MENY

Gällande vårdprogram okänd primärtumör (CUP)

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2018-02-08

4. Bakgrund och orsaker

Sammanfattning

CUP är en heterogen sjukdomsgrupp av morfologisk bekräftad metastatisk cancer där primärtumören är okänd trots adekvat utredning.

Utredningen omfattar: utförlig anamnes och status, DT thorax/ buk/bäcken, adekvat vävnadsprov för histopatologisk typning. C80.9 är den diagnoskod som bör användas.

I vissa fall tillåter inte patientens allmäntillstånd provtagning med biopsi, alternativt patienten avböjer ytterligare diagnostik. Omfattningen av utredningen bör vara individuell och relateras till den eventuella nytta patienten kan ha av ytterligare åtgärder. Om patienten ändå inte förväntas klara av möjlig behandling faller indikationen för ytterligare diagnostik. Det är viktigt att involvera patienten i besluten kring vilka undersökningar som kan och bör göras och att patienten informeras om syftet och eventuell nytta med utredningen.

4.1 Epidemiologi

Cancer utan känd primärtumör anges utgöra 3–5 procent av all malignitet (1-3). Diagnosen är dock dåligt definierad med risk för felrapportering (4).

Skillnader i incidens kan bero på definitioner, utredningsrutiner, befolkningssammansättning, obduktionsfrekvens och osäkerhet i rapporteringen.

I Sverige insjuknar årligen ca 1 300 individer. Tidigare ökade antalet fall i Sverige, mest bland äldre. De senaste åren har incidensen sjunkit (5). Det finns inga större regionala incidensskillnader (5). 

Histopatologiskt överväger ofta adenokarcinomen. Därefter kommer skivepitelcancer, lågt differentierad inte typningsbar malignitet och neuroendokrina tumörer. Melanom och sarkom utan primärtumör räknas inte in i CUP (6). Initial lokalisation av CUP är i 75 procent under diafragma. Om primärtumören senare upptäck, hittas den oftast i lunga eller bukspottkörteln (7).

4.2 Prognos

Prognosen för CUP är ofta dålig, med 1-årsöverlevnad på ca 20 procent (5). Det finns dock undergrupper med klart bättre prognos och ibland potentiellt botbar sjukdom. Dessa måste identifieras och behandlas (se kapitel om utredning och behandling). I den gruppen ses drygt 10 procent långtidsöverlevnad (6). Gynnsamma prognosfaktorer är gott allmäntillstånd, singel-oligo-metastasering eller enstaka lymfkörtelmetastaser. Patienter med papillär peritoneal metastasering eller neuroendokrina tumörer har bäst prognos. Negativa prognosfaktorer är hög ålder, levermetastaser, förhöjt CRP och LD, hypoalbuminemi, multipla hjärn-, lung-, eller skelettmetastaser, karcinom av typen icke-papillärt adenokarcinom.

Begreppet oligometastasering kan definieras som < 4 lesioner i ett organ eller < 5 tumörer i hela kroppen (8); Ibland åtskiljs termerna singelmetastas (en i hela kroppen) och solitär metastas (avser ett organ). 

4.3 Etiologi

Sammanfattning

CUP omfattar många olika malignitetstyper utan gemensamma genetiska eller molekylära särdrag. CUP kan förklaras av metastaser av subkliniska primärtumörer, bortopererad malignitet tolkad som benign, ovanlig primärtumör feltolkad som CUP, tumörer utgångna från abberant vävnad och förändrad histologisk bild efter tumörprogression.

Det finns en del hypoteser kring uppkomsten av CUP (9-12). Inga säkra faktorer är kända, men allt mer data indikerar att även CUP är en rökningsrelaterad cancer. Sjukdomen är vanligare hos rökare (13) och i de fall där man så småningom finner primärtumören är rökningsrelaterade cancersjukdomar starkt överrepresenterade, såsom lungcancer och cancer i bukspottkörteln. Trenden i Sverige med sjunkande incidens av rökningsrelaterade cancersjukdomar följer samma mönster som CUP.

CUP-tumörerna är heterogena och det saknas gemensamma cytogenetiska eller molekylärbiologiska drag. Molekylärbiologisk karakterisering används för att påvisa likheter med kända tumörformer och på det sättet ge en sannolik diagnos (14). 

Det kan finnas flera skäl till att ett sannolikt ursprung inte kan fastställas. En förmodad metastas kan vara primär på platsen. Tumörens ursprung kan vara normal vävnad på platsen, t.ex. vid lågt differentierade tumörer, eller småcelliga tumörer som kan uppstå i de flesta organ (15).

Fetala organanlagsrester såsom mjölklist eller Müllersk gång hos män kan ge upphov till oväntade tumörer. Gemensamt embryologiskt ursprung förklarar äggstockscancerliknande primära peritoneala karcinom. Andra avvikande vävnader är teratom, struma ovarii, extragonadala germinalceller, vävnad i bukspottkörteln och malignifierat skivepitel i urinblåsan. Tumöromvandlade epitelceller i lymfkörtlar har ibland trotts förklara skenbara lymfkörtelmetastaser utan primärtumör. Tumörprogression omvandlar någon gång vanliga tumörer i prostata, bröst, tarm och urinblåsa till småcellig cancer (15), och återfall av småcellig cancer utanför lungorna efter kemoterapi kan ha en icke-småcellig komponent (16). Det är inte ovanligt med olika uttryck av östrogen- och progesteronreceptorer samt HER2 i primär bröstcancer och senare metastaser (17), och hjärnmetastaser från skivepitelcancer i lungan hade signifikant lägre vimentinuttryck än primärtumörer (18).

I vissa fall kan en avlägsnad vävnad med primärtumör med förbisedd malignitet (nevi, bröstreduktioner, GI-polyper) ha metastaserat, men det borde upptäckas av noggrann anamnes och eftergranskning av eventuella preparat. 

En subklinisk primärtumör kan växa långsamt, inte växa alls eller ha gått i spontan regress medan metastaserna växer snabbare. En klassisk teori är att tumörers ”unit characteristics” varierar oberoende av varandra, exempelvis förmågan till okontrollerad växt, invasion och metastasering (19, 20). Metastasering utan påvisbar primärtumör skulle då förklaras av att metastaseringsförmågan överstigit primärtumörens tendens till lokal växt, som dock ökat hos metastaserna. Beskriven mikroskopisk metastasering vid bröstcancer in situ kan vara i linje med hypotesen (21).

Se även Nationella riktlinjer för prevention och behandling vid ohälsosamma levnadsvanor.