MENY

Gällande vårdprogram akut myeloisk leukemi (AML)

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2019-04-29

7. Riskgruppering och indikationer för ALLO-SCT i CR-1

7.1 Indelningens syfte

Indelningen av AML i riskgrupper syftar i första hand till att identifiera grupper som skiljer sig åt beträffande chansen att uppnå komplett remission (CR) och risken för återfall efter standardbehandling. 

7.2 Cytogenetiska och molekylärgenetiska fynd

En majoritet av AML-fallen går att inordna i ett antal subtyper som kännetecknas av en viss karyotyp eller molekylärgenetisk avvikelse i leukemicellerna [32]. Några av de prognostiskt viktiga kromosomavvikelserna är subtila och kan missas vid en rutinmässig cytogenetisk analys.

Resultat från stora kliniska studiegrupper, inte minst MRC, har haft stor betydelse för att bekräfta tidigare kända eller förmo­dade samband mellan AML-cytogenetik och prognos [33]. De stora skillnaderna i behandlingsresultat och långtidsöverlevnad mellan subtyperna har lett fram till konceptet ”riskadapterad behandling”. I åldersgruppen 60 år och yngre bedömer vi att mindre än 15 % av patienterna finns i lågriskgruppen (inklusive APL), medan cirka 50 % finns i intermediärriskgruppen och cirka 35 % i högriskgruppen. Bedömningen bygger på data från tidsperioden 1997–2003 [5]. Riskprofilen är sämre i åldersgruppen över 60 år.

Gruppen patienter med normal eller icke-riskgrupperande karyotyp är mycket heterogen vad gäller risken för återfall och chansen till långtidsöverlevnad. Genom förekomst eller avsaknad av FLT3-ITD, NPM1-mutation eller CEBPA-biallelisk går det att särskilja undergrupper med bättre prognos (NPM1pos/FLT3-ITDneg; CEBPA-biallelisk) respektive sämre prognos (NPM1neg/FLT3-ITDhög) [32], se även figur 2 som bygger på data från svenska AML-registret.

Figur 2. Överlevnad i olika genetiska riskgrupper, patienter < 60 år. (Svenska AML-registret).

De senaste årens snabba teknikutveckling inom diagnostiken har medfört att en rad andra mutationer har upptäckts, vilkas värde som oberoende prognostiska faktorer ännu inte klarlagts [34]. Data talar dock för att påvisande av mutationer i generna TP53, ASXL1 och RUNX1 ger prognostiskt värdefull information [18, 32]. Förekomst av 3 eller fler så kallade driver-mutationer ger sämre prognos [20]. Mutationsmönstret vid insjuknandet i AML kan även vara av värde för att bedöma om sjukdomen föregåtts av subklinisk MDS eller MPN [35]. För att få rätt bedömning av genetiska utredningsfynd bör man bedöma varje fall för sig i samråd med kliniska genetiker utifrån den senaste litteraturen, gärna i samband med en multidisciplinär konferens.

Indelningen i genetiska riskgrupper utnyttjas främst vid ställningstagandet till allo-SCT i syfte att urskilja de patienter som har relativt god chans till bestående remission med enbart cytostatikabehandling (”låg risk”) och de som har hög re­spektive mycket hög risk för återfall efter konventionell behandling (”intermediär­ risk” respektive ”hög risk”). Riskgrupperingen utifrån cytomolekylärgenetiska fynd utgår från ELN:s riktlinjer [8].

Högriskcytogenetik, t.ex. komplex karyotyp, eller/och TP53-mutation innebär även högre risk för primärt refraktär sjukdom, se figur 3.

Figur 3. Andel patienter som uppnår komplett remission i olika genetiska riskgrupper (Svenska AML-registret).

Cytogenetiska fynd kan därför vara vägledande, exempelvis vid beslut om att välja primär palliation hos äldre patient eller att avstå från ytterligare remissionssyftande cytostatikabehandling hos en äldre patient som inte svarat på första kuren. Se även avsnitt 9.4 Primärbehandling av äldre-AML – speciella överväganden [18]. 

7.2.1 Genetisk låg risk

Lågriskgruppen karaktäriseras av följande fynd:

  • APL med t(15;17)(q24;q21), alternativt molekylärt påvisad PML/RARA-fusion. I sällsynta fall förekommer variant-translokationer av RARA. Dessa patienter klassas som lågrisktyp även vid förekomst av andra samtidiga kro­mosomavvikelser.

  • inv(16)(p13q22)/t(16;16)(p13;q22), alternativt molekylärt påvisad CBFB/MYH11-fusion eller CBFB-rearrangemang. Klassas som lågrisktyp även vid förekomst av andra samtidiga kromosomavvikelser1.

  • t(8;21)(q22;q22), alternativt molekylärt påvisad RUNX1/RUNX1T1-fusion (tidigare AML/ETO). Klassas som lågrisktyp även vid förekomst av andra samtidiga kromosomav­vikelser.

  • NPM1-mut i frånvaro av FLT3-ITD-mut eller NPM1-mut och FLT3-ITDlåg*.

  • Biallelisk CEBPA vid normal karyotyp.

1[36]

7.2.2 Genetisk intermediär risk

Gruppen med intermediär risk karaktäriseras av följande fynd:

  • NPM1-mut och samtidigt FLT3-ITDhög

  • NPM1-wt och FLT3-ITD-wt

  • NPM1-wt och FLT-ITDlåg* (om det inte finns kromosomförändringar av högrisktyp).

  • t(9;11)(p21;q23); KMT2A- MLLT3(förekomst av t(9;11) har företräde över sällsynta, samtidiga högriskmutationer)
  • Cytogenetisk avvikelse (karyotyp) som varken medför låg eller hög risk

7.2.3 Genetisk hög risk

Högriskgruppen karaktäriseras av följande fynd:

  • NPM1-wt och FLT3-ITDhög*

  • inv(3)(q21q26) eller t(3;3)(q21;q26); GATA2/MECOM (tidigare EVI1)

  • t(6;9)(p22;q34); DEK/NUP214

  • t(v;11)(v;q23); KMT2A-rearrangemang (tidigare kallat MLL-rearrangemang) Undantag: t(9;11)(p21;q23) räknas som intermediär risk.

  • del(5q) eller -5 som enda avvikelse eller tillsammans med andra avvikelser

  • -7 som enda avvikelse eller tillsammans med andra avvikelser

  • -17/del(17p)

  • Komplex karyotyp, alltså tre eller fler kromosomavvikelser i frånvaro av t(15;17)(q24;q21), t(8;21)(q22;q22), inv(16)(p13q22)/t(16;16)(p13;q22) och t(9;11)(p21;q23)
  • Monosomal karyotyp**
  • t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1

  • Muterad RUNX1 (inte högriskmarkör om patienten samtidigt har lågriskgenetik)

  • Muterad ASXL1 (inte högriskmarkör om patienten samtidigt har lågriskgenetik)

  • Muterad TP53 (TP53-mutationer är vanligen associerade med AML med komplex och monosomal karyotyp)** [2037]

* Låg, allelisk ratio (< 0,5); hög allelisk ratio (≥ 0,5).

Standardmetoden som ELN 2017 baseras på för att identifiera FLT3-ITD bygger på amplifierade produkter som analyseras med kapillärelektrofores. Vanligtvis används genomisk DNA men även cDNA har använts. Allelisk ratio (AR) enligt tidigare publikationer är en semikvantitativ bedömning av FLT3-ITD allelisk ratio med DNA-fragmentanalys, som är bestämt som ratio av ”area under the curve FLT3-ITD” delad med ”area under the curve FLT3-wild”. ITD-storleken kan påverka AR på så sätt att större ITD kan ge en lägre nivå än förväntat. Därför bör metoden standardiseras med hjälp av kända kontroller med varierande storlek på ITD.

FLT3-ITD-mut/wt ratio (AR) bör analyseras för att riskstratifiera FLT3-mut AML enligt ELN 2017.Flera studier tyder på att AML med NPM1-mutation och FLT3-ITD med låg allelisk ratio har en mer gynnsam prognos och att dessa patienter därför i regel inte är kandidater för allo-SCT [38]. Värderingen av AML med NPM1-mutation och FLT3-ITD med låg allelisk ratio som lågrisk-AML är dock inte odiskutabel trots att denna subentitet finns i ELN 2017 [39].

** Monosomal karyotyp definieras som ”klonalt bortfall av två eller fler kromosomer alternativt bortfall av en kromosom (avsaknad av X- eller Y-kromosom räknas ej) förenat med minst en strukturell avvikelse (ej markör- eller ringkromosom)”. Följande strukturella avvikelser är dock undantagna i definitionen av monosomal karyotyp: t(15;17)(q24;q21), t(8;21)(q22;q22) och inv(16)(13q22)/t(16;16)(p13;q22). Det är omdiskuterat huruvida monosomal karyotyp är en oberoende riskfaktor (stor samvariation med komplex karyotyp och förlust av 5q, 7q och 17p).

7.3 Andra leukemirelaterade prognosfaktorer

Vid sidan av de cytogenetiskt och molekylärgenetiskt definierade subtyperna finns några andra leukemirelaterade prognosfaktorer:

  • AML som är sekundär till kronisk hematologisk stamcellssjukdom (AHD-AML), vanligen MDS eller MPN, är en väl belagd negativ prognostisk faktor [12, 13] (figur 4).

  • Behandlingsrelaterad AML (t-AML), d.v.s. AML hos en patient som tidigare exponerats för cytostatika och/eller strålbehandlats för annan sjukdom än AML, har generellt en sämre pro­gnos jämfört med patienter med de novo-AML. Även inom denna patientgrupp har dock cytogenetiska fynd stor betydelse för prognosen [12].

  • Hyperleukocytos, d.v.s. högt antal blaster i blodet (LPK > 100 x 109/L), är p.g.a. leukostas förenat med hög tidig sjuklighet och dödlighet (morbiditet och mortalitet) (se även avsnitt 11.3 Hyperleukocytos). Resultat från vissa studier talar för att hyperleukocytos är en oberoende riskfaktor för återfall, men detta har ifrågasatts i andra arbeten [5].

  • Extramedullär leukemi, d.v.s. sjukdom på annan lokal än benmärg och blod är en riskfaktor. Detta ses hos 3–10 % av alla patienter med nyupptäckt AML och är vanligare vid vissa cytogenetiska subgrupper, t.ex. vid t(8;21(q22;q22) och vid KMT2A-rearrangemang. De vanligaste lokalerna är hud, lunga och lever. CNS-leukemi, främst meningealt engagemang, förekommer hos 0,5–2 % av alla nydiagnostiserade AML-patienter. Extramedullär sjukdom är sanno­likt en negativ prognosfaktor, men dess status som oberoende prognos­markör har inte kunnat visas klart [40]. 

Figur 4. Total överlevnad för patienter under 80 år med de novo-AML, behandlingsrelaterad AML (tAML) och sekundär AML (sAML). Från Svenska AML-registret 2007–2011.

7.4 Patientrelaterade prognosfaktorer – ålder, funktionsstatus och samsjuklighet

Rekommendation

  • Hög ålder innebär både mindre chans att uppnå CR och större risk att få återfall.
  • Dåligt funktionsstatus (performance status) är en riskfaktor för tidig död.
  • Samtidig förekomst av andra allvarliga sjukdomar (samsjuklighet) är en riskfaktor för tidig död.

Vi rekommenderar att man värderar samsjuklighet enligt HCT-CI inför beslut om allo-SCT. Denna parameter registreras även i AML-registret. Patientens poäng får i dessa fall ses som ett hjälpmedel i beslutsfattandet. Kliniska beslut bör alltså inte baseras på enbart ett samsjuklighetsindex, se även kapitel 12 Allo-SCT vid AML.

Resultaten vid behandling av äldre patienter med AML är betydligt sämre än hos yngre. Detta beror på flera faktorer, bl.a. på att gruppen äldre har en högre andel patienter med högriskcytogenetik medan lågriskcytogenetik är vanligast hos yngre patienter [41]. AML hos äldre föregås också oftare av MDS och är gene­rellt mer cytostatikaresistent, inkluderande relativt frekvent förekomst av multidrogresistens [42]. Sjukdomen är alltså svårare att få i remission.

Till ovanstående kommer en högre behandlingsassocierad sjuklighet och dödlighet, och dödligheten är cirka 10 % hos de patienter i 70-årsåldern som genomgår induktionsbehandling, se figur 5 [4]. Totalt ger dessa fak­torer en remissionsfrekvens på drygt 50 % och i internationella material en långtidsöverlevnad på cirka 10 % hos denna patientkategori, vilket ska jämföras med en remissionsfrekvens på 70–90 % och 50 % lång­tidsöverlevnad hos yngre med AML.

Figur 5. Andel av intensivbehandlade patienter över 75 år med AML (utom APL) som avlider inom 30 dagar respektive 30–55 dagar från diagnos efter ålder (över 65 år respektive 65–74 år), kön, funktionsstatus enligt WHO och cytogenetisk risk. Data ur Svenska AML-registret 2007–2011.

Uppdaterade svenska AML-registerdata visar att 3-årsöverlevnaden har förbättrats till cirka 25 % för åldern 65–69 år, men kvarstår kring 10 % för åldern 70–74 år, 7 % för åldern 75–79 år och nära 0 % för åldern 80 år och äldre (se figur 6 nedan).

Figur 6. Överlevnad vid AML utom APL utifrån ålder vid diagnos. Från AML-registret i INCA för patienter där diagnosen ställdes 2007–2011, med uppföljning 2013.

Nedsatt funktionsstatus korrelerar med ökad risk för tidig död och ger därmed sämre prognos. Observera dock att nedsatt funktionsstatus kan sammanhänga med själva leukemisjukdomen, inklusive infektioner och grav anemi, och därmed vara reversibelt.

Väsentlig samsjuklighet, såsom svår hjärt-, lung- och njursjukdom, ökar risken för behandlingskomplikationer och tidig död. Samsjuklighet kan värderas med hjälp ”Hematopoietic Cell Transplantation-specific Comorbidity Index” (HCT-CI), ibland även kallat Sorror score [43]. Länken för beräk­ning finns även i akutleukemiregistret och i vårdprogramsappen. Det finns dock begränsad klinisk erfarenhet av AML-behandlingsbeslut som är baserade på HCT-CI och andra samsjuklighetsindex.

7.5 Responsrelaterade riskfaktorer

Rekommendationer

Patienter med AML (non-APL) som har mer än 15 % blaster vid konvent­ionell utvärdering efter första cytostatikakuren, och patienter som behövt mer än 2 kurer för att uppnå CR, bör betraktas som högriskpatienter även om de har cyto­genetik eller molekylärgenetik som är förenlig med god eller intermediär prognos. (+++)

MRD (mätt med flödescytometri eller molekylärgenetiska metoder) kan användas för att identifiera patienter med hög återfallsrisk, se avsnitt 7.5.3 MRD – measurable residual disease. (++)

Behandlingsvalet efter induktionsbehandlingen bör även påverkas av svaret på den inledande cytostatikabehandlingen. Låg- och intermediärriskpatienter (förutom de med APL) med trögt eller dåligt svar (se nedan) på induktionsbehandlingen bör handläggas som hög­risk-AML. Nedan beskrivs i detalj responsrelaterade högriskfaktorer och deras värde som oberoende riskfaktorer för återfall.

Observera att riskklassifikationen i AML-registret endast avser genetiska fynd och inte inkluderar responsrelaterade kriterier.

7.5.1 Tidig responsevaluering (”dag 15-märg”)

Förekomst av ≥ 5 % blaster dag 15 är förenat med sämre prognos, högre återfallsfrekvens och kortare överlevnad [44], vilket åtminstone delvis hänger samman med att dessa patienter har sämre chans att uppnå komplett remission även om tidig reinduktion ges [45]. Patienter med ≥ 10 % blaster cirka dag 15, som sedan gick i komplett remission efter en andra cytostatikakur, hade dock samma återfallsrisk som de med < 10 % blaster. Det innebär att ≥ 10 % blaster dag 15 i sig inte är en indikation för allo-SCT.

7.5.2 Responsrelaterade högriskfaktorer i samband med remissionsbedömning

Vid en remissionsbedömning räknas följande som högriskfaktorer:

  • > 15 % blaster ses vid konventionell utvärdering efter första cytostatikakuren (cirka dag 25).
  • > 2 kurer har krävts för att uppnå CR (d.v.s. om patienten har <15 % blaster efter första kuren och uppnår CR efter den andra kuren klassas sjukdomen inte som högrisktyp).

Dåligt eller långsamt svar på given cytostatikabehandling enligt ovan är väl valide­rade högriskfaktorer [45, 46]. Utöver dessa kan MRD (mätt med flödescytometri eller molekylärgenetiska metoder) användas för att identifiera patienter med hög återfallsrisk,
se 7.5.3.

7.5.3 MRD – measurable residual disease

Övergripande rekommendation om MRD-analys (för respektive analys, se nedan)

Analys av MRD rekommenderas vid följande tillfällen hos patienter som ges behandling med kurativ intention och för vilka allo-SCT kan bli aktuellt:

  • Efter 2:a kuren för samtliga patienter (oavsett genetisk riskgrupp)

  • Efter avslutad cytostatikabehandling för samtliga patienter (oavsett genetisk riskgrupp)

  • Hos patienter som inte transplanteras och som vid ev. recidiv kan bli aktuella för allo-SCT: Var tredje månad under de första två åren efter avslutad konsolidering

  • Hos patienter som transplanteras: Inför allo-SCT och 3 månader efter allo-SCT. För mer detaljerade rekommendationer om tidpunkter hänvisas till riktlinjer från NSBMTG eller respektive transplantationscentrum.

Molekylärgenetisk MRD-analys rekommenderas vid följande typer av AML:

  • mutation i NPM1

  • t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1

  • inv(16)(p13q22)/t(16;16)(p13;q22); CBFB-MYH11

Flödescytometrisk MRD-analys rekommenderas för övriga patienter.

Measurable (minimal) residual disease (MRD) definieras som påvisbar leukemi i benmärg eller blod trots att patienten i övrigt uppfyller kriterierna för komplett remission. Påvisande av MRD med molekylärgenetiska metoder eller flödescytometri utgör en riskfaktor för återfall [47-49]. Konvertering från MRD-negativitet till MRD-positivitet efter avslutad behandling innebär stor risk för morfologiskt recidiv [50-52].

Det finns begränsad evidens för effekten av behandlingsbeslut som är baserade på resultat av MRD-analys, och prospektiva studier saknas. Det finns dock bl.a. data som talar för att allo-SCT kan minska återfallsrisken hos patienter med påvisad t(8;21) före transplantation [53]. Patienter med MRD före allo-SCT löper större risk för återfall [54] men det går att uppnå långtidsremission efter allo-SCT även hos MRD-positiva patienter [55]. Studier av tidigt insatt behandling mot återfall pågår. Ett tänkbart alternativ är här snar allo-SCT ev. föregånget av induktionsbehandling.

Ovanstående riktlinjer för analys av MRD stämmer överens med nyligen publicerade riktlinjer från ELN [56]. Vår bedömning är att den prognostiska betydelsen är väl klarlagd, och vi rekommenderar därför att MRD ska ingå som en del av beslutsunderlaget vid beslut om allo-SCT. Resultat från en MRD-analys bör dock sammanvägas med övriga patient-, sjukdoms- och responsrelaterade riskfaktorer.

Syften med att analysera förekomst av MRD:

    1. Identifiera de patienter med genetisk låg risk som har högre recidivrisk och därmed kan ha nytta av allo-SCT i första remissionen.
    2. Identifiera de patienter med genetisk intermediär risk som har en relativt låg recidivrisk och för vilka det av andra skäl (t.ex. samsjuklighet) kan vara en fördel att avstå från allo-SCT i första remissionen.
    3. Identifiera patienter (oavsett genetisk riskgrupp) med ökad recidivrisk efter allo-SCT.
    4. Monitorera patienter (med låg- eller intermediärriskgenetik) som primärt inte genomgår allo-SCT men som p.g.a. kvarvarande MRD alternativt påvisad MRD under uppföljning efter avslutad behandling har stor risk för recidiv. En sådan monitoreringmedger interventioner för att förhindra eller tidigt behandla uppseglande recidiv, t.ex. att patienten går direkt till allo-SCT innan han eller hon får ett overt recidiv.

Figur 7. Rekommenderade tidpunkter för MRD-analys.

Prov för MRD-analys i benmärgen (BM) tas från det först aspirerade materialet för att undvika blodtillblandning. Vilken analys som är aktuell i det enskilda fallet framgår av rekommendationerna nedan. 

7.6 MRD analyserat med molekylärgenetisk metod

De molekylärgenetiska förändringar som rekommenderas för MRD-analys i detta vårdprogram är stabila och deras prediktiva värde för recidiv är väl beskrivet. Mest studerad är PML-RARA (se kapitel 10 i vårdprogrammet), för vilken man i studier har påvisat en överlevnadsvinst med behandling redan vid ett molekylärt recidiv. Känsligheten vid molekylärgenetisk MRD-analys är generellt en tiopotens högre än vid flödescytometri [57-59], och analys av benmärg ger högre känslighet än blod. De molekylärgenetiska metoder för MRD-analys som beskrivs i litteraturen är inte helt standardiserade och här baseras därför vissa rekommendationer på relativa värden, t.ex. som log10-reduktion vid behandlingsrespons. Uppföljning av MRD med RT-qPCR för analys av behandlingsrespons förutsätter därför oftast att det finns ett utgångsprov som är taget vid diagnos och att alla påföljande prov hos den enskilda patienten analyseras på ett och samma laboratorium. Eftersom beslutsgränser vid analys av behandlingsrespons och monitorering skiljer sig åt mellan markörerna ges specifika rekommendationer för respektive markör nedan.

7.6.1 MRD-analys av mutation i NPM1

Rekommendation vid AML med mutation i NPM1 (oavsett FLT3-ITD-status)

Efter andra kuren är följande fynd associerade med hög risk för återfall (även i frånvaro av FLT3-ITD-mutation):

  • Förekomst av muterat NPM1–transkript (RT-qPCR) i blod (++)

  • < 3 log10-reduktion av muterat NPM1-transkript (RT-qPCR) i benmärg, d.v.s. nivån är högre än 0,1 % av nivån vid diagnos (++)

  • ≥ 0,1 % muterat NPM1 DNA i benmärg (om analysen är gjord på DNA-nivå) (+)

Förekomst av muterad NPM1 i blod efter andra kuren har visat sig ha stor prognostisk betydelse genom en bättre recidivfri överlevnad om MRD-negativitet (avseende NPM1) uppnås efter två kurer [60]. Detta gäller även för patienter som vid diagnos har FLT3-ITD och/eller mutation i DNMT3A. Också nivån i benmärg efter två kurer och efter avslutad behandling har stor prognostisk betydelse [61, 62].

Kvantifiering av muterad NPM1 kan göras på transkriptnivå (RNA) med RT-qPCR eller på genomisk nivå (DNA) med qPCR eller riktad djupsekvensering. Vilken metod som är aktuell för den enskilda patienten beror på typen av mutation samt tillgänglig metod. Både vid prov under konsolideringsfas och efter avslutad behandling går det att analysera perifert blod och benmärg, men känsligheten är högre i benmärg.

Om något av de förhållanden som anges i närmast föregående rekommendationsruta föreligger bör en donatorsökning påbörjas. Slutgiltigt beslut om transplantation bör fattas först sedan MRD påvisats även efter nästa kur (d.v.s. efter kur 3), se avsnitt 12.6 Indikationer för allo-SCT. Om det finns en kvarstående låggradig MRD i benmärg (< 1–2 % muterat NPM1-transkript) rekommenderas uppföljning med upprepade MRD-analyser; en gång per månad i tre månader efter avslutad cytostatikabehandling och därefter enligt nedan.

För uppföljning hos icke-transplanterade patienter rekommenderas prov av benmärg var 3:e månad (alternativt blod var 4–6:e vecka) i 2 år. Följande fynd vid uppföljning bör föranleda snar upprepad provtagning (inom en månad): > 1 % NPM1/ABL1 (absolut nivå, inte relaterat till diagnos vid analys med RT-qPCR) eller nytillkommen positivitet i det fall analyserat på DNA-nivå. Om prov nr 2 visar ytterligare ökning (1 log10) är detta associerat med hög risk för recidiv och man bör då överväga att gå direkt till allo-SCT utan att invänta ett overt recidiv. (+)

7.6.2 MRD-analys av core-binding factor leukemia (CBF); t(8;21) och inv(16)

Rekommendation vid CBF-AML

Efter andra och tredje kuren är följande fynd associerade med hög risk för återfall (oberoende av förekomst av mutation i KIT):

  • Vid AML med t(8;21): < 3 log10-reduktion av RUNX1-RUNX1T1 i benmärg, d.v.s. nivån är högre än 0,1 % av nivån vid diagnos (++)
  • Vid AML med inv(16)/t(16;16): < 3 log10-reduktion av CBFB-MYH11 i benmärg eller förekomst av CBFB-MYH11 i blod (definierat som 10 kopior CBFB-MYH11 per 100 000 kopior ABL1, d.v.s. 0,01 %) (++)

Ett flertal studier visar det relativa prediktiva värdet av (olika) nivåer av fusionstranskript vid CBF-AML under och efter konsolidering hos vuxna [58, 63]. Positiv effekt av MRD-baserad behandlingsstratifiering har visats vid AML med t(8;21), dock var studien inte randomiserad [53]. Molekylärt recidiv definieras som 1 log10-ökning från tidigare nivå (om det fanns tidigare påvisbar MRD) alternativt verifierad 1 log10-ökning efter att MRD-negativitet [52, 56]. Kvantifiering görs med RT-qPCR. Molekylärt recidiv förebådar nästan undantagslöst ett kliniskt recidiv.

 

7.7 MRD analyserad med flödescytometri

Rekommendation

Flödescytometri för analys av MRD bör utföras på alla patienter som kan bli aktuella för transplantation men som saknar mutation i NPM1, t(8;21) eller inv(16)/t(16;16) (vilka bör analyseras med molekylärgenetisk metod i stället). (++)

MRD-analys med flödescytometri har ett stort prognostiskt värde [64]. Analysen kan identifiera en leukemisk cell per 10³ (ibland 10⁴) friska benmärgsceller [56, 65]. Metoden har dock ett relativt lågt negativt prediktionsvärde vad gäller förmågan att utesluta framtida återfall. Detta anses bero på heterogenicitet i antigenuttryck mellan leukemicellerna redan vid diagnos, då i många fall endast en andel av leukemicellerna kan skiljas från normal myelopoes, och på förändring av antigenuttryck under behandlingen och vid recidiv. Detta är också anledningen till att en molekylär MRD-analys rekommenderas för patienter med etablerad markör för sådan analys.

Samtliga universitetskliniker i landet utför 8–10-färgsflödescytometri för MRD-analys enligt ELN:s rekommendationer [56]. Det är nödvändigt att MRD-analyserna utförs på det laboratorium som undersökte leukemicellerna vid diagnos [64].

Följande fynd efter andra kuren är associerade med hög risk för återfall och stärker ytterligare indikationen för allo-SCT:

  • ≥ 0,1 % celler med leukemisk immunofenotyp (LAIP). (++)

Det förekommer att en patient av någon anledning inte transplanteras i CR1 (se avsnitt 12.6 Indikationer för allo- SCT), men vid recidiv kan han eller hon ändå vara kandidat för allo-SCT. I sådant fall rekommenderas uppföljning med upprepade MRD-analyser (flödescytometri på benmärgsprov), var 3:e månad efter avslutad cytostatikabehandling i 2 års tid (se figur 7).