MENY

Gällande vårdprogram

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2019-06-25 korrigerat 2019-10-04

10. Behandling med allogen stamcellstransplantation

Sammanfattande rekommendationer

  • Patienter i blastkris med tillgång till stamcellsdonator och som svarat bra på TKI eller annan tumörreducerande behandling bör transplanteras snarast möjligt.
  • Patienter i accelererad fas bör övervägas för allogen (allo-) stamcellstransplantation om de inte svarar optimalt på TKI.
  • Patienter vars sjukdom sviktar på andra generationens TKI bör diskuteras med KML-ansvarig läkare på en regionklinik för att avgöra om allogen stamcellstransplantation är aktuell.
  • Allo-SCT bör övervägas vid detektion av T315I-mutationen.

10.1 Bakgrund

Allo-SCT är en potentiellt botande behandling vid KML men användningen har minskat kraftigt efter introduktion av TKI. De flesta publicerade resultat på stora material är därför närmare ett decennium gamla. Risken för transplantationsrelaterad mortalitet dödlighet (TRM) har samtidigt sjunkit över tid för de flesta diagnoser, framför allt vid användning av obesläktade givare (Remberger et al., 2011). Vid transplantation i kronisk fas med låg Gratwohl score observerade den tyska gruppen en relativt låg TRM, och 88 % av patienterna uppnådde komplett molekylär remission (Saussele et al., 2010). Singelcenterstudier har rapporterat en 5-årsöverlevnad på drygt 80 % för patienter transplanterade i första kronisk fas (Lee et al., 2014; Oyekunle et al., 2013). I en genomgång av svenska transplanterade patienter år 2002–2017 ses en 5-års överlevnad på 96 % i första kronisk fas (A. Lubking et al). Det bör dock påpekas att det förekommer sena återfall och sen TRM efter allo-SCT. Livskvaliteten hos långtidsöverlevande patienter efter allo-SCT för KML har nyligen rapporterats vara jämförbar med den hos patienter med pågående TKI (Mo et al., 2014).

10.2 Indikationer för allo-SCT

10.2.1. Blastkris

Blastkris innebär en utomordentligt dålig prognos och medför i allmänhet kort behandlingssvar på TKI eller cytostatika. Donatorsökning bör starta omedelbart om patienten kan tänkas bli aktuell för transplantation. Allo-SCT har en botande potential om den kan genomföras med patienten i gott skick och sjukdomen under kontroll (Palandri et al., 2008). Därför bör man ge AML- eller ALL-behandling samt TKI före allo-SCT (se kapitel 8). Patienter i blastkris med tillgång till donator och som svarat bra på TKI eller annan tumörreducerande behandling bör transplanteras snarast möjligt eftersom resistens mot TKI utvecklas snabbt. En omgående reduktion av sjukdomsaktiviteten, helst via en andra kronisk fas, ger nödvändig stabilitet och tid för att snabbt kunna genomföra en allo-SCT. Transplantation i okontrollerad BC rekommenderas inte (Ljungman et al., 2010). Om patienten i BC uppnår en andra kronisk fas är resultaten vid myeloablativ allo-SCT bättre med en överlevnad på cirka 40 % (Visani et al., 2000).

10.2.2. Accelererad fas

Även vid accelererad fas finns starka skäl att planera för allo-SCT tidigt efter diagnos och initiera sökning efter donator. Patienter i AP är dock en prognostiskt heterogen sjukdomsgrupp som, jämfört med dem i BC, har en större chans till god och varaktig respons på behandling med TKI. Indikationen för allo-SCT är därför inte lika tvingande förutsatt att patienten svarar bra på TKI-behandling. För transplantation utförd i AP har EBMT rapporterat en 2-årsöverlevnad på 47 % (Gratwohl et al., 2006).

10.2.3. Svikt/intolerans på andra generationens TKI i kronisk fas

Patienter med KML i kronisk fas som uppvisar svikt/intolerans på andra linjens TKI-behandling enligt tabell 7:2 bör diskuteras med den KML-ansvariga läkaren på en regionklinik, då allo-SCT kan bli aktuell.

Notera att detta även gäller svikt redan på första linjens behandling om nilotinib använts (se tabell 6:4).

Enstaka patienter kan bli aktuella för allo-SCT om de uppvisar intolerans för ett flertal TKI.

10.2.4. Förekomst av T315I-mutationen

Detektion av T315I-mutationen gör fortsatt TKI-behandling svår eftersom det enda tillgängliga läkemedlet, ponatinib (Iclusig®), i fulldos doseringen 45 mg, är associerat med hjärt-kärlkomplikationer. Dock kan lägre doser vara aktuella (30 resp 15 mg). Allo-SCT bör då övervägas som en möjlighet till bot.

10.2.5. Sjukdomsbörda/utvärdering före allo-SCT

Vid lymfoid blastkris ska flödescytometriskt MRD negativitet uppnås, men BCR-ABL1 negativitet är ej nödvändig före allo-SCT.

Vid myeloid blastkris finns data som talar för att allo-SCT kan minska återfallsrisken hos patienter med flödescytometriskt påvisad MRD efter konsolideringsbehandling, men detta har ännu inte bekräftats i kontrollerade prospektiva studier. Det är därför problematiskt att ge generella rekommendationer om hur kännedom om MRD ska påverka beslut om transplantation. Patienter som är MRD-positiva före allo-SCT har större återfallsrisk än de som är MRD-negativa.

Vid kronisk fas saknas studier gällande vilken nivå BCR-ABL1 som ska nås innan allo-SCT. Detta är en individuell bedömning. Dock rekommenderas hematologisk remission.

Var god se i övrigt gällande AML/ALL-vårdprogram.

10.3 Allo-SCT – procedurfrågor

10.3.1. Prediktiva score

Risken för transplantationsrelaterad dödlighet efter allo-SCT kan predikteras av olika index. Ett komorbiditetsscore som numera används är; HCT-CI (”Sorror score”), som kan ge en uppfattning om den risk patienten löper efter en allo-SCT och bör användas i beslutsprocessen (Elsawy et al., 2016). Behandlingsrelaterad död ökar betänkligt vid flera komorbiditeter särskilt i kombination med sänkt funktionsstatus. HCT-CI är enkelt att beräkna (M. Sorror et al., 2008; M. L. Sorror et al., 2007).

Därutöver har CMV-status av donator och recipient betydelse framför allt vid en obesläktad givare (Ljungman et al., 2014; Schmidt-Hieber et al., 2013).

Tidigare användes Gratwohl score, som ursprungligen togs fram för att förutsäga utfallet efter allo-SCT vid KML. Gratwohl score bygger på 5 variabler och antalet poäng korrelerar med TRM och inverst med överlevnad efter SCT. För detaljer se refererade publikationer (Gratwohl, 2012; Gratwohl et al., 2009).

10.3.2. Val av donator

Tidigare studier har visat att allo-SCT med syskongivare ger bättre resultat än med obesläktade givare (URD). I en stor registerstudie från NMDP (Arora et al., 2009)jämfördes grupper av KML i CP som allotransplanterats med syskongivare eller obesläktad registergivare. Man fann att både LFS och OS var signifikant lägre i URD-gruppen, även då väl matchade (8/8) URD användes. Liknande resultat inom fler sjukdomsgrupper finns rapporterade från EBMT:s register (Gratwohl et al., 2009). Skillnaderna i resultat mellan SCT med syskon- respektive obesläktade givare har dock successivt minskat över tid så att i dag är bägge alternativen jämbördiga och kan rekommenderas vid transplantationsindikation (Lubking et al., 2019). Det sker en snabb utveckling av transplantation med haploidentisk givare.

10.3.3. Konditionering inför allo-SCT

Den vid KML kraftfulla GvL-effekten efter allo-SCT (och efter DLI) tillsammans med den i CP låga proliferationstakten gör att transplantation med reducerad konditionering (RICT) fungerar väl. En större genomgång från EBMT visade att 48 % av patienterna i CP1 uppvisar icke-detekterbart BCR-ABL1 100 dagar efter RICT. I gruppen av CP1- och CP2-patienter var TRM vid ett år 12 % och OS vid tre år 69 % respektive 57 %.

Myeloablativ konditionering (MAC) rekommenderas till yngre patienter, speciellt de som transplanteras i AP eller BC medan RICT verkar vara att föredra till äldre patienter (Warlick et al., 2012). Vid gott svar på given behandling kan reducerad konditionering övervägas även hos yngre patienter i första kronisk fas. ATG rekommenderas vid transplantation med URD. Fördelar med RICT är minskad TRM och möjlighet att transplantera äldre och/eller somatiskt sköra patienter. Nackdelen är högre risk för relaps. För detaljerade konditioneringsscheman hänvisas till svenska allo-gruppen.

10.3.4. Stamcellskälla

Ett flertal studier har publicerats av resultat efter SCT med benmärg respektive perifera stamceller (PBSC). PBSC är associerade med mer kronisk GvHD och därmed sämre livskvalitet, men överlevnaden tycks vara densamma med benmärg eller PBSC (Anasetti et al., 2012). Patienter med hög risk för återfall har i vissa studier föreslagits ha fördel av PBSC genom en ökad antileukemisk effekt (Eapen et al., 2007; Pidala et al., 2009; Schmitz et al., 2006). Den potentiella vinsten är sannolikt lägre hos patienter med låg risk för återfall såsom de i första kronisk fas. De två alternativen bedöms därför som likvärdiga och vi rekommenderar individuell bedömning med hänsyn taget till riskfaktorer. Navelsträngsstamceller används idag sällan vid transplantation av vuxna.

10.4 Uppföljning och behandling efter SCT

10.4.1 TKI-behandling efter allo-SCT

Det finns i dag inga tydliga data om effekten av TKI efter genomförd allo-SCT eller hur lång tid sådan behandling ska ges. Det verkar dock rimligt att patienter som transplanterats i andra eller senare CP , i AP eller BC behandlas med TKI efter SCT med start efter regeneration. Behandlingen ges i minst 1 år, eventuellt längre. Valet av TKI beror av om mutationer i BCR-ABL1påvisas. Observera att TKI kan behöva dosreduceras p.g.a. interaktioner eller intolerans. När det gäller patienter transplanterade i CP efter TKI-svikt rekommenderas generellt inte TKI behandling efter transplantationen.

10.4.2 Monitorering efter allo-SCT

Donatoranslag verifieras med chimerismanalys i benmärg eller perifert blod enligt lokala rutiner.

Alla patienter ska monitoreras med RT-qPCR för BCR-ABL1på perifert blod var 2:a–3:e månad de första 2 åren och därefter var 6:e månad tills det gått 5 år  (Kaeda et al., 2006). Då sena återfall förekommer bör monitorering fortsätta livslångt med intervallet 12–24 månader. Molekylär relaps definieras som förlust av MMR, det vill säga BCR-ABL1IS> 0,1 %. Intervention rekommenderas dock redan vid BCR-ABL1≥ 0,02 % detekterat vid 3 tillfällen med minst 4 veckors intervall, eller BCR-ABL1≥ 0,05 % vid 2 tillfällen med minst 4 veckors intervall (Kaeda et al., 2006).

Patienter som tidigare varit i blastkris följs normalt med benmärgsprovtagning med MRD-analys med flödescytometri samt cytogenetik vid 3 och 6 månader efter allo-SCT, därefter görs en individuell bedömning beroende på förekomsten av MRD. För patienter i AP görs en individuell bedömning, men för patienter i CP behöver inte benmärg tas efter det att donatoranslag har dokumenterats med chimerismanalys.

10.5 Behandling vid kvarvarande sjukdom och återfall

Risken för återfall av KML-sjukdomen är högst för patienter transplanterade på grund av BC. Patienter med kvarvarande eller stigande nivåer av BCR-ABL1kan behandlas med antingen utsättning av immunosuppression, donatorslymfocytinfusioner (DLI) eller TKI, beroende på förekomsten av eventuella mutationer i BCR-ABL1.

10.5.1 Utsättning av immunosuppression och DLI-behandling

Om patienter med detekterbar BCR-ABL1fortfarande står på immunosuppressiv behandling bör denna om möjligt sättas ut om inte tecken finns på pågående betydande GvHD.

DLI har visats vara effektiv och relativ säker som återfallsbehandling efter allo-SCT hos en majoritet av patienter med KML i CP (Basak et al., 2013). Den största risken för komplikationer är om DLI ges under första året efter allo-SCT och till patienter med tidigare eller pågående betydande GvHD. Det finns data som visar att eskalerande doser av DLI är effektiva och medför mindre risk för GvHD, jämfört med att ge höga doser primärt. DLI sparas och ges i enlighet med lokala rutiner.

10.5.2 TKI-behandling

TKI kan ges tillsammans med DLI eller separat. Valet av TKI görs individuellt och baseras på patientens tidigare sjukdoms- och behandlingshistoria (mutationer i BCR-ABL1, biverkningar, TKI-behandling given före allo-SCT, tillgång till DLI etc.). Man kan välja första- eller andralinjens TKI, beroende på biverkningsprofil och möjliga interaktioner. Ponatinib kan användas vid svikt på dessa eller påvisad T315I mutation

Vid cytogenetisk relaps så rekommenderas mutationsanalys före insättning av TKI.