MENY

Gällande vårdprogram äggstockscancer

Fastställd av Regionala cancercentrum i samverkan 2015-06-04

12. Speciella former och tillstånd av ovarialcancer

12.1 Borderlinetumörer

Version 2014-05-23 (Nytt är GRADE, allt annat är godkänt 2014-05-05)

Rekommendationer

  • Borderlinetumörer hos postmenopausala kvinnor behandlas kirurgiskt efter samma principer som vid invasiv epitelial ovarialcancer, med undantag av lymfkörtelutrymning. (⊕⊕⊕)
  • Borderlinetumörer hos kvinnor med fertilitetsönskan behandlas med fertilitetsbevarande kirurgi (unilateral SOE eller vid bilaterala tumörer cystenukleation/ovarialresektion) samt kirurgiskt ingrepp för stadieindelning inkluderande buksköljvätska, infrakolisk omentresektion, multipla systematiska biopsier och appendektomi (mucinösa tumörer). (⊕⊕) 
  • Vid invasiva implantat ska tumören kallas och kodas som låggradig serös cancer, enligt den nya WHO-klassifikationen. Dessa fall bör diskuteras på en MDK. 
  • Det finns ingen evidens för att rekommendera adjuvant cytostatikabehandling, ej heller vid avancerat stadium av borderlinetumörer. (⊕⊕⊕) 
  • Recidiv behandlas kirurgiskt:
    • Vid tidigare fertilitetsbevarande kirurgi och fortsatt fertilitetsönskan utförs återigen konservativ kirurgi om möjligt. (⊕⊕)
    • Vid tidigare fertilitetsbevarande kirurgi och fullbordat barnafödande utförs radikal kirurgi. (⊕)
    • Vid tidigare radikal kirurgi utförs tumörreducerande kirurgi som vid invasiv ovarialcancer men utan lymfkörtelutrymning. (⊕⊕)

Borderlinetumörer (tumörer med låg malign potential) har samma epiteliala ursprung som invasiva tumörer men saknar uppenbar stromainvasion (se avsnitt 6.1 Histopatologi). Genetiska och molekylärbiologiska studier stödjer teorin att borderlinetumörer utgör ett förstadium till invasiva låggradiga så kallade typ I-tumörer [430, 431]. Borderlinetumörer utgör 15–20 % av de primära epiteliala ovarialtumörerna. Omkring 55 % är av den serösa och 40 % av den mucinösa celltypen. Den åldersstandardiserade incidensen har i Sverige ökat från 1,0 till 5,3 per 100 000 kvinnoår från perioden 1960–1964 till 2000–2005 [432], motsvarande cirka 150 nya fall per år. Medianålder vid diagnos är 55 år, det vill säga cirka 7 år yngre än kvinnor diagnostiserade med ovarialcancer. Borderlinetumörerna utgör drygt en tredjedel av alla primära ovarialtumörer hos kvinnor yngre än 40 år. 

Diagnosen kräver histologisk verifikation och kan vara svår att ställa peroperativt på fryssnittat material [433]. Stadieindelning sker enligt FIGO:s klassifikation för ovarialcancer. I en populationsbaserad kohortstudie från Västra Götalandsregionen inkluderande borderlinetumörer (N = 399) 1993–2004 diagnostiserades 94,2 % i stadium I [434]. Den största litteraturöversikt om borderlinetumörer som publicerats omfattar 200 publikationer och 7 589 kvinnor. I den rapporteras att 78,9 % av borderlinetumörerna diagnostiseras i stadium I [348].

12.1.1 Prognostiska faktorer

FIGO-stadium och förekomsten av invasiva implantat vid diagnos är de starkaste prognostiska faktorerna vid borderlinetumörer [435-437]. Borderlinetumörer har synnerligen god prognos med 5- och 10-årsöverlevnad på närmare 100 % i stadium I och 86–92 % i FIGO-stadium III–IV [434, 438, 439]. I den tyska översikten rapporteras en recidivrisk i stadium I på 5,7 % (330/5 789) och i stadium II–III på 25,8 % (450/1 743). Andelen kvinnor med borderlinetumör som fick recidiv i form av invasiv cancer var 27,5 % (199/725), samtliga histologiskt verifierade. Av det totala antalet kvinnor med recidiv avled 26,2 % i sin sjukdom [440].

Vid serös borderlinetumör förekommer peritoneala implantat i 35 % av fallen varav 75 % är icke-invasiva implantat [435, 439, 441]. Implantat kan påvisas i lymfkörtlar hos cirka 27 % av kvinnorna vilket dock inte förefaller inverka negativt på prognosen [188]. Vid mikroinvasiv växt i stromat anges en recidivrisk på drygt 20 % medan risken är drygt 35 % vid mikropapillär växt. Mikropapillär histologi per se förefaller dock inte vara en oberoende riskfaktor vid serös borderlinetumör [187]. Däremot är serösa borderlinetumörer med mikropapillär histologi associerat med ökad förekomst av invasiva implantat. Risken för recidiv vid borderlinetumör med invasiva implantat är cirka 40 % medan risken är betydligt lägre vid icke-invasiva implantat, cirka 20 % [440]. Den prognostiska betydelsen av DNA-ploidi är oklar [442-444]. Om invasiva implantat påvisas vid mucinös tumör bör metastaserande primär gastrointestinal cancer uteslutas.

Konservativt kirurgiskt ingrepp och cystruptur är associerat med ökad risk för recidiv och kortare sjukdomsfri överlevnad [436]. Recidivfrekvensen varierar mellan 0–20 % vid ensidig salpingooforektomi och 12–58 % vid enbart cystenukleation eller ovarialresektion, jämfört med 2,5–5,7 % efter radikal kirurgi [440, 445].

12.1.2 Behandling

Cochrane har utfört en systematisk översikt för att utvärdera olika behandlingsmodaliteter vid borderlinetumörer [446]. Sex randomiserade kontrollerade studier (N = 340) identifierades över en 15-årsperiod som utvärderat adjuvant behandling efter radikal kirurgi. Någon metaanalys kunde inte utföras på grund av heterogenitet i behandlingarna och det förelåg en hög risk för bias i studierna. Cochrane fann ingen evidens som stödjer någon form av adjuvant behandling vid borderlinetumörer. 

Ytterligare en kontrollerad studie identifierades i Cochraneöversikten. I denna studie randomiserades kvinnor med bilateral serös borderlinetumör med fertilitetsönskan (N = 32) till antingen bilateral cystenukleation eller cystenukleation och kontralateral ooforektomi. Kvinnor som genomgick bilateral cystenukleation hade en signifikant ökad chans att bli gravida (HR 3,3, 95 % CI 1,4–8,0) men en icke-signifikant ökad recidivrisk (HR 1,5, 95 % CI 0,5–3,8) jämfört med kvinnor som genomgått cystenukleation och kontralateral ooforektomi. 

Retrospektiva studier har inte visat någon skillnad på överlevnad eller recidivfrekvens mellan laparoskopisk teknik och konventionell öppen teknik med laparotomi [348, 437].

 

12.1.3 Sammanfattning

Primär kirurgi utgör hörnstenen i behandlingen vid borderlinetumör och inkluderar borttagande av all makroskopisk tumör, hysterektomi, bilateral salpingooforektomi och en komplett kirurgisk stadieindelning i form av noggrann kartläggning av hela bukhålan, buksköljvätska, infrakolisk omentresektion, multipla peritoneala biopsier och appendektomi. Lymfkörtelutrymning rekommenderas inte mot bakgrund av att det inte är någon säker skillnad i överlevnad för kvinnor med eller utan spridning till lymfkörtlarna. 

Borderlinetumörer är tämligen ofta en överraskningsdiagnos. Reoperation rekommenderas om inte komplett kirurgisk stadieindelning utförts primärt. Vid reoperation bör buksköljvätska tas för cytologi och vidare utförs en omentresektion, multipla systematiska provexcisioner i bukhålan och varierande grad av radikal kirurgi av genitalierna på grundval av ålder och fertilitetsönskan.

För kvinnor i fertil ålder bör fertilitetsbevarande kirurgi diskuteras och konservativ kirurgi rekommenderas vid borderlinetumör utan invasiva implantat. Konservativ kirurgi definieras som bevarande av uterus och delar av åtminstone ett ovarium för att bevara fertiliteten tillsammans med en komplett stadieindelning. Av största vikt är att den onkologiska säkerheten inte äventyras med konservativ kirurgi. Cystenukleation bör undvikas på grund av den högre risken för recidiv, men kan bli aktuellt för kvinnor som tidigare genomgått unilateral SOE eller vid engagemang av båda ovarierna [447].

Provtagning på ett makroskopiskt invändningsfritt kontralateralt ovarium rekommenderas inte med anledning av att vävnadsproverna inte utesluter invasiv sjukdom samt att provtagningen kan äventyra den framtida fertiliteten. Vid oklarheter peroperativt om benign eller malign tumör hos en yngre kvinna görs hellre en reoperation efter definitivt PAD än ett initialt steriliserande ingrepp.

Den kliniska betydelsen av att WHO nu klassificerar borderlinetumörer med invasiva implantat såsom låggradig serös cancer får konsekvenser för handläggningen. Adjuvant cytostatikabehandling har tidigare inte rekommenderats vid BOT med invasiva implantat, till skillnad från avancerad låggradig serös cancer. I analogi med den nya WHO klassifikationen torde handläggningen av BOT med invasiva implantat inte skilja sig från låggradig serös cancer. Enighet i, om detta skulle innebära adjuvant cytostatikabehandling för denna patientgrupp (BOT med invasiva implantat som nu klassificeras till LGSC), har inte kunnat nås varför dessa fall bör diskuteras på MDK. Utifrån riskbedömning kan i det enskilda fallet såväl adjuvant cytostatikabehandling som avstående från adjuvant behandling bli aktuellt. 

En fortlöpande information och diskussion avseende riskerna för recidiv bör utföras inför varje kirurgisk intervention. Det finns otillräcklig evidens för att generellt rekommendera kompletterande kirurgi efter fullbordat barnafödande hos en recidivfri kvinna som genomgått konservativ kirurgi [448, 449]. Även om risken för recidiv är högre utan kompletterande kirurgi så är majoriteten av recidiv fortsatt av borderlinetyp. Rekommendationen är därför att avvakta till ett eventuellt recidiv uppkommer då prognosen generellt är mycket god. En del kvinnor önskar dock radikal kirurgi efter fullbordat barnafödande eller i samband med menopausen på grund av oro för framtida ovarialförändringar. 

Laparoskopiskt ingrepp rekommenderas vid reoperation mot bakgrund av mindre risk för adherenser och snabbare postoperativ återhämtning, under förutsättning att ingreppet utförs av en erfaren laparoskopist. Ansträngningar ska göras för att undvika cystruptur eller tumörspill peroperativt vid alla typer av ovarialförändringar då det kan negativt inverka på prognosen.

Det finns ingen evidens för att rekommendera adjuvant cytostatikabehandling.

Om recidiv uppkommer efter konservativ kirurgi kan en likartad bedömning göras som vid primärbedömningen om fertilitetsönskan kvarstår. Konservativ kirurgi kan åter utföras med fortsatta postoperativa kontroller. Är barnafödandet fullbordat bör radikal kirurgi utföras vid recidiv. Vid tidigare radikal kirurgi och recidiv av borderlinetumörer är det av stor vikt att all tumör exstirperas såsom vid invasiv ovarialcancer.

 

12.1.4 Uppföljning

Kvinnor med radikalt opererade stadium I-tumörer följs med en första kontroll efter 3 månader och därefter rekommenderas inga ytterligare kontroller.

Vid fertilitetsbevarande kirurgi är recidivrisken högre men med noggrann uppföljning, inkluderande vaginalt ultraljud och snar kirurgi vid recidivmisstanke, uppnås samma överlevnad. Vid högre stadium eller där fertilitetsbevarande kirurgi utförts, görs kontrollerna varje halvår de första 5 åren, därefter årligen upp till 10 år. Av de som får recidiv, får cirka 40 % recidiv inom 2 år, drygt 30 % efter mer än 5 år och 10 % efter 10 år. 

 

12.2 Fertilitet och ovarialcancer

12.2.1 Fertilitetsbevarande kirurgi 

Se kapitlet Primär behandling, avsnitt 9.2.3.1.

12.2.2 Fertilitet efter cytostatikabehandling

Rekommendationer

  • Risken för permanent ovariell insufficiens och infertilitet efter cytostatikabehandling ökar med åldern. Risken börjar öka från 30-årsåldern och är stor hos kvinnor över 40 år, särskilt efter behandling med klassiska alkylerare.
  • Unga kvinnor < 30 år som får platinumbaserad cytostatikabehandling får vanligen temporär amenorré.
  • Ovarialfunktion, regelbundna menstruationer och fertilitet återkommer hos de flesta i denna åldersgrupp men menstruationer garanterar inte ägglossningar. 
  • Många av dessa kvinnor kan bli gravida utan assistans eller med ovariell stimulering/IVF.
  • Profylax mot ovariell insufficiens med gonadotropinstimulerande GnRH-agonister före och under cytostatikabehandling av fertila kvinnor bör övervägas.
  • Antikonception rekommenderas under och i 6–12 månader efter avslutad cytostatikabehandling.
  • Nedfrysning av befruktade ägg eller embryon ger störst chans till senare graviditet och är den etablerade fertilitetsbevarande tekniken. Numera innebär ingreppet ingen påtaglig fördröjning av cancerbehandlingens början; det kan röra sig om 1–2 veckor.
  • Nya fertilitetsbevarande tekniker är i snabb utveckling. Det öppnar nya möjligheter i samband med cancerdiagnosen. Vid behov kan kvinnan remitteras till en fertilitetsenhet för samtal.

Frågan om behandling för malign sjukdom påverkar fertiliteten är av stor betydelse. Det är sedan länge känt att cytostatikabehandling kan försämra ovarialfunktionen temporärt eller permanent. Det sker genom follikeldestruktion, nedsatt östrogenproduktion och utveckling av stromafibros, vilket resulterar i dysfunktionella blödningar, amenorré och klimakteriella bortfallssymtom av varierande grad. Förhöjda nivåer av LH och FSH kan då påvisas i blodet på grund av bristande ovariell feed-back. 

Litteraturen på området är dock sparsam och effekten på ovarialfunktionen är dåligt undersökt för flera av våra vanliga cytostatika. Bäst undersökta är de klassiska alkylerarna vars negativa effekter på ovarierna är väl säkerställda. Ålder vid behandling och kumulativ dos av alkylerare är de viktigaste faktorerna för risken att utveckla ovariell insufficiens [450, 451]. Behandling av kvinnor äldre än 40 år med cyklofosfamid, melfalan, ifosfamid eller andra äldre alkylerare medför högst risk (> 80 %) för permanent amenorré [451, 452]. En kumulativ cyklofosfamiddos av 5,2 gram i denna åldersgrupp medförde amenorré hos alla kvinnor över 40 år. Hos kvinnor i åldern 30–39 år blev > 80 % amenorroiska efter 9,3 gram cyklofosfamid, men 50 % av dessa återfick sin menstruation. Av kvinnor i åldern 20–29 år som fått en kumulativ dos av 20,4 gram cyklofosfamid fick 60 % permanent amenorré. Behandling i åldersgruppen över 40 år med 6 kurer av någon av kombinationerna CMF (cyklofosfamid, fluorouracil, metotrexat), FAC (fluorouracil, doxorubicin, cyklofosfamid) eller FEC (fluorouracil, epirubicin, cyklofosfamid) i konventionella doser mot bröstcancer medför också > 80 % risk för permanent amenorré, medan samma behandling i åldersgruppen < 30 år medför låg risk för amenorré, < 20 %. Motsvarande risk i åldern 30–39 år är intermediär, liksom efter 4 kurer med dessa regimer givna till kvinnor över 40 år. Behandling av kvinnor > 30 år med regimer mot lymfom, Mb Hodgkin och leukemier i konventionell dosering medför låg risk för permanent amenorré, < 20 %, medan högdosregimer ökar risken (Pentheoudakis et al. 2010).

Cisplatinbaserad behandling som är vanligast vid ovarialmalignitet medför betydligt lägre risk för permanent amenorré, < 20 %, än behandling med klassiska alkylerare. Unga kvinnor < 30 år som får behandling med kombinationen bleomycin, vinblastin eller etoposid samt cisplatin 3–4 kurer mot högmaligna germinalcellstumörer får vanligen temporär amenorré. Ovarialfunktion och regelbundna menstruationer återkommer i de allra flesta fall och en stor del av dessa kvinnor med barnönskan kan även bli gravida, oftast utan assistans eller ibland med ovariell stimulering/IVF. Effekten på gonader och fertilitet efter behandling med taxaner, monoklonala antikroppar och tyrosinkinashämmare är inte kända.

12.2.3 Profylax mot ovariell insufficiens

Profylax mot ovariell insufficiens genom ovulationshämmande p-piller av kombinationstyp eller gonadotropinstimulerande GnRH-agonister under cytostatikabehandling har visat positiva resultat i observationsstudier men resultaten är kontroversiella. Prospektiva randomiserade studier pågår. En systematisk översikt har nyligen visat en signifikant minskning av risken för ovariell insufficiens hos kvinnor som behandlats med GnRH-agonister givet före och under cytostatikabehandling [453]

Läkemedelsverket har 2014 utgivit behandlingsrekommendationer för antikonception. I dessa rekommenderas inte kombinerade p-piller under pågående cancerbehandling samt under 6 månader efter avslutad behandling på grund av ökad risk för venösa tromboemboliska komplikationer [454]

Därför rekommenderar vårdprogramgruppen i första hand GnRH-agonist som profylax mot ovariell insufficiens under cytostatikabehandling och någon annan metod än kombinerade p-piller för antikonception under 6 månader efter cytostatikabehandling. En GnRH-agonist som kan användas är goserelin (Zoladex) 3.6mg subkutant 1 gång var 28:e dag med start inom 14 dagar före första cytostatikabehandling, och den sista injektionen administrerad 2-3 veckor efter den sista cytostatikabehandlingen [455]

12.2.4 Fertilitetsbevarande tekniker

Tekniker för att bevara kvinnans fertilitet är i dag i snabb utveckling och forskningen är intensiv på området. Det ger nya möjligheter i samband med cancerbehandling. Nedfrysning av obefruktade ägg med hjälp av vitrifieringsteknik och befruktade ägg eller embryon ger lika stor chans till senare graviditet och är etablerade tekniker. För att få optimalt antal ägg behövs oftast ovariell stimulering och äggskörd vilket kan påbörjas i vilken menscykelfas som helst. Stimuleringen kräver 7–10 dagar och medför 1–2 veckors framskjutning av cancerbehandlingen. En ökad risk för tillväxt av hormonkänsliga tumörer under den tiden kan inte uteslutas. Nu har det utvecklats stimuleringsprotokoll med letrozol eller tamoxifen, som inte ökar hormonnivåerna. 

Nedfrysning av ovarialvävnad kan göras i fall där inte ovariell stimulering kan ske ur risksynpunkt eller om kvinnan är prepubertal. Ovarialvävnaden kan sedan reimplanteras till kvinnan eller stimuleras in vitro till mognad för äggcellsextraktion och IVF. Sådan reimplantation medför en låg risk för reintroduktion även av cancerceller om mikrometastaser av ovarialcancer fanns initialt [451].

12.3 Graviditet och ovarialcancer

Rekommendationer

  • Cancer under graviditet kräver multidisciplinär handläggning och individuellt optimerad behandling.
  • Korrekt datering av graviditetslängden är en absolut förutsättning för optimal handläggning.
  • Maligna ovarialtumörer under graviditet är mycket ovanliga. Kirurgi bör utföras endast vid stor kvarstående eller symtomgivande cysta i andra trimestern eller vid malignitetsmisstänkt ultraljud.
  • Primär kirurgi bör alltid vara konservativ med ensidig ooforektomi, även vid spridd tumör.
  • Kompletterande kirurgi görs med fördel i en andra seans när definitiv PAD föreligger.
  • Möjligheterna att behålla graviditeten beror på tumörbörda, typ och tidpunkt i graviditeten.
  • Vid avancerad malign ovarialtumör kan cytostatikabehandling under pågående graviditet bli nödvändig. 
  • Kombinationen paklitaxel-karboplatin förordas vid avancerad sjukdom oavsett tumörtyp.
  • Cytostatikas effekt på fostret beror på preparat samt tidpunkt för exponering i graviditeten.
  • Riskerna för fosterdöd, missbildningar och andra skador är störst i första trimestern.
  • Riskerna för fostret är under hela första trimestern så stora att cytostatikabehandling då bör undvikas.
  • Risk för tillväxthämning, mental retardation och cancerinduktion är störst under första trimestern.
  • Cytostatikabehandling bör undvikas under sista 2–3 veckorna före förlossning för att undvika infektion och blödning. Förlossning efter 35:e veckan minskar risken för kognitiv påverkan på barnet.
  • Efter förlossning bör amningen läggas ned om cytostatikabehandling behöver ges.

12.3.1 Diagnostiska metoder och fosterexponering för strålning

Röntgenundersökningar exponerar fostret för strålning och ska undvikas under graviditet. Joniserande strålning kan åstadkomma deletära skador på embryo och foster. Det kan vara letala skador, CNS-missbildningar som mikrocefali, mental retardation, ögonmissbildningar och katarakt, tillväxthämning, induktion av cancer samt hereditära, genetiska skador. 

För var och en av dessa effekter har ett klart dos–responsförhållande visats och ett tröskelvärde under vilket ingen skillnad mellan strålexponerade och kontrollpopulationer hittills har påvisats. Det finns dock sannolikt inte någon helt ofarlig stråldos när det gäller genetiska, karcinogena risker. Stråldos, det vill säga absorberad energi i vävnad, mäts i Gray, Gy. Effekten på fostret av strålexponering beror på stråldosen och tidpunkten i graviditeten. Skälen är mycket starka för att undvika strålexponering under hela första trimestern.

Data talar för att det inte föreligger någon incidensökning av missfall, missbildningar eller tillväxthämning vid exponering för stråldoser mindre än 50 mGy under graviditet. Det finns inte heller indikation för abort om fostrets absorberade dos är lägre än 100 mGy. Vid doser däröver kan fosterskador och mental retardation uppstå. Varje sjukhus ska ha rutiner och instruktioner för handläggning vid misstanke om bestrålning av foster. Kontakt tas med avdelningen för röntgendiagnostik eller sjukhusfysik i sådana ärenden. Barn som har exponerats för 10 mGy eller mer i fosterstadiet löper cirka 40 % ökad risk att utveckla cancer [456].

All onödig strålexponering under graviditet ska således absolut undvikas. Det finns dock ytterst sällan medicinska indikationer för abort på grund av fosterexponering för diagnostisk röntgen, och starkt indicerade röntgenundersökningar kan utföras om inte fullgoda alternativa metoder finns. Lungröntgen med adekvat avskärmning kan på strikt indikation utföras (uppskattad dos till fostret är < 0,01 mGy). DT ger relativt höga stråldoser och ska undvikas och ersättas med ultraljud eller MRT. Vid misstanke om lungemboli under graviditet kan dock datortomografi av lungartärer utföras, under förutsättning att sådan sker med van, kompetent personal med särskilt optimerade protokoll för gravida med minimerad stråldos till fostret, samt tillräcklig kontrasttäthet i lungartärerna [457, 458].

Ultraljud är förstahandsmetod vid bukdiagnostik under graviditet. MRT har inte heller visats vara förenad med ökad risk för fostret, och ger dessutom detaljerad information. Dock bör MRT i första hand utföras utan gadoliniumkontrast (klassat som graviditetskategori C), eftersom detta medel passerar placenta och fostrets njurar och recirkulerar via amnionvätskan. En rapport redogör dock för användande även av gadolinium under graviditet [459].

12.3.2 Incidens av malignitet under graviditet

Den uppskattade incidensen av malignitet under graviditet i utvecklade delar av världen är cirka 1:1 000 graviditeter och förväntas stiga eftersom barnafödandet förskjuts uppåt i åldrarna. De vanligaste maligniteterna under graviditet är i Sverige maligna melanom, bröstcancer, lymfom, akuta leukemier och cervixcancer. Epidemiologiska studier har påvisat ökad risk för ovarialcancer hos kvinnor med endometrios samt hos kvinnor som genomgått ovulationsstimulering på grund av infertilitet. Dessbättre förekommer i dessa riskgrupper bara enstaka fall med debut av ovarialcancer redan under graviditet. Maligna ovarialtumörer under graviditet är mycket ovanliga. De uppträder i cirka 1:10 000–100 000 graviditeter [460]och utgör endast 3–6 % av alla maligna ovarialtumörer. De utgör dock ett differentialdiagnostiskt problem eftersom ovarialcystor upptäckta med ultraljud under graviditet är relativt vanliga.

 

12.3.3 Differentialdiagnostik och handläggning vid misstänkt malign adnexexpansivitet

Incidensen av adnexexpansiviteter under graviditet anges vara 2–4 % [460, 461]. De flesta benigna cystor är dock asymtomatiska och försvinner spontant efter första trimestern. Indikation för kirurgi föreligger endast vid stor eller symtomgivande cysta som kvarstår i andra trimestern, eller med ultraljudsbild som ger misstanke om malignitet [462]. Tumörmarkörer har i denna situation osäkert värde, eftersom graviditeten i sig ger förhöjda serumnivåer av CA 125, beta-HCG och AFP [463, 464].

Av cystor som opereras under graviditet är cirka 5 % maligna [462, 465]. Oftast rör det sig då om borderlinetumörer eller högmaligna germinalcellstumörer (dysgerminom, omoget teratom, endodermal sinustumör). Diagnosen är ofta överraskande och ställs vid operation på grund av buksmärtor, växande eller kvarstående större ovarialcysta. Någon gång kan djup ventrombos eller lungemboli under graviditet vara debutsymtom.

Flera frågeställningar som rör pågående graviditet och ovarialcancer är viktiga:

  • Hur stor är risken för modern på grund av cancersjukdomen?
  • Påverkas foster och graviditet negativt av cancersjukdomen?
  • Vilka konsekvenser för moder och foster får diagnostik och behandling?
  • Vilken är optimal tidpunkt för behandling?
  • Behöver graviditeten avbrytas? När bör det i så fall ske?
  • Ökar cytostatikabehandling risken för cancer eller missbildningar hos barnet?

Korrekt datering av graviditetslängden och multidisciplinär samverkan är en absolut förutsättning för att ta ställning till ovanstående frågor och för optimal handläggning och planering.

12.3.4 Kirurgi

Kirurgi och anestesi under graviditet rapporteras vara säker om graviditetsfysiologiska förändringar beaktas [463, 466]. Adekvat övervakning av modern under operationen är avgörande för att undvika hypoxi, hypotension och hypoglykemi. Modern ska placeras med uterus och buk snett åt vänster, för att undvika kompression av vena cava. Ökad risk för prematurbörd eller missbildning har inte visats efter kirurgi [467]. Manipulationer av uterus under operation bör dock begränsas för att undvika prematura kontraktioner. Evidens saknas för profylaktisk användning av läkemedel för att hämma uteruskontraktioner under kirurgi, men vid hotande förtidsbörd är sådan behandling indicerad [466]

Operation vid symtomgivande eller kvarstående större cysta sker lämpligast mellan 16:e och 20:e graviditetsveckan ur risksynpunkt [462, 465, 468]. Laparoskopisk kirurgi under graviditet bör utföras med öppen introduktionsteknik av en erfaren operatör och endast om tecken på spridd malignitet saknas. Detta för att minimera riskerna för allvarliga komplikationer och tumörspill [469]. Verres nål placerad i naveltrakten är kontraindicerad, då den riskerar att skada den gravida uterus. Embolier med letal utgång har förekommit. Tillgång till bukhålan via övre vänstra kvadranten kan övervägas [470, 471]. Fokus på tryckförhållanden i buken och operationstid krävs [466].

Primär kirurgi ska alltid vara konservativ med ensidig ooforektomi och bevarande av det kontralaterala ovariet liksom den gravida uterus. Det gäller även vid stark malignitetsmisstanke, till och med om spridd tumörsjukdom påträffas i buken. Tumörreducerande kirurgi vid spridd sjukdom kan inte genomföras adekvat med bevarande av graviditeten och ska därför inte försökas primärt. Omentresektion, biopsier och bukcytologi för kartläggning kan och bör dock utföras. Lymfkörtelutrymning är inte indicerad, men förstorade körtlar kan eventuellt avlägsnas eller punkteras. Om kompletterande kirurgi krävs, görs denna med fördel i en andra seans när definitiv PAD föreligger och bedömning har skett vid en multidisciplinär konferens [466]. Fryssnitt är inte tillräckligt tillförlitligt i denna situation. 

Vid lokaliserad borderlinetumör är adekvat konservativ kirurgi inklusive kartläggning tillräcklig behandling. Samma gäller vid invasiv, högt differentierad epitelial ovarialcancer stadium IA. Lymfkörtelutrymning rekommenderas inte i dessa fall, men däremot efter partus i fall med stadium IC eller IIA samt vid klarcellig histologi alternativt låg eller medelhög differentieringsgrad. I en fransk studie av 40 fall av borderlinetumörer upptäckta under graviditet sågs oftare histologiskt ogynnsamma faktorer och spridning än hos icke-gravida [472]. Det är önskvärt att vänta med att förlösa till efter 35 fullgångna veckor för att minska risken för kognitiv påverkan på barnet. Vaginal förlossning kan tillåtas. Avancerade fall av borderlinetumör rekommenderas kompletterande kirurgi efter partus [463, 466]

Vid spridd epitelial, invasiv ovarialcancer är möjligheterna att behålla graviditeten och planeringen av behandling beroende på tumörbördan och när i graviditeten sjukdomen upptäcks. Om stark önskan att fortsätta graviditeten finns, kan behandling med bevarande av fostret övervägas i selekterade fall, dock med hänsyn till moderns prognos. Ett flertal fallbeskrivningar rapporterar lyckosamt primärt utfall efter behandling under pågående graviditet med olika, individualiserade strategier [466]. Om avancerad epitelial ovarialcancer upptäcks före den 20:e graviditetsveckan är dock adekvat behandling knappast förenlig med bibehållen graviditet. Primär tumörreducerande kirurgi och samtidigt avbrytande av graviditeten rekommenderas i första hand [466].

 

12.3.5 Postoperativ behandling

Cytostatikabehandling är inte indicerad vid borderlinetumör. Adjuvant cytostatikabehandling är inte heller indicerad vid dysgerminom, stadium I eller immaturt teratom grad 1, stadium I. I mer avancerade stadier eller vid annan högmalign typ av germinalcellstumör krävs cytostatikabehandling regelmässigt. Vid adekvat kartlagd invasiv, högt differentierad epitelial ovarialcancer stadium IA–IB saknas indikation för cytostatikabehandling, men däremot rekommenderas cytostatikabehandling efter partus i fall med stadium IC eller IIA samt vid klarcellig histologi alternativt låg eller medelhög differentieringsgrad. Vid spridd epitelial, invasiv ovarialcancer är cytostatikabehandling nödvändig. Planeringen av behandling bör ske individuellt i samråd med modern eller paret samt efter multidisciplinär konferens [466]

12.3.6 Cytostatikabehandling under graviditet

För patienter som drabbas av avancerad malign ovarialtumör under graviditet kan cytostatikabehandling under graviditeten bli nödvändig med platinumbaserad regim. Kombinationen paklitaxel-karboplatin rekommenderas i första hand vid avancerad sjukdom oavsett tumörtyp (Amant et al. 2009). Vid högmalign germinalcellstumör kan i andra hand övervägas kombinationen bleomycin-vinblastin-cisplatin. Fallrapporter beskriver lyckosamt förlösta, normala barn efter cisplatinbaserad cytostatikabehandling som getts under andra eller tredje trimestern [463, 466, 473, 474].

Samtliga cytostatika tillhör dock kategori D i Fass och förmodas kunna ge upphov till ökad frekvens av missbildningar eller andra bestående men hos fostret. Risken för allvarliga fosterskador varierar samtidigt kraftigt med olika typer av preparat och verkningsmekanismer. Effekten av cytostatika under graviditet beror dessutom på tidpunkten för exposition, på dos och transport över placenta [450, 463, 466, 475, 476].

Fysiologiska förändringar vid graviditet påverkar också absorption, farmakokinetik och metabolism. Därför finns risk för såväl relativ underdosering som överdosering för moderns del, samt icke-önskad exponering av fostret [477, 478]. Det finns dock inga rapporter om att cytostatikabehandling med dosering efter kroppsyta och njurfunktion medfört högre risk för behandlingssvikt eller toxicitet hos gravida jämfört med icke-gravida, och våra standardscheman för dosering används i dag [466]

Under preimplantationsfasen, det vill säga under knappt två veckor efter konceptionen (3:e–4:e graviditetsveckan) är risken för letala skador på embryot störst. Cytostatikabehandling (och strålning) under denna graviditetsperiod kan förväntas resultera i spontan abort. Under de följande fem veckorna sker organogenesen (dag 15–50 efter konception, 4:e–9:e graviditetsveckan) och risken är störst för kongenitala missbildningar. Den minskar sedan, särskilt efter 13:e–14:e graviditetsveckan. Efter 20 graviditetsveckor är risken för missbildningar låg. Hos människan är dock CNS känsligt för skador genom hela fosterutvecklingen. Riskerna för fostret är under hela första trimestern så stora att cytostatikabehandling över huvud taget bör undvikas om det är möjligt [463]. Särskilt är risken för tillväxthämning och mental retardation stor, liksom cancerinduktion. I andra och tredje trimestern är riskerna generellt betydligt lägre, men det finns ändå ökad risk för: 

  • fosterdöd
  • tillväxthämning
  • CNS-påverkan med psykisk utvecklingsstörning
  • benmärgshämning
  • hörselnedsättning (cisplatin)
  • cancerinduktion
  • infektion
  • prematur förlossning.

Cytostatikabehandling bör undvikas under de sista 2–3 veckorna före förlossning för att minska risken för infektioner och blödning hos moder och foster i samband med förlossningen [466, 477]. Efter förlossningen bör amningen läggas ned om cytostatikabehandling behöver ges. 

Nedan följer en kort sammanställning av olika typer av cytostatika och erfarenheterna av behandling under graviditet [463, 466]

12.3.6.1 Platinumpreparat 

Cisplatin liksom karboplatin har getts i andra och tredje trimestern utan negativ inverkan på fostret. I en rapport av 37 cisplatinbehandlade foster påvisades måttlig bilateral hörselnedsättning i ett fall samt i ett fall cerebral ventrikelförstoring. I det senare fallet gavs kombinationen bleomycin-etoposid-cisplatin i 26:e veckan. I ett annat fall exponerat för samma kombination ledde sepsis hos modern till prematur förlossning och barnet utvecklade respiratoriskt distress-syndrom, håravfall och hörselnedsättning. I detta fall gavs även gentamicin mot sepsis [479]. Totalt 9 fall behandlade med kombinationen bleomycin-etoposid-cisplatin under graviditet har rapporterats [466]. Karboplatin har getts under graviditet i 8 fall, varav 4 i kombination med paklitaxel, samtliga med normalt graviditetsutfall. Dos enligt Calvert med maximal totaldos av 800 mg förordas tills vidare.

12.3.6.2 Mitoshämmare 

Mitoshämmaresom vincaalkaloiden vinblastin har använts i alla trimestrar utan negativ effekt på fostret, och kan därför komma i fråga vid behov av behandling i första trimestern om modern vägrar abort. 

12.3.6.3 Taxaner

20 fall behandlade med taxaner i andra och tredje trimestern utan komplikationer har rapporterats, varav 13 med paklitaxel och 7 med docetaxel [466, 480]. Data från experimentella modeller talar för en begränsad transport över placenta av paklitaxel [477, 478].

12.3.6.4 Podofyllotoxinderivat 

Podofyllotoxinderivatsom etoposid kan ge fosterskador och ökar risken för karcinogenes. Bör undvikas under graviditet eftersom bättre alternativ finns (paklitaxel, vinblastin) [466].

12.3.6.5 Alkylerare 

Alkyleraresom melfalan och cyklofosfamid kan ge missbildningar i första trimestern. Denna risk minskar i andra och tredje trimestern, men kan kvarstå vid stora doser eller långvarig exposition. Risken för ovariell insufficiens och negativ påverkan på framtida fertilitet ökar med den kumulativa dosen

12.3.6.6 Antracykliner 

Antracyklinersom doxorubicin och epirubicin har inte visats medföra missbildningar eller påtaglig tillväxthämning, och används i utvalda fall under graviditet i andra och tredje trimestern

12.3.6.7 Antimetaboliter

Folsyraantagonister, framför allt metotrexat, orsakar missfall och medför en mycket stor risk för missbildningar i första trimestern och för tillväxthämning. Dessa medel ska undvikas. En annan antimetabolit, cytarabin, används vid akut myeloisk leukemi även under graviditet, men kan orsaka fosterdöd och missbildningar i första trimestern. Behandling i andra och tredje trimestern medför mindre risker, men kan bidra till tillväxthämning. 

 

12.3.7 Komplikationer och långtidseffekter hos barn

I en studie av 376 fall av intrauterin exposition för cytostatika registrerades 5 % intrauterin fosterdöd och 1 % neonatal död. Elva fall av kongenital missbildning konstaterades. I 9 av dessa 11 fall hade cytostatikabehandling getts i första trimestern. I några mindre studier av barn som exponerats för cytostatikabehandling i andra och tredje trimestrarna sågs ingen ökad frekvens av missbildningar. Barn som har exponerats för cytostatika i fosterstadiet kan dock löpa ökad risk att utveckla cancer. Andra ogynnsamma sena effekter hos överlevande barn som har exponerats för cytostatika i fosterstadiet har inte dokumenterats. Data är dock sparsamma och negativa effekter kan därför inte uteslutas. 

En sammanställning av 84 barn som exponerats för cytostatikabehandling under graviditet, visade adekvat inlärning och utbildningsresultat hos alla. En långtidsuppföljning av barn äldre än 18 månader påvisade inga avvikelser i neurologisk eller kardiologisk utveckling [481]

Prematur förlossning i sig ökar risken för kognitiv påverkan hos barnet [482]. Därför rekommenderas förlossning efter 35:e veckan, när så är möjligt [463, 466, 477, 483]

Det är viktigt att fallen diskuteras multidisciplinärt, och att en obstetriker medverkar.

Fördjupningslitteratur

Aggarwal P ,Kehoe S. Ovarian tumours in pregnancy: a literatur review. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2011:155:119-24.