MENY

Gällande vårdprogram

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2017-06-14

4. Bakgrund, orsaker och prevention

4.1 Cervixcancerepidemiologi och screening för förstadier

Cervixcancer är den fjärde vanligaste cancersjukdomen bland kvinnor i världen (3). Cirka 530 000 kvinnor får varje år sjukdomen varav mer än hälften dör. Antalet fall varierar stort i olika delar av världen. Mer än 85 % av fallen drabbar kvinnor i låginkomstländer (4). Flest fall inträffar i Öst- och Västafrika (34/100 000) där sjukdomen också samvarierar med den utbredda HIV-epidemin. I västra Asien/ Mellanöstern är antalet fall få (4,5/100 000) liksom i de länder som sedan decennier haft screeningprogram för att upptäcka och behandla sjukdomens förstadier, cervikal intraepitelial neoplasi (CIN, som också kallas LSIL och HSIL). 

I Sverige började screening med cellprov för cytologi att införas 1966 och sedan 1977 finns en fungerande verksamhet i alla landsting. Socialstyrelsens (SoS) riktlinjer från 1998 (5) ligger fortfarande som grund för screeningprogrammet i form av testmetod, åldersgränser och intervall, men är under revidering efter beslut av Socialstyrelsen 2015. Riktlinjer för gynekologens roll i utredning och behandling av kvinnor med förstadier till cervixcancer har utarbetats av SFOG:s arbetsgrupp i ämnet 2010 (6) och appliceras i regionala vårdprogram runt om i landet. Incidensen i Sverige har sjunkit från 25 fall/100 000 (973 fall) 1965 till 8,4/100 000 (484 fall) 2012 (1, 2). Ungefär 75 % av fallen utgörs av skivepitelcancer medan ca 25 % utgörs av körtelcellscancer (adenocarcinom). Enstaka andra histopatologiska diagnoser såsom adenoskvamös cancer, klarcellscancer och neuroendokrina tumörer kan förekomma.

Cervixcancer utgör ca 1,9 % av all cancer för kvinnor i Sverige (5). Nästan två tredjedelar av cancerfallen inträffar hos kvinnor som inte deltagit i screeningprogrammet alls eller endast lämnat cellprov sporadiskt (7). En fjärdedel av alla cervixcancerfallen upptäcks efter avslutad screeningålder och då oftast i avancerat stadium (8) och drygt en tredjedel upptäcks hos kvinnor under 40 år och då ofta i tidigt stadium.

Cervixcancerscreening med cellprovtagning, gynekologisk cellprovskontroll (GCK), har medfört en kraftig minskning av både incidens och mortalitet under de senaste 50 åren. Om antalet fall år 1965 extrapoleras till dagens befolkning skulle det sannolikt motsvara 1 500–2 000 fall/år, oaktat förändringar i bl.a. sexualvanor. Incidensen har under denna tid sjunkit med 60–70 %. Den organiserade screeningen har även medfört en stadieförskjutning mot lägre stadium i de invasiva cancerfallen och minskad mortalitet. 2012 dog 139 kvinnor i sjukdomen (1, 7, 9). De kvinnor som får sin diagnos i screeningprogrammet har bättre prognos än de som upptäcks utanför programmet (9).

Enligt statistik från NKCx (Nationella kvalitetsregistret för cervixcancerprevention) diagnosticerades 29 % av all livmoderhalscancer i Sverige 2002-2011 vid utredning av screeningfynd. Hos kvinnor under 35 år var 54 % av all livmoderhalscancer screeningupptäckt. Screeningupptäckt livmoderhalscancer utgjorde 85 % av de fall som behandlades fertilitetsbevarande med konisering eller trachelektomi.

3.2 Infektion med HPV

Persisterande infektion med humant papillomvirus (HPV) är en nödvändig förutsättning för cervixcancerutveckling (10). Undantagna är vissa adenocarcinom (se bilaga 7, KVAST-dokument, Cervix histopatologi). De HPV-typer som har onkogen potential kallas för högrisk-HPV (hrHPV). HrHPV 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 eller 58 återfinns i 91 % av all cervixcancer i världen. HPV 16 och 18 återfinns i 71 % av invasiva cervixcancrar, medan HrHPV 16, 18 och 45 återfinns i 94 % av alla adenocarcinom (11).

HPV:s carcinogena egenskaper är framför allt relaterade till två virala proteiner, E6 och E7, som genom bindning till p53 och Rb i cellen förhindrar celldöd och leder till oreglerad cellproliferation. För en schematisk bild, se figur 6 i kapitel 6, Kategorisering av tumören.

HPV är världens vanligaste sexuellt överförda infektion. Vertikal transmission (vid graviditet eller förlossning) är däremot mycket ovanlig (12). Man räknar med att knappt 80 % av alla sexuellt aktiva någon gång kommer att träffa på HPV (13). De allra flesta fall, ca 90 %, läker spontant inom 1–2 år (14-16). 

Utveckling till cancer på grund av en persisterande HPV-infektion kan sägas vara en sällsynt komplikation till infektionen. För att en persisterande infektion ska utvecklas och epitelet omvandlas till precancerösa förändringar (CIN 2–3 eller HSIL) krävs samverkan med andra s.k. co-faktorer vilka inte är fullständigt kända. Några av dem är rökning, samtidig infektion med annan STI, särskilt klamydia, långvarigt p-pillerbruk (> 5 år) såväl som ärftliga genetiska faktorer (t.ex. Peutz-Jeghers syndrom). Ung ålder vid första samlag, antal sexualpartner hos kvinnan och hennes manliga partner samt upprepade förlossningar är associerade med ökad risk för cervixcancer (17-20). Bland skyddande faktorer för cancerutveckling märks kondomanvändning (17, 21, 22).  

4.3 Utveckling av förstadier till cervixcancer och invasiv cancer

Utvecklingen från persisterande HPV-infektion/lätt dysplasi till höggradig förändring (CIN 2–3 eller HSIL) kan vara så kort som 1–3 år. En vidare utveckling från CIN 3 till invasiv cancer anses ta längre tid, mer än 10 år (23). CIN 1 läker ut i de flesta fall (24) och även CIN 2 läker ut i nästan hälften av fallen, särskilt i yngre åldrar (25, 26). 

Progressionsrisken för CIN 3/cancer in situ till skivepitelcancer varierar mellan 12 och 30 % och ökar med storleken på lesionen och kvinnans ålder (24, 27, 28). Den är även beroende av immunologiska faktorer med ökad risk för persisterande hrHPV-infektioner t.ex. hos kvinnor med immunosuppressiv behandling, exempelvis transplanterade, eller kvinnor med HIV-infektion (29, 30). 

Tidigare behandlad stark cellförändring (CIN 3/HSIL) ökar risken för att utveckla cervixcancer under resten av livet. Risken ökar med stigande ålder. Även risken för vaginalcancer följer samma mönster (31).

För en schematisk bild av dysplasiutveckling och vidare till cancer, se figur 6 i kapitel 7.1.7 Klassificering av tumören.

4.4 Användning av HPV-testning i screeningprogrammet

I ljuset av de senaste decenniernas forskning om HPV:s roll i utvecklingen av cervixcancer används HPV-testning i screeningprogrammet på flera nivåer. 

Sedan många år används HPV-testning vid cytologiutfall med lättare förändringar som så kallad triage (process för att sortera och prioritera), eftersom endast HPV-positiva lättare förändringar går vidare till utredning hos gynekolog. 

Vid uppföljning av tidigare behandlade/koniserade kvinnor används HPV-test som s.k. ”test of cure”. Kvinnor med lätta förändringar (CIN 1, LSIL) och samtidigt HPV-negativa kan återföras till screeningprogrammet, medan de som behandlats för CIN 2–3 (HSIL) följs livet ut via en s.k. dysplasifil i screeningprogrammet (5, 32).

Frågan om förändring av den primära screeningmetoden från cytologisk analys till HPV-analys har utretts sedan våren 2014 enligt den nya screeningprocessen i Socialstyrelsen. Beslutet om ett nytt screeningprogram fattades i juni 2015.

För att öka deltagandet i screeningverksamheten kan självprovtagning med vaginalt HPV-test användas bland kvinnor som inte deltagit i screeningen regelbundet (33). 

Se även Nationellt vårdprogram cervixcancerprevention 2017.

4.5 Profylaktisk HPV-vaccination och annan primärprevention

HPV-infektioner kan förebyggas med till exempel hälsoupplysning, kondomanvändning eller HPV-vaccination. 

De två vaccin som 2016 är registrerade i Sverige är baserade på s.k. viruslika partiklar (VLP). Dessa innehåller inget av virusets arvsmassa utan utgörs av ett av virusets ytprotein L1, vilket inducerar antikroppsskydd mot den specifika typ de liknar. Det förekommer ett visst s.k. korsskydd mot övriga typer, men för en skyddseffekt på 90 % och mer behöver vaccinet innehålla ytprotein från alla de HPV-typer individen ska skyddas emot. Båda vaccinen innehåller HPV 16 och 18 VLP (Gardasil®, Cervarix®). Det ena vaccinet (Gardasil®) innehåller ytterligare två VLP av HPV-typer som orsakar kondylom och larynxpapillom (HPV 6 och 11). För Gardasil® är effekt även redovisad mot förstadier till vulva- och vaginalcancer (VIN, VaIN) (34-38).    

Hösten 2013 presenterades data från ett vaccin innehållande 9 olika VLP, motsvarande HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 och 58 (V503, Gardasil® 9). Detta vaccin förhindrade utveckling av förstadier till cervixcancer upp till 97 % (39). Det niovalenta vaccinet godkändes av FDA hösten 2014 och i juni 2015 i Europa.

Alla tillgängliga HPV-vaccin är profylaktiska och förebygger HPV-infektion och utveckling av förstadier till cervixcancer. För bästa effekt bör vaccinet ges innan individen exponerats för HPV. Enligt beräkningar som gjordes inför introduktionen av HPV-vaccinationen framkommer att skyddet i befolkningen mot cervixcancer uppnås fortare om vaccinationen även ges till äldre åldersgrupper än 11–12-åringar. Effekten av den s.k. catch up-vaccinationen sjunker dock gradvis med stigande ålder. T.ex. är effekten av vaccination vid 24 års ålder hälften av den vid 18 års ålder (40). 

Kostnadseffektiviteten är beroende av vaccinpriset och med det upphandlade vaccinet kan man på goda grunder anta att vaccination i högre åldrar är kostnadseffektiv. 

Den icke organiserade vaccinationen i Sverige 2007–2011 där ca 25 % av flickorna i relevanta åldrar vaccinerades uppvisade en kraftig social snedfördelning. Det var ca 15 ggr vanligare att en flicka med universitetsutbildade föräldrar fick vaccin (41).

Sedan 2012 vaccineras alla flickor i klass 5–6 i grundskolan. S.k. catch up-vaccination av åldersgrupperna upp till 18 år infördes vid samma tidpunkt. Vaccinet ingår i högkostnadsskyddet för flickor och kvinnor upp till 26 års ålder, och i Stockholms läns landsting samt Region Skåne är vaccination med det upphandlade HPV-vaccinet kostnadsfritt för samma grupp. 

Med dagens vaccin och en god täckningsgrad före sexuell debut räknar man med att kunna förhindra ca 70 % av cervixcancerfallen, 80 % av förstadierna och > 90 % av kondylomfallen (för kondylom gällande Gardasil®). Ett vaccin med lika god effekt innehållande 9 typer skulle kunna förhindra mer än 90 % av cervixcancerfallen under förutsättning att täckningsgraden för vaccinationen är hög.

Nationella arbetsgruppen för cervixcancerprevention har våren 2014 rekommenderat att organiserad catch up-vaccination upp till 18 år bör fortsätta erbjudas fram till dess att man nått en täckningsgrad om minst 75 %. Kvinnor 19–24 år bör erbjudas organiserad HPV-vaccination med personlig inbjudan, gärna med tid och plats för vaccination, och med upphandlat vaccin.

Vartefter individer i de vaccinerade åldersgrupperna diagnostiseras med cervixcancer behövs en systematisk HPV-typning vid cervixcancer, för att kunna bedöma effekten av vaccinerna och eventuella förändringar i förekomsten av olika HPV-stammar. Sedan 2012 genomförs en systematisk HPV-typning av alla cervixcancerfall i landet av Nationellt Kvalitetsregister för Cervixcancerprevention (NKCx), som en del av Folkhälsomyndighetens övervakningsplan.

4.6 Terapeutiska vacciner

Man har försökt att immunisera mot de onkogena proteinerna E6 och E7 för att därigenom inducera en cellmedierad immunrespons och få lesionerna att gå i regress. En del studier har varit lovande, men fortfarande lär det dröja flera år innan dessa vacciner finns allmänt tillgängliga (42).