MENY

Gällande vårdprogram okänd primärtumör (CUP)

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2018-02-08

9. Primär behandling

9.1 Kemoterapi

Sammanfattning

Evidensgrunden för regimval är svag. Singeldrogbehandling ger låg svarsfrekvens och därför bör kombinationer väljas. Erfarenheten tyder på att sannolik histogenes bör styra regimvalet. Saknas sådan vägledning kan man överväga kombinationsbehandling med taxan – platinaförening. Andra linjes behandling har ännu lägre evidens, liksom målsökande behandling.

Få fas III-studier finns. Många studier omfattar få patienter, ofta patienterna med de bästa resultaten. Dock samvarierar surrogatmåttet tumörkrympning dåligt med överlevnaden. 

Vårdprogramgruppens åsikt är att man i görligaste mån bör styra kemoterapin efter sannolik histogenes. Oftast ger kemoterapi måttlig effekt utom i speciella situationer (25, 62). Strategin styrks av rapporter om att CUP med kolorektala molekylära egenskaper tycks ha större nytta av regimer för kolorektal cancer än av taxan-platinabaserade CUP-kombinationer (63, 64). 

Singeldroger används sällan vid CUP. Studier visar att behandling med fluorouracil (F), cisplatin, methotrexate, doxorubicin (dox), mitomycin C och vinkristin som ensamt läkemedel uppvisar en svarsfrekvens på mindre än < 20 % (62). Tidiga kombinationsregimer med F och/eller dox gav en svarsfrekvens på cirka 20 % med median överlevnadstid på ett drygt halvår. Det fanns dock inget samband mellan svarsfrekvens och median överlevnadstidöverlevnadstid. Andelen kompletta remissioner var låg. Av väl kända regimer gav F-dox-mitomycin, FAM, en svarsfrekvens på 10–30 % och en median överlevnadstid om 3,5–11 månader (6, 25).

Senare har flera undergrupper av CUP identifierats som är känsliga för platinaföreningar: papillär karcinos, neuroendokrina tumörer och lågt differentierade medellinjestumörer. 

Kombinationen taxan–platinaförening har ansetts sannolikt förbättra resultaten också vid CUP som inte ingår i de gynnsamma undergrupperna (6). I en randomiserad studie påvisades således bättre överlevnad och bättre tolerabilitet efter taxan–platinabaserad behandling än efter gemcitabin–vinorelbin (65). För hela CUP-panoramat har därför svarsfrekvensen ökat upp mot 40–50 % med några få månaders förlängning av median överlevnadstid. 

Andra linjens behandling har inte varit framgångsrik. Eftersom dåligt svar på cisplatin–taxan troddes kunna bero på gastrointestinalt tumörursprung har oxaliplatin–capecitabin provats, med svarsfrekvens på 13 % och mediantid till progression på bara 2 månader (66). Kombinationen docetaxel–gemcitabin efter cisplatinbaserad förstalinjesbehandling gav en svarsfrekvens på 28 % och en median överlevnad på 8 månader från insättandet (25). 

CUP utanför nedanstående kategorier har dålig prognos. Multivariata analyser anger att negativa faktorer framför allt är dåligt allmäntillstånd, levermetastasering och höga serumnivåer av LDH (62, 65). Även hypoalbuminemi påverkar prognosen negativt (67). Andra tillstånd med dålig prognos är metastaser i mediastinala lymfkörtlar eller skelett, icke-papillär malign ascites och multipla hjärnmetastaser (6).

För gynnsamma undergrupper finns behandlingsrekommendationer (6, 68):

  • Kvinnor med axillär lymfkörtelmetastasering av adenocarcinom utan annan spridning bör behandlas enligt samma behandlingsrekommendationer som vid bröstcancer (69, 70).
  • Peritoneal carcinom hos kvinnor bör behandlas som äggstockscancer, speciellt vid seropapillärt adenocarcinom där primärtumören inte hittats i gyn-området, brösten eller GI-kanalen (71, 72). Rapporter finns också om tillståndet hos män (6) där kemoterapi ger långtidsremission.
  • Lågt differentierad cancer med mediastinal och/eller paraaortal lymfkörtelmetastasering bör behandlas som extragonadal germinalcellscancer med en platinabaserad cytostatikaregim (73). Alla dessa är dock inte germinalcellscancer (74).
  • Metastaser med högt differentierad neuroendokrin differentiering, exempelvis carcinoider, bör behandlas av läkare med erfarenhet av neuroendokrina tumörer.
  • Män med förhöjt serum-PSA, PSA-färgning i tumörceller eller osteoblastiska skelettmetastaser bör få hormonbehandling som vid prostatacancer (74).
  • Odifferentierad malignitet som inte kan klassas immunhistokemiskt kan eventuellt behandlas som lymfom.
  • Lymfkörtelmetastasering i ljumsken: Förstalinjens stategi vg se Kirurgi vid lymfkörtelmetastaser. 

9.2 Målsökande behandling

Det finns ett fåtal rapporter om målsökande behandling (”targeted drugs”, antikroppar med flera). De har inte påvisat några fördelar. Bevacizumab–erlotinib gav, oftast som andra behandlingslinje, ett partiellt svar hos 5 av 51 patienter, med median överlevnadstid på drygt 7 månader (75). Vårdprogramgruppen rekommenderar för närvarande inte användande utanför studier (76). 

9.3 Strålbehandling

Sammanfattning

För palliativ strålbehandling hänvisas till översikter och vårdprogram, exempelvis för hjärn- och skelettmetastaser.

Vid hjärnmetastaser av CUP har korta behandlingar, exempelvis 4 Gy x 5, föreslagits. Vid förväntad mycket kort överlevnad rekommenderas enbart steroidbehandling.

I vissa fall av oligometastatisk intra- och extrakraniell sjukdom kan precisions- eller protonbestrålning ge en god balans mellan påfrestningar - resursåtgång och den begränsade utsikten till palliation eller bot. Möjliga indikationer för sådan lokal behandling i botande eller adjuvant syfte diskuteras i avsnitt 9.4 Kirurgisk behandling. Strålbehandling förefaller vid internationell jämförelse, att vara underutnyttjad vid CUP i Sverige.

Palliativ strålbehandling vid CUP används som vid andra maligniteter, men det är svårare att besluta om dosval efter förmodad strålkänslighet.  En internationell bedömning vid CUP, utom skivepitelcancermetastaser på halsen, uppskattade att drygt en fjärdedel av CUP-patienter per indikation behandlades med strålbehandling av skelett- eller lymfkörtelmetastaser och 6 % för hjärnmetastaser.

Man ansåg också att strålbehandling av vissa symtomgivande metastaser till hud, lever och lunga var motiverad, men de indikationerna föreföll ovanligare. Varierande incidens av skelettmetastaser i olika patientgrupper försvårade skattningen så att 53–70 % av CUP-patienterna ansågs behöva strålbehandling under någon fas av sjukdomen i institutionsmaterial (76). I Sverige användes strålbehandling dock i bara 29 % (36). Strålbehandling för CUP-patienter förefaller alltså vara underutnyttjad i Sverige, vid en internationell jämförelse. 

9.3.1 Intrakraniella metastaser

I nyare prospektiva studier framkommer att strålbehandlingen har begränsad nytta, ofta med kvarstående steroidbehov för symptomlindring.  

Cirka 10 % av alla hjärnmetastaser kommer från CUP. Flertalet hjärnmetastaser härstammar från andra cancerformer t.ex från lunga, bröst, urinvägar och melanom.  

Vid begränsad hjärnmetastasering övervägs ofta kirurgi före bestrålning. Precisionsbestrålning med stereotaktisk teknik (SRT) eller protoner kan också övervägas för ett litet tumörantal eller en tumörstorlek <3cm. Tumörernas lokalisation påverkar risken för biverkningar. Bestålning av supratentoriella metastaser ger i regel mindre biverkningar. Även föga strålkänsliga tumörer kan kontrolleras (77, 78). Vid många eller stora tumörer föreslås helhjärnsbestrålning, och i ogynnsamma fall enbart kortikosteroider (se nedan). 

Adjuvant helhjärnsbestrålning efter SRT eller resektion är omdiskuterad. Den förlänger inte överlevnaden men ger en minskad återfallsfrekvens. Denna anses dock inte uppväga de kognitiva biverkningarna (77, 78). Alternativet kan därför vara senarelagd helhjärnsbestrålning vid återfall som inte kan behandlas med kirurgi eller SRT. 

Vid mycket kort förväntad överlevnad, ålder > 65 år, multipla hjärnmetastaser, okontrollerad övrig sjukdom och ECOG/WHO performance 1, rekommenderar Radio Therapy Oncology Group (RTOG) och vård-programmen enbart steroidbehandling (79). 

Efter kirurgi eller precisionsbestrålning av 1–3 lesioner kan konsoliderande helhjärnsbestrålning vara ett alternativ. För detta talar diffus multifokal sjukdom, genes i bröst eller lunga, kort intervall från primärdiagnos till hjärnmetastasernas upptäckt och leptomeningeal utsådd. Mot detta tillägg talar strålresistent tumörtyp, behov av omedelbar systemisk kemoterapi, långt sjukdomsfritt intervall, ålder > 65 år, pågående kemoterapi, kognitiv nedsättning och avsaknad av PAD. 

9.3.2 Medullakompression

Vid konventionell strålbehandling för medullakompression vid CUP fann man ingen skillnad mellan kort (8 Gy x 14 Gy x 5) och lång behandling (3 Gy x 10–2 Gy x 20) eftersom median överlevnad var kort, 4 månader. Den längre behandlingen tycks dock ge bättre lokal kontroll vid begränsad sjukdom hos patienter med långsam symtomutveckling som förmodas leva längre (80). Vårdprogramgruppen rekommenderar därför flerfraktionsregimer i de senare fallen. 

9.3.3 Övriga metastaser

Vid extrakraniella metastaser och oligometastatisk sjukdom kan ibland SBRT (stereotactic body radiotherapy) eller protonstrålning ges i botande syfte, se nedan under kirurgi. Strålningens påverkan på organfunktion tillåter ofta behandling mot utvalda mål i lever (81), lunga (82) och njure (83). Levermetastaser med kontrollerad primärtumör har botats (84)  och tumörer i lungor (82, 85) och njurar (83) har kontrollerats lokalt under tämligen långa observationstider. Spinala tumörer har pallierats med SBRT (86). Genomförandet kan dock försvåras av närhet till gastrointestinala organ med risk för blödning och perforation.  Metastaser från hepato-pankreato-biliära och kolorektala primärtumörer och stora tumörer var svårare att kontrollera lokalt (87). 

Behandlingen är poliklinisk och kan ges till äldre, när kirurgi är kontraindicerad. Den beskrivs i temanummer i Acta Oncologica (88). 

Binjurebestrålning är föga studerad men tycks ha effekt vid högre doser (89).  

9.4 Kirurgisk behandling

Sammanfattning

Diagnostiska ingrepp bör utföras av cancerintresserad erfaren allmänkirurg eller gynekolog. Den mångfacetterade palliativa kirurgin vid den heterogena sjukdomsgruppen CUP kan kräva speciella kunskaper, exempelvis vid neuro- och skelettkirurgi eller vid anläggande av pleuroperitoneala /peritoneovenösa shuntar. Komplikationsfria palliativa ingrepp hos denna patientgrupp med kort återstående livslängd är av stor vikt och ställer krav på indikationer och genomförande. Möjligheten att påverka sjukdomsförloppet med resektion i kurativt syfte vid oligometastatisk sjukdom är diskutabel men bör beaktas i väl valda fall.

Kirurgi vid CUP kan ha många syften: diagnostik, potentiellt botande tumörresektion, palliativ tumörresektion eller återställande av funktion i hålorgan, kärlaccess, frakturingrepp, dekompressionskirurgi i ryggraden, dränering av ascites/pleura-/pericardvätska etc. Här begränsas framställningen till diagnostik och potentiellt botande situationer.

Potentiell bot kräver en biologiskt gynnsam oligometastatisk sjukdom.

Vid vissa tumörer kan resektioner vara ett alternativ. Studier har visat att levermetastaskirurgi gav nära 40 % femårsöverlevnad vid urogenitala tumörer, mjukdelstumörer samt kolorektalcancer. Kategorin ”diverse” tumörer har dock betydligt sämre resultat (90). Det har därför avråtts från resektion av andra tumörer än dem med kolorektalt och neuroendokrint ursprung annat än vid solitära lesioner (91).  

9.4.1 Kirurgi vid levermetastaser

Det finns inga randomiserade studier som styrker nyttan av levermetastaskirurgi men det finns flera stora retrospektiva studier och register som visar ca 40 % överlevnad vid urogenitaliatumörer, mjukdelstumörer, kolorektalcancer och neuroendokrina tumörer. Metastaskirurgi vid andra cancersjukdomar har betydligt sämre resultat och det finns inga evidens för levermetastaskirurgi vid CUP varför gruppen anser att leverresektion i denna situation inte kan tillrådas. Endast i undantagsfall kan detta övervägas om all sjukdom kan behandlas kirurgiskt eller med annan lokal behandling såsom stereotaktisk strålbehandling eller radiologisk ablation. Detta gäller om man misstänker primärursprung med diagnoser enligt ovan.

9.4.2 Kirurgi vid lungmetastaser

Lungmetastaser har resekerats med låg dödlighet och med en femårsöverlevnad runt 40 % vid blandade tumörtyper (92, 93). I urvalet föredrogs solitära tumörer, sarkom och metastaser som upptäckts minst tre år efter primär diagnos. Femårsöverlevnaden varierade mellan 0 (ÖNH-cancer) och 4050 % (bröstcancer, ett fåtal urinvägscancrar och andra karcinom) (94). Metastaser från lungcancer och melanom hade dålig prognos. 

Några studier på resektion av lungmetastaser visar viss överlevnadsvinst, men det finns en möjlig urvalsbias som gör att man inte kan fastslå att ingreppet påverkar sjukdomsförloppet (95, 96). Således har nyttan av resektioner av de mest gynnsamma tumörformerna ifrågasatts, och ingreppen bör användas restriktivt vid CUP. 

Precisions- eller protonbestrålning av lungmetastaser kan dock i utvalda fall med föga påfrestning ge till synes lika god utsikt till lokal tumörkontroll (se ovan). 

9.4.3 Kirurgi vid lymfkörtelmetastaser

Vårdprogramgruppen rekommenderar radikal resektion av isolerad lymfkörtel metastasering 

Lymfkörtelmetastaser utan känd primärtumör har i vissa fall samma prognos efter kurativt syftande behandling som den primära cancerformen med motsvarande spridning. Detta gäller skivepitelcancermetastaser på halsen, adenokarcinom i axillen hos kvinnor, inguinalailioinguinala körtelmetastaser samt vid spontanregress av primärt melanom med körtelspridning (6, 97). Lymfkörtelmetastaser i ljumskar ska om möjligt resekeras. 

Utredningen inför resektionen ska inriktas på att upptäcka eventuell anal-, vulva- eller cervixcancer. Överväg HPV-analys av tumörmaterial.

Mediastinala körtelmetastaser som inte kommer från extragonadal germinalcellscancer liksom supraklavikulära metastaser har dock sämre prognos (97).

9.4.4 Kirurgi vid skelettmetastaser

Skelettmetastaser är ofta från cancer i prostata, bröst eller lunga och bara ett par % anses vara solitära, i så fall vanligen i kotor. Kirurgi ger bara enstaka långtidsöverlevare. Det gäller patienter med metastaser från njurcancer (98) eller lungcancer (99).  

9.4.5 Kirurgi vid peritoneala metastaser

Metastaser i äggstockarna (”Krukenbergtumörer”) kommer vanligen från gastrointestinal-cancer, därnäst bröst och i ett material i 10 % från CUP. Vid spridning begränsad till äggstockarna blev median överlevnadstid 31 månader jämfört med 10 månader vid samtidig annan spridning (100). 

Peritoneal metastasering är vanlig vid gastrointestinal cancer och äggstockscancer. Biopsi är väsentlig. Peritoneal metastasering är ogynnsam vid gastrointestinal cancer och en negativ prediktiv faktor vid kemoterapi. Vid äggstockscancer i stadium 4 är standard sedan länge att göra kirurgisk minskning av tumörbördan, följd av systemisk platinumbaserad kemoterapi. Det finns inga randomiserade fas III studier men resultaten är betydligt bättre än för historiska kontroller. Liknande resultat har setts efter kirurgi och intraperitoneal kemoterapi vid äggstockscancer. Differentialdiagnoserna primärt peritonealt karcinom (behandlas som äggstockscancer) och bukmesoteliom med specifik behandling ska beaktas. Data saknas för behandling vid CUP med peritoneal spridning.

9.5 Småcellig cancer

Vid extrapulmonell småcellig cancer med begränsad utbredning har resektion ibland gett flerårig median-överlevnad, som mest nära 8 år. Melanom, hematologisk malignitet och Ewingsarkomfamiljens tumörer kan övervägas som differentialdiagnoser.

Cancerformen innebär stor risk för generalisering vilket har medfört förslag om användning av adjuvant systemisk behandling och hjärnbestrålning (101). Andra fann dock att adjuvant behandling gav nedslående resultat och att småcellig cancer i GI-kanalen hade sämre prognos än övriga småcelliga cancrar, oftast p.g.a. omfattande spridning, men att tumör i livmoderhalsen ofta hade begränsad spridning med bättre prognos (16).