslig respektive platinumresistent recidiv) för klassificering av patienter till framtida kliniska prövningar i fyra grupper: 

  • tumörprogress under platinumbaserad cytostatikabehandling eller inom 1 månad efter sista platinumbehandling
  • PFI > 1 månad men < 6 månader
  • PFI 6–12 månader 
  • PFI > 12 månader efter sista platinuminnehållande behandling. 

Kvinnor med recidiv av ovarialcancer kommer vanligen få flera linjers behandlingar, ibland sekventiellt givna och med antalet behandlingar ökar risken för kumulativ toxicitet. Det är viktigt att inför varje ny behandling diskutera målsättningen med behandlingen och göra en noggrann bedömning om möjligheten till nytta och risken för oönskade biverkningar. Andra faktorer av betydelse vid valet av recidivbehandling förutom PFI är behandlingssvar efter tidigare givna behandlingar och behandlingsrelaterade biverkningar såsom hematologisk toxicitet, neuropati och allergiska reaktioner. Hänsyn måste också tas till kvinnans allmäntillstånd (performance status) och samtidiga sjukdomar. Kvinnan bör få en noggrann information och vara delaktig i det medicinska behandlingsbeslutet. Utbredningen av recidivet har betydelse för om systematisk eller lokaliserad behandling rekommenderas. 

10.3 Asymtomatiska kvinnor i komplett remission med förhöjt CA 125-värde

Handläggning av asymtomatiska kvinnor i komplett remission men med förhöjt CA 125-värde utan kliniska eller radiologiska tecken på recidiv är kontroversiell. Någon överlevnadsvinst med tidigt insatt behandling har, enligt studier ovan, inte bevisats. En sämre livskvalitet vid tidigt insatt behandling med cytostatika kunde dock visas. Mot denna bakgrund rekommenderas inte cytostatika vid enbart biokemiskt recidiv. Deltagande i kliniska prövningar bör uppmuntras. Nyligen publicerades en randomiserad fas III-studie som jämförde tamoxifen och talidomid bland asymtomatiska kvinnor med enbart biokemiska tecken på recidiv [375]. En interimanalys visade att båda behandlingarna var associerade med likartad progressionsrisk, varför studien stängde i förtid. Studien initierades innan resultaten av Rustinstudien presenterades, och vid den tidpunkten bedömdes att en kontrollarm bestående av enbart observation inte var acceptabelt, på grund av oro över ett stigande CA 125-värde. 

Baserat på data från tidigare randomiserade fas III-studier inkluderande behandling med platinum och taxan upptäcks recidiv i genomsnitt 18 månader efter avslutad primärbehandling för stadium III–IV, efter 18–28 månader hos optimalt opererade kvinnor och efter 11–18 månader hos suboptimalt opererade kvinnor. Om möjligt bör ett första recidiv verifieras histologiskt eller cytologiskt för att utesluta annan primärtumör. Indikationen för detta stärks med längden på det recidivfria intervallet. Kvinnor med stigande CA 125-värde, som inte fått cytostatika tidigare, bör handläggas i enlighet med nyupptäckt ovarialcancer inkluderande bild- och funktionsmedicinska utredningar och explorativ kirurgi. ⊕⊕

 

10.4 Behandling av återfall

 Rekommendationer

  • Platinumfritt intervall (PFI) är vägledande för behandlingsval, och patienter med recidiv av ovarialcancer bör diskuteras på en MDK eller onkologisk behandlingskonferens. 
  • Tumörreducerande recidivkirurgi rekommenderas inte till patienter med recidiv inom 6 månader efter avslutad primärbehandling. Dessa patienter bör diskuteras på en onkologisk behandlingskonferens.
  • Patienter med recidiv som uppkommit mer än 6 månader efter avslutad primärbehandling bör diskuteras på en MDK. Selekterade fall kan erbjudas tumörreducerande recidivkirurgi om sannolikheten är stor för makroskopisk radikalitet. 
  • Valet av cytostatikabehandling styrs bland annat av tidigare respons på primärbehandling, tidigare och eventuella kvarstående biverkningar, patientens allmäntillstånd, ko-morbiditet och önskemål. 
  • Vid recidiv med platinumfritt intervall ≥ 6 månader rekommenderas i första hand platinumbaserad kombinationsbehandling (⊕⊕⊕⊕), i form av:
    • karboplatin + paklitaxel (⊕⊕⊕⊕) alternativt
    • karboplatin + pegylerat liposomalt doxyrubicin. (⊕⊕⊕⊕) 
    • Om dessa behandlingar bedöms olämpliga av medicinska skäl rekommenderas karboplatin + gemcitabin (⊕⊕⊕).Vid första recidiv, om bevacizumab inte getts primärt samt om behandling med olaparib ej är indicerad bör tillägg av bevacizumab (dos 15 mg/kg) övervägas till karboplatin + gemcitabin. (⊕⊕).
    • Patienter som svarat (partiellt eller komplett) på ovanstående platinuminnehållande cytostatikabehandling och som har BRCAmuterad (ärftlig eller förvärvad) ovarial- tubar- eller primär peritonealcancer rekommenderas underhållsbehandling av olaparib.
  • Vid recidiv med PFI < 6 månader bör icke-platinumpreparat erbjudas i första hand (t.ex. veckovis behandling med paklitaxel, pegylerat liposomalt doxorubicin, oralt etoposid, gemcitabin, metronomisk cyklofosfamid) (⊕⊕⊕). Vid veckovis behandling med paklitaxel (80 mg/m2 dag 1, 8, 15 och 22 var fjärde vecka) alternativt pegylerat liposomalt doxorubicin (40 mg/m2 dag 1 var fjärde vecka) rekommenderas tillägg med bevacizumab (10 mg/kg varannan vecka), under förutsättning att patienten inte tidigare fått bevacizumab och om inga kontraindikationer finns såsom ökad risk för gastrointestinala performationer (⊕⊕⊕). Deltagande i klinisk studie bör uppmuntras. 
  • Biverkningar och livskvalitet bör noga vägas emot möjligheten till behandlingseffekt.
  • Antitumoral behandling vid enbart biokemiskt recidiv rekommenderas inte utanför kliniska studier.

 

10.4.1 Tumörkirurgi

Den teoretiska vinsten av tumörreducerande kirurgi är relaterat till borttagande av stora tumörvolymer som har dålig blodförsörjning och låg tillväxtfraktion, och därigenom förbättra förutsättningarna för bättre effekt av cytostatika [376]. Det tumörreducerande ingreppet kan hypotetiskt också avlägsna kemoresistenta kloner av cancerceller. Majoriteten av de kvinnor med avancerad ovarialcancer som uppnått klinisk remission efter primärbehandlingen kommer få recidiv. Tumörreducerande recidivkirurgi har huvudsakligen utförts vid recidiv som upptäckts senare än 6 månader efter avslutad primärbehandling (så kallat platinumsensitivt recidiv) och som man bedömt vara kirurgiskt åtkomligt för att ta bort all tumörvävnad. Kvinnor med tumörprogress under pågående första linjens platinumbehandling eller inom 6 månader efter avslutad primärbehandling har en dålig prognos och har ingen påvisad vinst av ytterligare försök till tumörreduktion [377-379]

Ett antal olika cytostatikaregimer är aktiva vid recidiv av ovarialcancer. Kombinationsbehandling med platinum och paklitaxel vid platinumsensitivt recidiv kan förlänga såväl progressionsfri som total överlevnad, men responsdurationen är relativt kortvarig [380]. Det finns inga publicerade randomiserade studier som utvärderat effekten och säkerheten av recidivkirurgi efterföljt av cytostatika jämfört med enbart cytostatika [381]. En nyligen utförd metaanalys omfattande 2 019 patienter talar emellertid för att kirurgisk tumörreduktion till makroskopisk tumörfrihet vid recidiv är oberoende associerat till förlängd total postrecidiv överlevnad [382]. Flera studier har publicerats för att utvärdera olika prediktiva faktorer för operabilitet till makroskopisk tumörfrihet och överlevnad. 

I syfte att identifiera prognostiska faktorer och utveckla en riskmodell utfördes nyligen en poolad analys av individuella data från 1 100 patienter som genomgått sekundär tumörreduktion på grund av recidiv efter progressionsfritt intervall på åtminstone 6 månader [383]. Tumörreduktion till makroskopisk tumörfrihet var associerad till förlängd överlevnad, med en medianöverlevnad på 57,7 månader jämfört med 27,0 månader vid resttumör 0,1–1 cm och 15,6 månader vid resttumör > 1 cm (p < 0,001). I de multivariata analyserna identifierades progressionsfritt intervall, ascites vid recidiv, utbredningen av recidivet och resttumören som oberoende prognostiska faktorer för överlevnad. Validering av denna riskmodell och randomiserade kontrollerade studier är nödvändiga för att utvärdera effekten av sekundär tumörreducerande kirurgi. Flera svenska regioner deltar i en pågående randomiserad kontrollerad studie som jämför effekten, säkerheten och livskvaliteten vid recidivkirurgi efterföljt av cytostatika med enbart cytostatika, den så kallade DESKTOP III-studien. I denna studie kan patienter med platinumsensitivt recidiv som uppfyller följande tre kriterier (AGO-kriterier) inkluderas: performance status = 0, ingen resttumör efter primär kirurgi (eller, om okänt FIGO-stadium I/II) och ascites < 500 ml. Kriterierna har validerats i en prospektiv studie (384). Ytterligare en randomiserad kontrollerad studie pågår med likartad studiedesign, den holländska SOCceRtrial [385]

Sammanfattningsvis finns visst vetenskapligt underlag för förlängd överlevnad vid sekundär tumörreducerande kirurgi som leder till makroskopisk radikalitet vid recidiv som uppkommer mer än 6 månader efter avslutad primärbehandling. Vårdprogramgruppen vill starkt uppmuntra till deltagande i den kliniska behandlingsstudie som pågår. Patienter med platinumsensitivt recidiv bör diskuteras på en multidisciplinär konferens, då det är lika viktigt att skydda de kvinnor där tumören inte är resektabel från stora kirurgiska ingrepp. En individuell behandlingsplan för dessa kvinnor bör upprättas och det är synnerligt viktigt att ett erfaret tumörkirurgiskt team deltar i bedömningen av huruvida kirurgi är möjlig och sannolikheten för nytta för kvinnan. Bedömer man att makroskopisk radikalitet inte är möjligt bör man avstå från recidivkirurgi, om syftet är förlängd överlevnad.

För palliativ kirurgi, se kapitel 11 Palliativ vård

 

10.4.2 Cytostatikabehandling

Patienter med avancerad ovarialcancer vid primärdiagnos, svarar i cirka 70 % av fallen på primär cytostatikabehandling. Majoriteten recidiverar dock inom två år. Fortsatt behandling ges i syfte att förlänga tiden till sjukdomsprogress, lindra symtomen och förbättra livskvaliteten. Recidivbehandling är vanligt vid ovarialcancer och kan ge god lindring och förlängd överlevnad, men möjligheten till bot är för majoriteten av dessa kvinnor liten. 

Det finns få studier som rapporterat effekten av recidivbehandling efter tidigt stadium av ovarialcancer, sannolikt beroende på att endast 20–30 % upptäcks i ett tidigt stadium och att majoriteten av dessa kvinnor botas. En retrospektiv studie från Royal Marsden rapporterar att 31 % av 194 kvinnor med stadium I, som enbart observerades efter primäroperation, fick recidiv och 90 % av dessa kvinnor fick platinumbaserade cytostatika [386]. Den recidivfria 5-årsöverlevnaden efter recidivbehandling var 24 %. Ingen av dessa kvinnor genomgick emellertid recidivkirurgi. Recidiv efter adjuvant behandling förefaller ha en sämre prognos och är snarlik den för kvinnor med recidiv vid mer avancerade stadier. En amerikansk studie rapporterar en total medianöverlevnad på 24 månader för kvinnor med recidiverande stadium I–II som fått adjuvant behandling [387]. Mediantiden från avslutad primärbehandling till recidiv var 21 månader och kvinnor med längre behandlingsfritt intervall (> 24 månader) hade en längre medianöverlevnad efter recidivbehandling (35 månader) jämfört med kvinnor vars recidiv uppkommit tidigare (medianöverlevnad 10 månader).

Vid tumörprogress under pågående cytostatikabehandling eller månaderna närmast efter avslutad primär platinumbaserad cytostatikabehandling är prognosen mycket dålig. Responssiffror efter singelbehandling varierar från 10 % till drygt 20 % i olika studier, och effekten varar i genomsnitt 4 månader. Kombinationsbehandling med cytostatika rekommenderas vanligen inte, då det enbart ökar risken för biverkningar jämfört med singelbehandling. I regel rekommenderas singelbehandling med ett icke-platinum. Till behandlingsalternativen hör paklitaxel (veckovis behandling), pegylerat liposomalt doxorubicin (PLD), topotekan, gemcitabin, vinorelbin, oral cyklofosfamid och oral etoposid. 

Randomiserade kontrollerade studier har inte påvisat någon signifikant skillnad i överlevnad mellan PLD och topotekan [388], mellan PLD och gemcitabin [389, 390] eller mellan topotekanbaserad kombinationsbehandling och topotekan som singelbehandling [391]. Behandling med topotekan visade signifikant längre mediantid till progress (23 respektive 14 veckor) i en randomiserad fas III-studie jämfört med paklitaxel givet var tredje vecka [392]. Veckovis administrerad singelbehandling med paklitaxel är betydligt bättre tolererat jämfört med paklitaxel administrerat var tredje vecka [393]. Studier med veckovis paklitaxel som singelbehandling rapporterar en behandlingsrespons på 20–62 % och recidivfri överlevnad på i median 17–24 veckor [394]. Flera pågående randomiserade studier utvärderar veckovis paklitaxel i kombination med olika målsökande behandlingar vid ovarialcancer som recidiverat under eller kort tid efter avslutad platinumbaserad cytostatikabehandling.  

Vid recidiv som upptäcks med PFI på > 6 månader är situationen gynnsammare. Rekommendationen i denna situation är förnyad behandling med platinumbaserad cytostatikabehandling, kombinerat med paklitaxel [380], PLD [395], eller gemcitabin [396]. Kvinnor med PFI > 12 månader, vilka behandlas på nytt med platinumbaserad cytostatikabehandling har större möjlighet till bättre effekt jämfört med kvinnor med PFI 6–12 månader. 

I ICON 4-studien randomiserades 802 kvinnor med PFI ≥ 6 månader till karboplatin som singelbehandling eller paklitaxel och karboplatin [380]. Tillägg med paklitaxel visade efter 2 år en 7 % absolut förbättrad total överlevnad. Skillnaden i median för total och recidivfri överlevnad var 5 (från 24 till 29 månader) respektive 3 månader (från 10 till 13 månader). Effekten var större för de kvinnor som inte fått taxan som en del av primärbehandlingen. På grund av risken för kumulativ perifer neuropati och alopeci har andra platinumkombinationer utvärderats. En internationell fas III-studie (AGO-OVAR 2.5) randomiserade 356 kvinnor till gemcitabin (1 000 mg/m2 dag 1 och dag 8) och karboplatin (AUC 4) eller karboplatin som singelbehandling (AUC 5), givet var tredje vecka, och fann en signifikant förlängd recidivfri överlevnad (8,6 månader jämfört med 5,8 månader) vid kombinationsbehandling utan försämrad livskvalitet [396]. Ingen skillnad i total överlevnad rapporterades. Behandlingen orsakade väsentligt mer myelosuppression men febril neutropeni och infektioner var ovanliga. 

CALYPSO-studien inkluderande 976 kvinnor som randomiserades mellan PLD (30 mg/m2) och karboplatin (AUC 5) givet var fjärde vecka eller paklitaxel (175 mg/m2) och karboplatin (AUC 5) givet var tredje vecka [397]. Standardbehandlingen visade signifikant högre förekomst av neutropeni, artralgi/myalgi, alopesi, hypersensitivitet och neurotoxicitet, men PLD i kombination med karboplatin visade högre förekomst av trombocytopeni, hand-fotsyndrom (PPE) och mukosit. PLD-armen visade en signifikant förlängd recidivfri överlevnad motsvarande 1,9 månader. 

Trabektedin, en antitumoral substans som ursprungligen isolerades från en marin organism (sjöpungen) och med apoptotiska egenskaper, har visat lovande aktivitet vid ovarialcancer. En randomiserad fas III-studie har jämfört kombinationsbehandling med trabektedin och PLD versus PLD som singelbehandling [398]. I studien inkluderades 672 kvinnor med recidiverande ovarialcancer. För kvinnor med PFI < 6 månader rapporterades ingen skillnad i överlevnad. Däremot fann man en signifikant skillnad i recidivfri överlevnad (9,2 jämfört med 7,5 månader) för gruppen med PFI > 6 månader, men ännu ingen förlängd total överlevnad eller förbättrad livskvalitet. Trabektedinbehandlingen var associerad med högre förekomst av neutropeni och förhöjda transaminaser, medan PLD som singelbehandling hade högre förekomst av hand-fotsyndrom och mukositer. För kvinnor som på grund av till exempel neurotoxicitet eller allergiska reaktioner inte kan få återbehandling med platinum förefaller därmed kombinationsbehandling med PLD och trabektedin vara ett rimligt behandlingsalternativ. 

Det har också spekulerats i om det platinumfria intervallet kan förlängas och tumören bli mer platinumkänslig genom att man först behandlar med icke-platinumbaserad cytostatikabehandling. Denna fråga adresseras i en pågående fas III-studie (INOVATYON-studien) för kvinnor med recidiverande ovarialcancer med PFI 6–12 månader som randomiserar mellan trabektedin och PLD versus karboplatin och paklitaxel. Kvinnor som får recidiv efter behandling med trabektedinkombinationen kommer få platinumbehandling.  

 

10.4.3 Endokrin behandling och strålbehandling

Kvinnor med recidiverande ovarialcancer som inte tolererar cytostatika eller som inte längre svarar på cytostatika kan i selekterade fall erbjudas palliativ endokrin behandling, såsom tamoxifen. Varierande responssiffror rapporteras i litteraturen, och jämförande studier med best supportive care saknas [399]. En nordisk randomiserad fas III-studie, vars resultat finns publicerat i abstractform, jämförde effekten mellan endokrin behandling (tamoxifen 40 mg dagligen) och veckovis paklitaxel eller PLD hos kvinnor med recidiv < 6 månader efter avslutad behandling [400]. Den recidivfria överlevnaden var längre vid cytostatikabehandling (12,4 veckor jämfört med 8,9 veckor) men det fanns ingen skillnad i total överlevnad. 

10.4.4 Målriktade läkemedel

10.4.4.1 Angiogeneshämmare

Flera studier utvärderar kombinationsbehandling med bevacizumab (BEV) vid recidiverande ovarialcancer (OCEANS, Aurelia). En randomiserad fas III-studie (OCEANS) utvärderade karboplatin och gemcitabin med eller utan bevacizumab till patienter med platinumkänsligt recidiv av ovarialcancer och som inte tidigare fått bevacizumab [401]. Studien visar en signifikant förlängd PFS på 4 månader (8,4 respektive 12,4 månader, p < 0,001), vid tillägg av bevacizumab, men ingen skillnad av OS. I studien gavs bevacizumab 15 mg/kg var tredje vecka i kombination med karboplatin och gemcitabin efterföljt av bevacizumab ensamt, till tumörprogress. Grad 3/4 hypertension (17,4 % vs < 1 %) och proteinuri (8,5 % vs < 1 %) var vanligare i bevacizumabarmen. Efter studieavslut fick två patienter i BEV-armen gastrointestinal perforation. 

Vid platinumresistent recidiv har AURELIA-studien visat en skillnad på 3,3 månader i PFS vid tillägg av bevacizumab till cytostatika med antingen pegylerat liposomalt doxorubicin, veckovis paklitaxel eller topotekan [395]. En skillnad på i median 3 månader observerades även för total överlevnad men nådde inte statistisk signifikans. Detta kan sannolikt förklaras av att en cross-over på 40 % till bevacizumab skedde i kontrollgruppen. Vid platinumresistent recidiv är symtomlindring av högsta prioritet. En studie av hälsorelaterad livskvalitet i AURELIA-studien visar positiv effekt av bevacizumab jämfört med enbart cytostatikabehandling [402]. Man fick en signifikant 15 % förbättring avseende framför allt abdominella/gastrointestinala symtom. 

Kombinationsbehandling med veckovis paklitaxel och bevacizumab, pegylerat liposomalt doxorubicin och bevacizumab samt topotekan och bevacizumab har godkänts av den europeiska läkemedelsmyndigheten EMEA i augusti 2014. Vid veckovis behandling med paklitaxel (80 mg/m2 dag 1, 8, 15 och 22 var fjärde vecka) respektive pegylerat liposomalt doxorubicin (40 mg/m2 dag 1 var fjärde vecka) ges tillägg med bevacizumab 10 mg/kg varannan vecka, och vid behandling med topotekan (1,25 mg dag 1–5 var tredje vecka) ges bevacizumab 15 mg/kg var tredje vecka. Ovanstående kombinationsbehandlingar bör enbart erbjudas under förutsättning att patienten inte tidigare fått bevacizumab och det inte finns kontraindikationer, såsom ökad risk för gastrointestinala perforationer (⊕⊕⊕). Deltagande i klinisk studie bör uppmuntras. 

10.4.4.2 PARP-inhibition vid återfall av ovarialcancer

Sveriges Kommuner och Landsting (SKL:s) projekt Ordnat införande i samverkan (OtIS), delprojekt 6.1 i den nationella läkemedelsstrategin, har valt olaparib som pilotläkemedel till ett landstingsgemensamt införande- och uppföljningsprotokoll och rekommenderar landstingen att använda och följa upp olaparib i enlighet med detta protokoll (protokollet finns tillgängligt här). 

Rekommendationen gäller patienter som svarat (partiell eller komplett remission) på platinuminnehållande cytostatikabehandling för sent återfall (> 6 månader efter avslutad behandling) av BRCA muterad (ärftlig eller förvärvad) höggradig serös ovarialcancer. Behandlingen med olaparib (monoterapi) som underhållsbehandling bör starta inom 8 veckor efter sista platinum-baserade cytostatikabehandlingen och pågå till tumörprogress eller oacceptabla biverkningar. Olaparib ges i form av kapslar per oralt i en dos av 400mg två gånger dagligen. Intaget bör ske minst 1 timme efter måltid, patienten bör avstå från att äta under 2 timmar efter intaget av olaparib. Se även avsnitt 10.4.4.1.1 PARP-inhibition.

De vanligaste biverkningarna är anemi (5%), illamående (5%), kräkningar (11%) och fatigue (4%), vilket kan leda till behov av behandlingsuppehåll och dosmodifikation [351]. Illamående/kräkningar förekommer i allmänhet intermittent och är mindre uttalat. Om symtomen kvarstår trots antiemetika rekommenderas behandlingsuppehåll under några dagar och att återinsättande sker med samma dos. Om betydande illamående kvarstår, görs behandlingsuppehåll och återinsättande av olaparib med dosmodifiering. Något tilltugg (litet mellanmål) i samband med intag av läkemedel kan lindra illamående. Anemi och övrig benmärgshämning kan förekomma men är i allmänhet mindre uttalad. Månatliga blodprovstagningar med blodstatus (Hb, leukocyter, trombocyter) rekommenderas under det första året och därefter kan intervallen glesas ut. Vid anemi med Hb <80 g/L görs behandlingsuppehåll och återinsättande sker med minskad dos när Hb är >100g/L. Om blodvärdet återhämtar sig först >4 veckor, bör remiss skrivas till hematolog. Myelodysplastiskt syndrom och akut myeloisk leukemi förekom hos 1.5% hos patienter som erhöll olaparib jämfört med 0.8% hos patienter som fick placebo [350]. För patienter som tidigare erhållit flera linjers behandling med platinum anges risken vara mellan 0.3 till 1.8%. 

Den första dosminskningen är till 200mg två gånger dagligen. Den lägsta dosnivån är 100mg två gånger dagligen.

För att möjliggöra analys av såväl ärftlig som förvärvad BRCA-mutation behöver landstingen upprätta logistik för provtagning av färsk tumörvävnad från primärtumören (epitelial ovarial- tubar- eller primärperitoneal cancer). 

För handläggning av symtomgivande ascites, se även kapitel 11 Palliativ vård.