MENY

Gällande vårdprogram peniscancer

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2019-05-07.

9. Primär behandling

9.1 Behandlingens syfte

Målsättningen med primärbehandlingen är att vara radikal och organsparande. Negativa marginaler vid kirurgisk behandling är ”golden standard”, oftast räcker det med 3–5 millimeters fria marginaler (Agrawal et al., 2000; Hoffman et al., 1999; Minhas et al., 2005; Philippou et al., 2012). På senare år finns en tydlig trend mot ökad användning av organbevarande kirurgi (Sant et al., 2009). I många fall kombineras kirurgin med rekonstruktion av penis med hjälp av delhudstransplantat (Hakansson et al., 2015).

Som ett resultat av detta har aspekter rörande sexualitet och livskvalitet kunnat lyftas fram. Allt fler studier talar för bättre kosmetiska och funktionella resultat efter organsparande kirurgi jämfört med amputation (Kieffer et al., 2014; Maddineni et al., 2009).

Recidivfrekvensen är högre vid organbevarande kirurgi än vid amputation och kräver tätare kontroller, se kapitel 11 Uppföljning och 12 Behandling av återfall.

Ett lokalt recidiv har dock liten inverkan på prognos och sjukdomsspecifik överlevnad (Leijte, Kirrander, et al., 2008; Philippou et al., 2012). Vid lokalrecidiv kan patienten oftast erbjudas ytterligare organbevarande kirurgi.

Syftet med behandlingen är vanligen kurativ (95 %) och 92 % av patienterna genomgår kirurgisk primärbehandling (Årsrapport 2012–2017).

Det är värdefullt att den behandlande enheten har kunskap om och erfarenhet av ett flertal tekniker för att kunna erbjuda individuellt anpassad behandling till patienten. Samtliga nyupptäckta fall och recidiv ska därför anmälas till nationell MDK där en behandlingsrekommendation ges, se kapitel 7 Multidisciplinär konferens.

Vid kurativt syftande kirurgi rekommenderas att patienten skickas till ett nationellt centrum, se kapitel 14 Underlag för nivåstrukturering.

9.2 Val av behandling

Valet av behandling styrs av tumörens kliniska T-stadium, läge, utbredning, differentieringsgrad och lymfovaskulära invasion. Andra faktorer såsom kroppskonstitution (BMI), penislängd och sexuell förmåga har betydelse och bör dokumenteras i journalen. Beslutet tas i samråd med patienten.

Det finns flera alternativa behandlingsmetoder, se tabell nedan.

9.2.1 Behandlingsrekommendationer

Evidensgraden är generellt sett låg (GRADE ++) och större jämförande studier saknas.

Primärtumör

Behandling

PeIN

Lokal excision

Topikal behandling

Glans resurfacing

Fotodynamisk behandling

Ablativ laserkirurgi

Diatermi

Kryobehandling

Mohs kirurgi

Ta

Lokal excision/ablativ laserkirurgi

Glans resurfacing

T1a (G1-G2)

Lokal excision/ablativ laserkirurgi

Glansektomi +/- rekonstruktion

T1b och utvalda T2–3

Glansektomi +/- rekonstruktion

T2–3 där organsparande kirurgi inte är möjlig

Partiell eller total amputation
+/- rekonstruktion

T4

Neoadjuvant cytostatikabehandling följt av amputation

 

9.3 Organbevarande behandling

Vid icke-invasiva tumörer (PeIN och Ta-tumörer) och T1 rekommenderas organbevarande behandling. Beroende av tumörens läge och utbredning kan även T2- och T3-tumörer behandlas med organbevarande kirurgi (Chipollini et al., 2018; Hegarty et al., 2009; Philippou et al., 2012; Solsona et al., 2010). Väsentligt är dock att ha tumörfria marginaler (Lont et al., 2006; Minhas et al., 2005), varvid fryssnitt kan vara till hjälp. Vid PeIN finns, utöver kirurgisk behandling, viss evidens i litteraturen för topikal behandling med 5-FU, imikvimod, fotodynamisk behandling och kryobehandling (Alnajjar et al., 2012; Deen et al., 2017; Fai et al., 2012; Lucky et al., 2015; Mahto et al., 2010; Maranda et al., 2016).

9.3.1 Organsparande kirurgi

Omskärelse är oftast tillräckligt om tumören är begränsad till preputiet och ingreppet kan utföras samtidigt med annan organsparande kirurgi, exempelvis glans resurfacing.

Lokala excisioner och ablativ laserkirurgi (koldioxidlaser och Nd: YAG-laser) är två vanliga behandlingsformer vid icke-invasiva tumörer och selekterade fall av T1–2-tumörer. Recidivrisken är dock relativt hög, cirka 15–20 % (Chipollini et al., 2018).

Glans resurfacing är en behandlingsmetod vid primär eller recidiverande icke-invasiva tumörer. Epitelet på glans ersätts av ett delhudstransplantat från låret och en omskärelse utförs. Recidivrisken är låg (0–6 %) och det funktionella resultatet oftast gott (Hakansson et al., 2015).

Glansektomi innebär att glans opereras bort. Oftast görs samtidigt rekonstruktiv kirurgi där en kosmetisk glans återskapas med ett delhudstransplantat från låret (neoglans). Indikation är invasiva tumörer (T1 och selekterade fall av T2–3) Recidivrisken är lika låg som vid amputation (7–8 %), men ingreppet ger en ökad livskvalitet och har därför till viss del ersatt partiella amputationer (Hakansson et al., 2015; Sant et al., 2009).

9.3.2 Övrig kirurgisk samt medicinsk eller dermatologisk behandling av penil intraepitelial neoplasi (PeIN)

Penil intraepitelial neoplasi (PeIN) kan vara svår att skilja från genitala dermatoser. Tidig diagnos och behandling innan sjukdomen blir invasiv är avgörande för prognosen, och frikostig biopsering rekommenderas (Kutlubay et al., 2013).

Behandlingen av PeIN beror på patientens önskemål och sannolika följsamhet till behandlingen samt på möjligheten till tät uppföljning. Behandlingen av PeIN på penis skiljer sig från behandling av PeIN extragenitalt. Detta beror på att tillståndet genitalt har ett mer aggressivt förlopp med större risk för övergång i infiltrerande sjukdom. Tidig diagnos är avgörande och omhändertagandet bör ske multidisciplinärt. Samtliga fall med PeIN bör därför dras på multidisciplinär konferens (se kapitel 7 Multidisciplinär konferens) för att bestämma lämplig behandling (Kutlubay et al., 2013).

Följande behandlingar kan vara aktuella:

5-fluorouracil
5-FU 5 % kräm (cytostatikum) är ett alternativ till kirurgi. Behandlingen ges under ett varierande antal dagar, vanligt är en gång om dagen i 4–6 veckor. Det är viktigt att patienten är väl förberedd på den inflammatoriska reaktionen och vet att den är en naturlig del i behandlingen samt att det kan ta 4–8 veckor efter avslutad behandling tills hudområdet är läkt. 5-FU är trots att det saknas färska kliniska studier ett väletablerat behandlingsalternativ (Alnajjar et al., 2012; Lucky et al., 2015; Morton et al., 2014). Behandlingen baseras på små behandlingsserier och på att preparatet har indikationen premaligna förändringar på huden.

Imikvimod 
Imikvimod 5 % kräm (immunobehandling) är ett annat ofta använt alternativ. Imikvimod appliceras under lika lång tid som 5-FU, dvs. i 4–6 veckor, förslagsvis 5 dagar/vecka. Biverkningarna liknar dem vid 5-FU, och patienten ska informeras om dem. Studier har visat komplett respons hos 60–78 % och partiell respons hos 30 % utan recidiv efter 12 månader (Alnajjar et al., 2012; Deen et al., 2017; Morton et al., 2014). Behandlingen baseras på små behandlingsserier och på att preparatet har indikationen premaligna förändringar på huden.

Fotodynamisk behandling (PDT) 
Vid PDT appliceras en fotosensitiserare topikalt på huden innan huden belyses med en ljuskälla med specifik våglängd. Lovande resultat har setts både vid PeIN och vid bowenoid papulos (Axcrona et al., 2007; Fai et al., 2012; Maranda et al., 2016; Paoli et al., 2006). Minst två behandlingar rekommenderas, med åtminstone en vecka mellan behandlingarna. Det är vid PDT mycket viktigt med adekvat smärtlindring som kan åstadkommas med hjälp av penisblockad (Paoli et al., 2006).

Kryobehandling 
Vid kryobehandling eftersträvas snabb nedfrysning och långsam upptining av lesionen. I en studie som jämförde kryobehandling och 5-FU-behandling av extragenital skivepitelcancer in situ, visade kryo en icke-signifikant högre risk för recidiv än 5-FU och excision (5-års recidivrisk 13,4 % för kryo jämfört med 9 % för 5-FU respektive shave excision och 5,5 % för ovalär excision) (Lehmann, 2007). Det finns inga jämförande studier avseende kryobehandling och 5-FU genitalt.

Ablativ laserbehandling
Fallrapporter har beskrivit lyckad behandling av PeIN med ablativ koldioxidlaser (CO2) Nd:YAG-laser (neodym-dopad yttrium-aluminium-granat) (Chipollini et al., 2018; Maranda et al., 2016; Morton et al., 2014).

Diatermi
Få vetenskapliga studier finns avseende effekt, läkningstid och långtidsprognos efter diatermi vid PeIN. Klinisk erfarenhet talar dock för att detta kan vara ytterligare ett bra alternativ vid behandling av PeIN (Wikstrom et al., 2012).

9.3.3 Partiell eller total amputation

Vid mer avancerade tumörer (T4 eller T2–3 där organsparande kirurgi inte är möjlig) rekommenderas partiell eller total amputation (Pizzocaro et al., 2010). Partiell amputation kan utföras med rekonstruktion av en kosmetisk glans genom att använda ett delhudstransplantat. Om den partiella amputationen medför en mycket kort penis är det ofta bättre att utföra total amputation. Vid stadium T4 rekommenderas neoadjuvant cytostatikabehandling följt av kirurgi vid behandlingssvar (Leijte, Kerst, et al., 2007; Pizzocaro et al., 2009).

9.4 Inguinala lymfkörtelmetastaser

Radikal lymfkörtelutrymning är standardbehandling vid inguinala och pelvina lymfkörtelmetastaser. Lymfkörtelkirurgi är associerad med hög frekvens av komplikationer (30–70 %) (Bevan-Thomas et al., 2002; Nelson et al., 2004; Ornellas et al., 1991) och kräver därför noggrann kirurgisk teknik, preoperativ antibiotika och god postoperativ vård. Det postoperativa omhändertagandet innefattar bl.a. tidig mobilisering, användande av kompressionsstrumpor för att undvika ödem och korrekt handläggning av lymfocele. På senare år har lovande resultat kring laparoskopisk och robotassisterad inguinal kirurgi publicerats (Elsamra et al., 2017).

9.4.1 Radikal inguinal lymfkörtelutrymning

Vid konstaterad inguinal lymfkörtelmetastasering utförs så kallad radikal inguinal lymfkörtelutrymning (ILND) Ingreppet omfattar samtliga lymfkörtlar mellan inguinalligamentet, m. adductor longus och m. sartorius.

Modifierad inguinal lymfkörtelutrymning

Till skillnad från den radikala inguinala lymfkörtelutrymningen exkluderas området lateralt om femoralisartären och nedom fossa ovalis vid det modifierade ingreppet. Den modifierade inguinala lymfkörtelutrymningen är en diagnostisk åtgärd som kan vara ett andrahandsalternativ till DSNB (dynamisk sentinel node-biopsi).

9.4.2 Icke palpabla lymfkörtlar

Tumörer med liten risk för lymfkörtelmetastasering (PeIN, Ta och T1G1) följs med aktiv monitorering av lymfkörtelstatus, se kapitel 11 Uppföljning. Hos patienter med tumörer med intermediär risk (T1G2) och hög risk (> T1G2) för lymfkörtelmetastasering undersöks ljumskarna med ultraljud som kompletteras med finnålspunktion av eventuella suspekta lymfkörtlar. Därefter ska DSNB utföras. Vid distal uretracancer finns ofta indikation för DNSB. Om DSNB påvisar förekomst av lymfkörtelmetastasering ska radikal lymfkörtelutrymning genomföras.

Om det saknas möjlighet att utföra DSNB bör modifierad lymfkörtelutrymning övervägas enligt enskild bedömning av riskfaktorer/nomogram för lymfkörtelmetastaser. Se flödesschema 1, bilaga 2 (Ficarra et al., 2006).

9.4.3  Palpabla lymfkörtlar

För utredning, se kapitel 5 Symtom, kliniska fynd och diagnostik. Vid konstaterade metastaser kompletteras utredningen med DT av buk/bäcken alternativt PET-DT som har hög sensitivitet. Patienten opereras i regel med lymfkörtelutrymning om inte generaliserad sjukdom föreligger. Detta kan föregås av onkologisk behandling. Se flödesschema 2, bilaga 2.

9.5 Pelvin lymfkörtelutrymning (PLND)

Risken för pelvin lymfkörtelmetastasering är 23 % om 23 inguinala lymfkörtlar påvisas och 56 % om mer än 3 körtlar är engagerade eller om det förekommer tumörväxt utanför lymfkörtelkapseln, s.k. periglandulär växt (Culkin et al., 2003). Pelvin lymfkörtelutrymning (PLND) utförs till iliakabifurkationen hos patienter med 2 eller fler ipsilaterala lymfkörtelmetastaser eller periglandulär växt efter neoadjuvant cytostatikabehandling.

9.6 Neoadjuvant cytostatikabehandling

Överlevnaden i peniscancer är starkt kopplad till regional lymfkörtelmetastasering. I synnerhet är prognosen dålig för patienter med metastasering till pelvina lymfkörtlar; i de flesta studier ses en 5-årsöverlevnad på under 20 % för denna patientgrupp (Clark, 2015; Dickstein et al., 2014).

Evidensgraden för neoadjuvant eller adjuvant onkologisk behandling, cytostatika och/eller strålbehandling är låg (+), och befintlig kunskap och internationella riktlinjer baseras framför allt på små retrospektiva studier.

Preoperativ cytostatika har använts dels neoadjuvant till patienter med lymfkörtelmetastasering inguinalt och pelvint, dels till patienter som inte är primärt operabla men där en tumörkrympning kan göra en kurativt syftande operation möjlig.

Olika regimer har prövats, majoriteten med platinuminnehållande regimer.

Små studier (Djajadiningrat et al., 2015; Leijte, Kerst, et al., 2007) har visat att ungefär hälften av patienterna får effekt av behandlingen. Ibland har det resulterat i signifikant downstaging, vilket gjort att patienter som före behandlingen inte varit operabla blivit detta efter cytostatikabehandlingen. Den rekommenderade regimen är PIC (paklitaxel 175 mg/m2 dag 1, ifosfamid 1 200 mg/m2 dag 1–3, cisplatin 25 mg/m2 dag 1–3). Det vetenskapliga stödet för val av regim är begränsat. I en fas II-studie (Pagliaro et al., 2010) med 30 patienter med lymfkörtelmetastasering gav PIC en responsfrekvens på 50 %, och 22 av 30 opererades efter genomgången behandling varav 3 var i komplett remission. Drygt 30 % av patienterna levde efter i median 3 års uppföljning.

I avsaknad av god evidens har vårdprogrammets arbetsgrupp valt att, i samklang med internationella riktlinjer (Hakenberg et al., 2015; Van Poppel et al., 2013), rekommendera onkologisk tilläggsbehandling till patienter med erkänt dåliga prognostiska faktorer, dvs. patienter med hög risk för, eller påvisad, pelvin lymfkörtelmetastasering. Denna riskbedömning görs i olika faser av handläggningen av patienten, vilket innebär att tilläggsbehandling kan bli aktuell i olika faser.

Onkologisk tilläggsbehandling kan vara aktuell vid primär utredning av patienten, före primär kirurgi, efter initial lymfkörtel-staging (klinisk undersökning eller radiologi + FNAC eller DSNB), efter inguinal lymfkörtelutrymning (ILND) eller efter pelvin lymfkörtelutrymning (PLND) (se flödesschema bilaga 2). För att onkologisk tilläggsbehandling ska ges krävs histologisk verifiering av lymfkörtelmetastasering.

Patienter som är potentiella kandidater för onkologisk tilläggsbehandling ska diskuteras på nationell MDK. Vid rekommendation om behandling bör denna påbörjas inom 2 veckor efter MDK.

I första hand rekommenderas neoadjuvant cytostatikabehandling när det är hög risk för pelvin lymfkörtelmetastasering. Om patienten inte anses vara i skick för cytostatikabehandling kan strålbehandling bli aktuellt.

De patienter som är aktuella för behandling ska vara i gott allmäntillstånd, WHO 0–1, och ha en god njurfunktion med GFR över 50. Om patienten inte bedöms tolerera PIC bör i de flesta fall neoadjuvant cytostatika inte ges. Undantaget är de primärt inoperabla, se 9.6.3.

Behandlingen ges i form av 4 kurer PIC (se bilaga 3 Cytostatikaschema) med 3 veckors intervall inför operation (ILND och/eller PLND).

Klinisk utvärdering med palpation av ljumskar bör ske inför varje kur. Radiologisk utvärdering bör göras 2 veckor efter den andra kuren, följt av en ny diskussion på nationell MDK. Vid stabil sjukdom rekommenderas fortsatt behandling. Patienten kan i regel opereras 4 veckor efter den sista kuren.

Vid klinisk eller radiologisk progress bör cytostatikabehandlingen avbrytas och diskuteras vid MDK. Strålbehandling är ett alternativ för inoperabla patienter.

9.6.1 Före ILND och PLND 

Patienter med hög risk för eller påvisad metastasering till pelvina lymfkörtlar (Graafland, van Boven, et al., 2010; Lughezzani et al., 2014; Sun et al., 2014), och patienter med T4-primärtumör, rekommenderas neoadjuvant cytostatikabehandling före både ILND och PLND. Neoadjuvant cytostatika före ILND rekommenderas om patienten uppfyller något av följande kriterier:

  • Lymfkörtelmetastas som är ≥ 3 cm vid klinisk eller radiologisk undersökning. Fyndet bör biopsiverifieras (cN1, ≥ 3 cm).
  • Tre eller fler lymfkörtelmetastaser inguinalt vid klinisk eller radiologisk undersökning. Fyndet bör biopsiverifieras (cN2).
  • Fixerade lymfkörtlar inguinalt (cN3).
  • PET-DT som inger misstanke om metastas till pelvina lymfkörtlar (cN3).
  • Periglandulär tumörväxt i lymfkörtel från sentinel node eller excisionsbiopsi (pN3).
  • cT4-tumör. 

9.6.2 Efter ILND men före PLND 

Neoadjuvant cytostatikabehandling rekommenderas till patienter som efter inguinal lymfkörtelutrymning bedöms ha en hög risk för metastasering till pelvina lymfkörtlar (Graafland, van Boven, et al., 2010; Sun et al., 2014). Hög risk efter inguinal lymfkörtelutrymning innebär att patienterna uppfyller något av följande kriterier:

  • 2 eller fler inguinala lymfkörtelmetastaser.
  • Periglandulär tumörväxt (pN3).
  • Cloquets körtel engagerad (pN3).

9.6.3 Primärt inoperabla med lågt GFR 

För patienter som bedöms inoperabla pga. lokalt avancerad sjukdom, och när cisplatin är kontraindicerat (pga. nedsatt njurfunktion eller nedsatt hörsel) bör behandling med PICarbo (paklitaxel, ifosfamid, karboplatin och AUC5) övervägas.

9.7 Adjuvant cytostatika

I de fall där patienter inte har behandlats med neoadjuvant cytostatika, och där man efter lymfkörtelutrymning finner mer avancerad sjukdom än väntat, kan adjuvant cytostatikabehandling övervägas. I dessa fall ges 4 kurer PIC på samma sätt som vid neoadjuvant behandling.

9.8 Strålbehandling

Liksom för cytostatikabehandling är evidensgraden mycket begränsad för strålbehandling i neoadjuvant eller adjuvant syfte mot inguinala och pelvina lymfkörtelstationer (evidensgrad (+). Befintliga data är begränsade till små, heterogena retrospektiva patientmaterial och beskriver resultat vid strålbehandling mot regionala körtelstationer, både utan och efter pelvin lymfkörtelutrymning (Franks et al., 2011). Ett resultat är att adjuvant strålbehandling gav en recidivrisk på 11 % jämfört med 60 % för dem som inte fick adjuvant strålbehandling (Chen et al., 2004).

Vare sig europeiska eller amerikanska riktlinjer rekommenderar i dagsläget strålbehandling i det rutinmässiga handläggandet av lokalt avancerad peniscancer (Clark, 2015; Hakenberg et al., 2015; Van Poppel et al., 2013), förutom vid inoperabel sjukdom. Erfarenheten från andra maligniteter med liknande histologi och etiologi (HPV-associerad skivepitelcancer) talar dock för att strålbehandling skulle kunna ha en roll även vid peniscancer. I såväl huvud-halscancer som analcancer och vulvacancer spelar strålbehandling, med eller utan konkomitant cytostatika, en central roll i behandlingen, både som primär kurativ behandling och som en del i multimodal behandling (Longpre et al., 2013).

Utifrån erfarenheten från dessa diagnoser är det rimligt att patienter med peniscancer också skulle kunna dra nytta av strålbehandling, gärna i kombination med cytostatika. Med hänsyn till den erkänt dåliga prognosen vid lokoregionalt avancerad sjukdom är det rimligt att överväga adjuvant strålbehandling till patienter med högst risk för regionalt recidiv och med sämst prognos. Det innebär en ökad risk för biverkningar, men med möjlighet till minskad risk för regionalt recidiv. Denna rekommendation är något strängare än EAU (Hakenberg et al., 2015), ESMO och NCCN (Van Poppel et al., 2013). Den nationella vårdprogramgruppen har enats kring att primärt rekommendera neoadjuvant cytostatikabehandling (se 9.6) vilket vi anser bäst överensstämmer med befintlig evidens och internationella riktlinjer. Följaktligen rekommenderas strålbehandling i första hand till patienter som efter genomgången behandling fortsatt bedöms ha en stor risk för recidiv beroende på kvarvarande vital cancer. Därutöver rekommenderas adjuvant strålbehandling till patienter som inte bedöms vara i skick för cytostatikabehandling, och som definitiv behandling för patienter med inoperabel sjukdom.

Riktlinjerna för strålbehandling, inkluderande target, doser och eventuell konkomitant cytostatikabehandling, har inspirerats av gällande nationella riktlinjer vid vulvacancer ("Regionalt vårdprogram för vulvacancer," 2014). I enlighet med detta rekommenderas tillägg av konkomitant cisplatin i samtliga fall där cisplatin inte är kontraindicerat.

Samtliga patienter bör diskuteras på nationell MDK inför behandling. Det är också viktigt att behandlingen registreras i de protokoll som har upprättats för onkologisk behandling i kvalitetsregistret för peniscancer, så att vi kan följa upp resultaten av vår behandling.

9.8.1 Postoperativ strålbehandling

Postoperativ strålbehandling bör erbjudas till patienter som fått neoadjuvant cytostatikabehandling och genomgått inguinal och pelvin lymfkörtelutrymning, om PAD därefter visar viabel cancer. Man bör även överväga det till patienter som inte är i skick för neoadjuvant eller adjuvant cytostatika, men egentligen har indikation för det. Se avsnitt 9.6 Neoadjuvant cytostatikabehandling och avsnitt 9.7 Adjuvant cytostatika.

Behandlingen bör riktas mot körtelområdet eller områdena där PAD var positivt, t.ex. vid sjukdom inguinalt men inte pelvint. Då strålbehandlas enbart ljumskområdet.

Patienter med acceptabel njurfunktion (GFR > 50) bör övervägas för konkomitant cisplatin veckovis för att förstärka effekten, se bilaga 3 Cytostatikaschema.

Följande doser och fraktionering rekommenderas:

  • Med konkomitant cytostatika: 50,4 Gy/28 fraktioner, 1,8 Gy/fraktion, 5 fraktioner/vecka och 1 fraktion/dag.
  • Utan cytostatika: 50 Gy/25 fraktioner, 2 Gy/fraktion, 5 fraktioner/vecka och 1 fraktion/dag.

Om det finns makroskopisk sjukdom, t.ex. bristande radikalitet, bör högre slutdos övervägas (med konkomitant cytostatika: 64,8 Gy/36 fraktioner och utan cytostatika: 66Gy/33 fraktioner).

Vid palliativ situation kan man överväga annan fraktionering, t.ex. 3 Gy x 13 eller 4 Gy x 5.