MENY

Gällande vårdprogram

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2019-06-25

6. Kronisk fas – första linjens behandling inklusive uppföljning

 

Sammanfattande rekommendationer

  • Till patienter med misstänkt, men ännu inte bekräftad, KML-diagnos och högt antal leukocyter (LPK högre än cirka 70–100 x 109/l) rekommenderas en inledande behandling med hydroxyurea och allopurinol. När KML-diagnosen är bekräftad påbörjas behandling med TKI och därefter kan hydroxyurea sättas ut.
  • Vid hyperleukocytos med tydliga leukostassymtom (huvudvärk, dimsyn, lunginfiltrat, priapism etc.) är akut tilläggsbehandling med leukaferes indicerad.
  • Som första linjens behandling vid KML i kronisk fas rekommenderas något av de av LMV och TLV godkända TKI-preparaten, dvs imatinib, nilotinib eller bosutinib (++++).Utifrån befintliga data kring preparatens kort- och långtidseffekter och tolerabilitet, finner gruppen att imatinib utgör ett gott förstahandsval för majoriteten av dessa patienter, men att individuell riskbedömning kan motivera andra val (se nedan).
  • Vid valet av TKI-preparat bör en värdering utföras av den individuella risken för sjukdomsprogression (baserad på bland annat Sokal eller ELTS score), samt patientens komorbiditet, speciellt förekomst av riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom, se avsnitt 6:4 nedan inklusive tabell 6:1 (+++).
  • Behandling med hydroxyurea, i stället för TKI, efter fastställd diagnos kan utgöra ett palliativt alternativ för enstaka patienter med till exempel svår komorbiditet eller i övrigt kort förväntad livslängd.
  • Behandlingssvaret på TKI bör löpande utvärderas, och behandlingen i förekommande fall modifieras, i enlighet med internationellt överenskomna rekommendationer (för detaljer se tabell 6:2 och 6:3). Uppföljningen inkluderar bland annat kliniskt svar samt utveckling av blodstatus, cytogenetik på benmärg och RT-qPCR av BCR-ABL1i perifert blod.
  • En viktig kontrolltidpunkt är efter 3 månaders behandling. Patienter som då uppvisar mindre än 10 % BCR-ABL1(enligt PCR), eller mindre än 35 % Ph-positiva celler (enligt cytogenetik) anses ha ett gott behandlingssvar (”optimalt” enligt ELN:s definition), vilket motiverar fortsatt oförändrad behandling. Hos patienter med sämre svar, i synnerhet de som inte uppvisar någon eller endast en mycket blygsam minskning av BCR-ABL1jämfört med vid diagnos, bör man starkt överväga att justera eller byta behandling.
  • Tolerabilitet och biverkningar bör utvärderas löpande och innefatta klinisk bedömning samt analyser av främst blod-, elektrolyt- och levervärden. För patienter med känd kardiovaskulär sjukdom, eller med riskfaktorer för sådan, följs även variabler relevanta för sådana tillstånd (till exempel blodfetter, blodsocker och blodtryck).

Ovanstående rekommendationer ansluter sig till stor del till de rekommendationer som är publicerade av European Leukemia Net (ELN) (Baccarani et al., 2013), men med vissa ändringar och tillägg. Vår grundinställning är att patienter med KML i kronisk fas bör erbjudas primärbehandling med en tyrosinkinasinhibitor (TKI), om möjligt inom ramen för en klinisk studie. Med denna indikation har Läkemedelsverket godkänt substanserna imatinib, bosutinib, nilotinib och dasatinib, medan Tandvårds- och läkemedelsförmånsverketånsverket (TLV) endast godkänt de tre första. Det innebär sålunda att dasatinib för närvarande inte ingår i den svenska läkemedelsförmånen för primärbehandling av KML i kronisk fas. När patentet löper ut för Sprycel®/dasatinib torde detta komma att förändras.

 

6.1 Bakgrund och övergripande behandlingsmål

Det primära behandlingsmålet vid KML i kronisk fas är att förhindra att sjukdomen övergår i accelererad fas eller blastkris. Vid det senare sjukdomsstadiet är prognosen fortsatt mycket allvarlig (se kapitel 12). För patienter som når ett gott primärt behandlingssvar med TKI, definierat som ”optimal” respons enligt ELN, har risken för sjukdomsprogress reducerats till enstaka procent. Hos patienter med långvarig optimal respons kan även utsättning av TKI-behandlingen övervägas om vissa kriterier är uppfyllda (för detaljer se kapitel 9).

6.2 Inledande behandling

Till patienter med misstänkt, men ännu inte bekräftad, KML-diagnos och högt antal leukocyter (LPK högre än cirka 70–100 x 109/l) rekommenderas en inledande behandling med hydroxyurea (cirka 30 mg/kg kroppsvikt), i syfte att snabbt reducera LPK. När KML-diagnosen är bekräftad påbörjas behandling med TKI och därefter kan hydroxyurea sättas ut. Vid hyperleukocytos med tydliga leukostassymtom (huvudvärk, dimsyn, lunginfiltrat, priapism etc.) är akut behandling med leukaferes indicerad. Dessutom bör hydroxyurea ges för att ytterligare reducera LPK och undvika att leukocytos tilltar igen efter aferesen. Vid högt leukocytantal rekommenderas även samtidig behandling med allopurinol för att minska risken för tumörlyssyndrom (se även kapitel 13).

6.3 Tyrosinkinashämmare för första linjens behandling av KML i kronisk fas

6.3.1 Imatinib (Glivec®, Novartis m.fl. generiska preparat)

Imatinib registrerades i Sverige år 2001 för behandling av KML vid svikt på interferonbehandling, och 2003 för första linjens behandling vid KML i kronisk fas. Liksom de övriga tyrosinkinashämmarna blockerar imatinib fusionsproteinet BCR-ABL1som uppstår som en konsekvens av translokation t(9:22), Phildelphiakromosomen. Imatinib hämmar förutom BCR-ABL1bland annat också c-KIToch PDGFR.

Dosering: Som första linjens behandling ges 400 mg x 1 som bör tas i samband med måltid för att minimera risken för gastro-intestinala biverkningar. I en del studier har högre doser såsom 600 mg eller 800 mg dagligen givits, se nedan. Vid biverkningar kan dosen behöva reduceras.

6.3.2 Nilotinib (Tasigna®, Novartis)

Nilotinib hämmar BCR-ABL1,c-KIT, ARG, PDGFR-α, PDGFR-β men inte SRC. In vitro är nilotinib 30–50 gånger mer potent än imatinib, men binder bara till den inaktiva konformationen av BCR-ABL1. In vitro hämmar också nilotinib de flesta testade BCR-ABL1-mutationer utom T315I (O'Hare et al., 2005; Tokarski et al., 2006). Nilotinib registrerades 2007 på indikationen KML med resistens eller intolerans mot imatinib vid behandling av KML i kronisk fas. Sedan 2010 är nilotinib även registrerat för första linjens behandling i kronisk fas.

Dosering: Vid första linjens behandling 150 mg 2 x 2. Mat ska inte intas två timmar närmast före och minst en timme efter tablettintag. Vid biverkningar kan dosen reduceras till 150 mg x 2 med acceptabel behandlingseffekt i de flesta fall.

6.3.3 Bosutinib (Bosulif®, Pfizer)

Bosutinib hämmar BCR-ABL1, samt även SRC-kinasfamiljen, med SRC, LYN och HCK. Bosutinib har också en minimal hämmande verkan på PDGFR och c-KIT. Bosutinib registrerades 2013 på indikationen KML med resistens eller intolerans mot en eller flera tidigare TKI, och är sedan 2018 även registrerat för första linjens behandling i kronisk fas.

Dosering: Vid första linjens behandling 400 mg x 1, vid svikt 500 mg x 1.

6.4 Val av första linjens TKI-behandling

I valet mellan imatinib, bosutinib och nilotinib som förstalinjepreparat vid KML i kronisk fas kan noteras samtliga medel uppvisar god effekt med en hög, väsentligen likartad långtidsöverlevnad, samt god tolerabilitet (Larson et al., 2012; Larson et al., 2014). Nilotinib ger jämfört med imatinib, i doseringar enligt ovan, en genomsnittligt snabbare och djupare reduktion av BCR-ABL1 under de första behandlingsåren, vilket också visats medför en något minskad risk för allvarlig sjukdomsprogression (Larson et al., 2012; Larson et al., 2014). Även bosutinib har nyligen rapporterats ge ett djupare behandlingssvar (CCyR och MMR) än imatinib efter ett års behandling (J. E. Cortes et al., 2018). Ett djupare molekylärt svar innebär också att möjligheten att helt avsluta, alternativt göra uppehåll i behandlingen ökar (se kapitel 9). Mot detta bör vägas att erfarenheterna av långtidseffekter och långtidssäkerhet ännu är i särklass störst för imatinib. Ett observandum är att nilotinibbehandling medför en ökad risk för diabetes, hyperkolesterolemi samt kardiovaskulär kärlsjukdom, såsom perifer arteriell ocklusiv sjukdom, PAOD, hjärtinfarkt och stroke (se nedan under biverkningar) ) (Dahlen et al., 2016; Giles, Mauro, et al., 2013; T. D. Kim et al., 2013; Larson et al., 2014; Valent et al., 2015). Någon sådan ökad kardiovaskulär risk har ännu inte rapporterats för bosutinib, som dock har kortare uppföljningstid än nilotinib. Detta bör vägas in i risk–nytta-bedömningen (se även nedan). Inför valet av TKI bör man därför noggrant värdera komorbiditet, speciellt förekomst av eller riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom samt risken för progression av KML-sjukdomen (Sokal och ELTS score). 

Mot bakgrund av ovanstående ger vi följande behandlingsrekommendationer, vilka även sammanfattas i tabell 6:1: 

Imatinib, i dosen 400 mg x 1, rekommenderas som förstahandspreparat till merparten av patienterna. För dem med hög KML risk-score (Sokal och/eller ELTS) kan en högre imatinibdos (600–800 mg/dag) övervägas, åtminstone initialt (Deininger et al., 2014; Hehlmann et al., 2014). Imatinib kan ges oberoende av kardiovaskulär riskgrupp (se tabell 6:2).

Alternativt kan patienter med hög KML risk-score, och endast låg/intermediär kardiell riskfaktor, påbörja behandling med nilotinib (300 mg x2). Vid uppnått tidigt, gott behandlingssvar (motsvarande CCyR eller MMR, vilket innebär en tydlig reduktion av antalet leukemiceller och därmed av risken för sjukdomsprogression), kan en ny bedömning göras av fortsatt, långsiktigt TKI-val, utifrån individuell risk-nytta-analys. Patienter med hög/mycket hög kardiell riskfaktor, oavsett KML-risk, bör ej ges nilotinib som förstalinjebehandling.  

Indikationen för bosutinib som första linjens behandling bedömer gruppen vara svagare, främst på grund av sämre dokumenterade långtidsdata, men även mot bakgrund av ett betydligt högre pris (var god se även avsnitt 6.7 Hälsoekonomiska överväganden nedan). Bosutinib har ännu inte jämförts direkt mot nilotinib i kliniska studier med nydiagnostiserade patienter i kronisk fas.

Systematisk kardiovaskulär riskvärdering rekommenderas alltid före behandlingsstart med TKI. Riskvärdering sker i enlighet med Läkemedelsverkets och europeiska kardiologföreningens rekommendationer (Piepoli et al., 2016) med hjälp av SCORE-diagram (figur 6:1) hos patienter 40–65 år gamla tillsammans med värdering av eventuell etablerad kardiovaskulär sjukdom. De kardiovaskulära riskfaktorer som framkommer kan inte bara påverka valet av TKI, men kan också i sig motivera ställningstagande till eventuell kardiovaskulärpreventiv behandling.

Tabell 6:1 Rekommendationer för första linjens TKI-behandling av KML i kronisk fas

KML risk-score (Sokal el ELTS)

Låg/medelhög kardiovaskulär riskfaktor (Barber, Mauro et al., 2017) *

Hög/mycket hög kardiovaskulär riskfaktor (Barber et al., 2017) **

Hög

Imatinib 400 mg x1, högre dos kan övervägas

eller

Nilotinib 300 mg x 2

Imatinib 400 mg x1, högre dos kan övervägas

Intermediär

Imatinib 400 mg x 1

Imatinib 400 mg x 1

Låg

Imatinib 400 mg x 1

Imatinib 400 mg x 1

 

* Låg och medelhög risk enl. tabell 6:2

** Hög och mycket hög risk enl. tabell 6:2

 

Figur 6:1 SCORE-diagram för kardiovaskulär riskvärdering.

Beräknad risk att avlida i kardiovaskulär sjukdom (stroke, hjärtinfarkt eller perifer kärlsjukdom) inom 10 år (baserat på kön, ålder, rökning, kolesterol, systoliskt blodtryck. SCORE: systematic coronary risk estimation) (Piepoli et al., 2016).

SCORE diagrammet används för riskbedömning i primärprevention. Om patienten har etablerad kardiovaskulär sjukdom klassas denne som havande mycket hög risk.

Tabell 6:2 Skattning av kardiovaskulär risk

Riskklass

Riskvariabler och tillstånd

Mycket hög risk

Etablerad kardiovaskulär sjukdom:

  • Genomgången hjärtinfarkt/instabil angina, stroke eller TIA
  • Förekomst av aortaaneurysm eller perifer kärlsjukdom/claudicatio
  • Dokumenterad kärlsjukdom, ex genomgången kranskärlsrevaskularisering (PCI, bypass), stabil angina

 

Diabetes med organpåverkan: t.ex. proteinuri

CKD grad 4 och 5 (eGFR <30 mL/min/1.73 m2)

SCORE ≥10% (se figur 6:1)

Hög risk

Kraftig enskild riskfaktor, ex:

  • hyperkolesterolemi (totalkolesterol >8 mmol/L)
  • blodtryck ≥180/110 mm Hg

 

De flesta med diabetes

CKD-klass 3 (eGFR 30–59 mL/min/1.73 m2)

SCORE ≥5 % and <10 % (se figur 6:1)

Medelhög risk

SCORE ≥1 % till <5 % (se figur 6:1)

Låg risk        

SCORE <1 % (se figur 6:1)

Förkortningar i Tabell 6:2: PCI, perkutan koronar intervention. CKD, kronisk njursjukdom. TIA, transitorisk ischemisk attack. Modifierad efter Piepoli (Piepoli et al., 2016).

6.4.1 Biverkningar vid TKI-behandling – generella synpunkter

TKI-biverkningar kan delas in i tre kategorier. Den första kategorin avser de biverkningar som ofta inträffar i samband med att man initierar behandling efter diagnos. Dessa biverkningar kan vara allvarliga (grad 3 eller 4 enligt CTCAE) ("Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)."), men är ofta övergående. Främst rör det sig om hematologisk toxicitet med perifera cytopenier. Biverkningarna kan kräva temporära dosminskningar eller behandlingsavbrott (se instruktioner för respektive preparat nedan och i FASS). Ofta kan man sedan åter sätta in TKI, men ibland måste man byta behandling. Risken för övergående cytopenier i inledningsskedet är större hos patienter med en avancerad sjukdom vid diagnos, samtidigt som det i dessa fall är mer angeläget att om möjligt undvika dosminskning eller behandlingsavbrott.

Den andra kategorin TKI-biverkningar kan karaktäriseras som vanligen mildare (grad 1–2, enligt CTCAE), icke-hematologiska manifestationer. Dessa kan kvarstå under lång tid (ibland åratal), som regel dock med viss förbättring inom de första månaderna till året av behandlingen(Irvine et al., 2013).

Den tredje kategorin inkluderar sena, så kallade ”off-target”-effekter, som ibland kan bli allvarliga. Effekterna kan bland annat involvera hjärt-kärlsystemet, andningsorganen, levern, bukspottkörteln, immunförsvaret samt glukos- och fettmetabolism.

Alla TKI kan anses vara potentiellt hjärttoxiska med effekter på bland annat QTc-tid, och därmed på arytmirisk, vilket även motiverar regelbunden kontroll av elektrolyter för att undvika hypokalemi eller hypomagnesemi. Samtidig användning av andra läkemedel som på grund av läkemedels-interaktioner kan förlänga QTc, med risk att därmed utlösa torsades de pointes, ska undvikas (se nedan).

6.4.2 Biverkningar – imatinib och nilotinib

Nedan anges urval av biverkningar av behandling med imatinib respektive nilotinib. För en fullständig biverkningsprofil hänvisar vi till FASS.

Imatinib-biverkningar: Perifera eller periorbitala ödem, illamående, diarré, buksmärtor, led- och muskelvärk, muskelkramper, generell trötthet (fatigue) samt hudutslag uppträder hos 10–40% av de behandlade patienterna (Kalmanti et al., 2015). även om frekvensen av ovanstående oftast milda biverkningar är relativt hög så har förekomsten av allvarliga biverkningar varit ovanliga, trots mer än 15 års klinisk användning av preparatet (Kalmanti et al., 2015).

Nilotinib-biverkningar: Hudutslag, huvudvärk, hypertoni, förhöjda bilirubin- och transaminasvärden, hyperkolesterolemi, hyperglykemi och lipasförhöjning. Bland mer allvarliga biverkningar noteras pankreatit (2–3 %). Kardiovaskulära händelser, såsom stroke, ischemisk hjärtsjukdom och perifer arteriell obstruktiv disease (PAOD). I 6‑årsuppföljningen av ENESTnd-studien (nilotinib vs imatinib som första linjens behandling av KML i kronisk fas) var frekvensen av dessa 10 % vid behandling med nilotinib 300 mg x 2 (15,9% med nilotinib 400 mg x 2), att jämföras med 2,5 % för imatinib (Larson et al., 2014).

6.4.3 Interaktion mellan TKI och andra läkemedel

TKI-preparat metaboliseras av cytokrom P450, främst CYP3A4. Vad gäller interaktionsrisker bör man därför notera att samtidigt intag av andra läkemedel (inklusive naturmedel) som inducerar eller hämmar främst CYP3A4 kan påverka serumkoncentrationerna, och därmed effekten och biverkningarna, av både TKI och andra läkemedel. Det finns en uppdaterad lista över vilka läkemedel som metaboliseras via cytokrom P450. I en översiktsartikel av Haouala och medarbetare från 2011 diskuteras risken för olika läkemedelsinteraktioner vid behandling med imatinib, nilotinib och dasatinib (Haouala et al., 2011). Här kan man också söka på potentiella interaktioner.

Mot bakgrund av risken för interaktioner bör man därför noga gå igenom övrig medicinering när man sätter in TKI-preparat.

6.5 Uppföljning av första linjens behandling

6.5.1 Monitorering av kliniska, hematologiska och biokemiska parametrar under TKI-behandling

Blodstatus: Efter insättning av TKI-behandling till patienter med nydiagnostiserad KML rekommenderas kontroll av fullständigt blodstatus (och neutrofila om normala eller låga LPK-värden) varje vecka första månaden, varannan vecka andra månaden och sedan efter 3 månaders behandling. Fortsatta monitoreringsintervall därefter får bedömas efter kliniskt behov. Ofta sjunker perifera blodvärden under de första månadernas behandling när den Ph-positiva hematopoesen elimineras och innan den normala blodbildningen tagit över.

Vid neutrofila < 1,0 x 109/l eller trombocyter ≤ 50 x 109/l ska TKI-behandlingen tillfälligt avbrytas. För detaljer kring återinsättning och eventuell dosreduktion, se respektive preparat i FASS. Understödjande behandling med transfusioner eller hematopoetiska tillväxtfaktorer kan ibland bli aktuellt (se kapitel 10).

Leverprover, lipas och amylas: Både imatinib och nilotinib kan ge upphov till hepatotoxicitet och därför bör leverprover följas varannan vecka första månaden och sedan månatligen till månad 3. Vid nilotinibbehandling bör även s-lipas och s-amylas följas med samma intervall. Fortsatta monitoreringsintervall därefter får bedömas efter kliniskt behov.

Vid förhöjda bilirubinvärden (> 3 gånger övre normalvärdesgränsen) eller levertransaminaser (> 5 gånger övre normalvärdesgränsen) ska behandlingen avbrytas tillfälligt. För nilotinib gäller detta även vid lipas- eller amylasvärden > 2 gånger övre normalvärdesgränsen. För detaljer kring återinsättning och eventuell dosreduktion, se respektive preparat i FASS.

Blodlipider och blodglukos: Nilotinib kan ge upphov till hyperkolesterolemi och hos diabetespatienter en försämrad metabol kontroll med ökat blodglukos samt ökad risk för kardiovaskulär sjukdom enligt ovan. Vi rekommenderar därför att man vid all TKI-behandlinganalyserar fastande lipidstatus, fasteblodglukos samt HbA1c före behandlingsstart och därefter cirka årligen (tabell 7:1 + (Barber et al., 2017)). Vid eventuell hyperlipidemi bör man, framför allt hos nilotinibbehandlade patienter, initiera behandling enligt patientens riskklass. Blodfettssänkande behandling sker i första hand med statin, bland vilka rosuvastatin (eller pravastatin vid ev intolerans) har lägre grad av interaktion med TKI-preparat än atorvastatin och simvastatin. Utveckling av diabetes handläggs enligt sedvanliga rutiner.

Kardiovaskulär status inklusive blodtryck: Då vissa TKI har associerats med kardiovaskulär risk bör samtliga KML-patienter som behandlas med TKI övervakas noga vad gäller utveckling av kardiovaskulär sjukdom. Detta gäller speciellt nilotinib, där behandlingen kan komma att justeras vid tecken till kardiovaskulär påverkan.Blodtryck bör monitoreras regelbundet (tabell 7:1 + (Barber et al., 2017)) och hypertoni behandlas enligt sedvanliga riktlinjer. Symtom från hjärtat (ex angina eller andfåddhet/nedsatt funktion) och kärlsystemet (ex claudicatio) bör efterfrågas. Vid ökad kardiovaskulär risk eller uppkomna symtom rekommenderas avstämning med och bedömning av kardiolog, gärna med kardioonkologisk profil.

6.5.2 Cytogenetisk och molekylärgenetisk monitorering av första linjens TKI-behandling

Behandlingssvaret på TKI bör utvärderas löpande i enlighet med internationellt överenskomna rekommendationer enligt tabell 6:3 och 6:4 nedan.

Optimalt svar enligt tabell 6:3 nedan innebär att behandlingen kan fortgå med samma TKI och att en ny värdering bör göras vid nästa tidpunkt enligt tabell 6:2 och 6:3.

Varning innebär att förutsättningarna för bra behandlingsrespons framöver är sämre och kräver därför en tätare monitorering av behandlingssvaret. Byte till annan TKI kan övervägas.

Svikt innebär att man bör byta behandling för att undvika risken att sjukdomen övergår till AP eller BC, se kapitel 7 Andra linjens behandling och senare vid KML i kronisk fas.

Tabell 6:3 Rekommendationer för cytogenetisk och molekylär monitorering

 

Under behandling

Cytogenetik på benmärg vid 3, 6 och 12 månader eller tills CCyR uppnåtts eller tills PCR klart visat sjunkande transkriptnivåer av BCR-ABL1till under ca 1 %.

RT-qPCR för att bestämma nivån av BCR-ABL1på den internationella skalan i perifert blod. Utförs var tredje månad till dess att BCR-ABL1IS≤ 0,1 % (MMR, major molecular response, MR3.0) har uppnåtts, därefter var tredje till sjätte månad.

Vid svikt eller progression

RT-qPCR och mutationsanalys av BCR-ABL1 i perifert blod samt cytogenetik på benmärg. Immunfenotypning vid blastkris.

Varning

Molekylär monitorering och eventuell cytogenetik utförs med tätare intervall. Cytogenetik rekommenderas vid myelodysplasi eller kromosomavvikelser som involverar kromosom 7 i Ph-negativa celler.

Mutationsanalys av BCR-ABL1rekommenderas vid progression, svikt eller varning. Vid svikt, varning eller misstänkt utveckling av myelodysplasi (oväntad leukopeni, trombocytopeni eller anemi) rekommenderas benmärgsanalys inklusive cytogenetik.

 

Tabell 6:4 Behandlingsmål vid första linjens TKI-behandling av KML i kronisk fas. Modifierade från ELN 2013.

Tidpunkt

Optimalt svar

Varning

Behandlings-svikt

Vid diagnos

Ej applicerbart

Hög risk

eller

CCA/Ph+, major route

Ej applicerbart

3 mån

BCR-ABL1IS≤ 10 % och/eller

Ph+ ≤35 %

BCR-ABL1IS > 10 % och/eller

Ph+ 36–95 %

Ej komplett hematologisk respons (nonCHR) och/eller

Ph+ > 95 %

6 mån

BCR-ABL1IS < 1 % och/eller

Ph+ 0 % (CCyR)

BCR-ABL1IS 1–10 % och/eller

Ph+ 1–35 %

BCR-ABL1IS > 10 % och/eller

Ph+> 35 %

12 mån

BCR-ABL1IS≤ 0,1 %

BCR-ABL1IS > 0,1–1 %

BCR-ABL1IS > 1 % och/eller Ph+ > 0 %

Senare vid vilken tidpunkt som helst

BCR-ABL1IS≤ 0,1 %

CCA/Ph- (-7 eller 7q-)

Förlust av CHR

Förlust av CCyR

Konfirmerad förlust av MMR*)

Mutationer i BCR-ABL1

CCA/Ph+ (innebär AP)

CCA/Ph+ = klonala kromosomavvikelser (clonal chromosomal abnormalities) i Ph-positiva celler (utöver Ph), innebär övergång i accelererad fas, se kapitel 5 och kapitel 12.

CCA/Ph- = klonala kromosomavvikelser i Ph-negativa celler.

Major route = vanliga sekundära kromosomavvikelser vid KML, specifikt: +8, +der(22)t(9;22)(q34;q11), i(17)(q10) och +19

*) Vid 2 på varandra följande analyser, där minst ett värde uppvisar en nivå av BCR-ABL1IS ≥ 1 %. (Notera dock att benmärgsundersökning med cytogenetik samt BCR-ABL1-mutationsanalys förordas redan vid konfirmerad ökning av BCR-ABL1IS med en logaritm från lägre nivå som innebär förlust av MMR).

 

6.5.3 Uppföljning av svar efter 3 månaders behandling

Komplett hematologisk respons (CHR). Efter 3 månaders behandling bör CHR (normal mjältstorlek och normaliserat blodstatus) föreligga annars bedöms detta som behandlingssvikt, se tabell 6:4.

Tidig molekylär respons. Utvärdering av tidig molekylär respons (early molecular response, EMR) med RT-qPCR för att bestämma nivån av BCR-ABL1är mycket viktig då BCR-ABL1IS> 10 % efter 3 månader har rapporterats vara förenat med sämre prognos i ett stort antal studier (T. D. Kim et al., 2013; Valent et al., 2015; Hehlmann et al., 2014; Deininger et al., 2014; Piepoli et al., 2016; Barber et al., 2017; "Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).”; Irvine et al., 2013; Kalmanti et al., 2015; Haouala et al., 2011). Cirka 1/3 av imatinibbehandlade patienter ligger > 10 % vid 3 månader (Kantarjian, et al., 2010, Valent et al., 2015). Man bör uppmärksamma att 10-procentsgränsen har etablerats i studier där ABL1 utgjort kontrollgen i RT-qPCR-analysen. Den tyska gruppen har visat att om man i stället använder GUSB är motsvarande nivå något lägre, i deras fall 6 % (Branford et al., 2014). Det bör också noteras att RT-qPCR-värdet vid 3 månader och tolkningen av detta är i hög grad beroende av att provet verkligen tas vid 3 månader och inte exempelvis 2,5 eller 3,5 månader efter behandlingsstart (Cross et al., 2015). 

Den tyska KML-gruppen har också visat att i stället för att använda en specifik nivå vid 3 månader kan graden av reduktion av BCR-ABL1från diagnos till 3 månader bättre identifiera patienter med sämre prognos. I denna studie befanns imatinibbehandlade patienter med < 0,5 logaritmers reduktion av BCR-ABL1vid 3 månader jämfört med diagnos (16 % av patienterna) ha en 5-årsöverlevnad på 83 % jämfört med 98 % för de som uppvisade en större reduktion av BCR-ABL1(relativ risk 6,3) (Branford et al., 2014). Denna form av analys förutsätter dock att GUSBoch inte ABL1använts som kontrollgen i RT-qPCR-analysen. En australiensisk studie stödjer konceptet att reduktion av sjukdomsbördan från diagnos till 3 månader, i deras fall mätt som halveringstid för BCR-ABL1, är en bättre prognosmarkör än analys enbart av 3‑månadersvärdet (Cross et al., 2015).

Sammanfattningsvis rekommenderar vi att för patienter som vid 3‑månaderskontrollen har BCR-ABL1ISöver 10 % och inte uppvisar någon eller endast en mycket blygsam minskning av BCR-ABL1 jämfört med vid diagnos, bör man starkt överväga att ändra behandlingen. Samtidigt utförd cytogenetik kan ge stöd för behandlingsbeslutet, se tabell 6:3. Oavsett om man byter behandling eller inte bör den fortsatta monitoreringen av behandlingen intensifieras, exempelvis genom en ny RT-qPCR-analys inom 4–6 veckor. Är man tveksam bör man konsultera en KML-kunnig specialist.

6.5.4 Följsamhet till behandlingen

Vid bristfälligt behandlingssvar enligt ovanstående rekommendationer i tabell 6:4 ska man efterforska patientens följsamhet till behandlingen. Ett antal studier har visat att nedsatt följsamhet till den ordinerade TKI-behandlingen medför både sämre behandlingssvar och prognos för patienten, se även kapitel 12 (Ibrahim et al., 2011; Marin et al., 2010;Noens et al., 2009).

6.6 Behandling med andra läkemedel än TKI

Behandling med hydroxyurea, i stället för TKI, efter fastställd diagnos kan utgöra ett palliativt alternativ hos enstaka patienter med till exempel svår komorbiditet eller i övrigt kort förväntad livslängd. I denna situation kan ibland, om hydroxyurebehandling ger upphov till biverkningar eller är otillräcklig, Busulfan (Myleran®) ges ensamt eller som komplement till hydroxyurea. 

Singelbehandling med IFN är endast aktuell i vissa fall vid KML under graviditet (se kapitel 11). Kombinationsbehandling med TKI och IFN hari vissa studier visat lovande resultat, men bör endast ges inom ramen för kontrollerade kliniska studier.

6.7 Hälsoekonomiska överväganden

Tyrosinkinashämmaren imatinib för KML var ett av de första ”målstyrda” läkemedel som lanserades för cancer och är fortsatt ett av de i särklass mest framgångsrika, både vad gäller förbättrad patientöverlevnad och livskvalitet.

Efter utgången av patentet för imatinib/Glivec®har kostnaden för imatinib via ett flertal nya tillverkare, s k generiskt imatinib, sjunkit dramatiskt i Sverige. Tabl Imatinib 400 mg x 1 medför idag en årskostnad av cirka 10 000 kr, att jämföra med nilotinib (tabl Tasigna®150 mg, 2x2) ca 290 000 kr,  bosutinib (tabl Bosulif®400 mg x1) ca 450.000 kr och dasatinib (t Sprycel 100mg x1) ca 500 000 kr per år (FASS april 2019).

TLV har ännu ej genomfört någon uppdaterad kostnadseffektivitetsanalys efter utgången av patentet för imatinib/Glivec®, en sådan inväntas under 2019. Därutöver förväntas patentet för dasatinib/Sprycel®löpa ut inom en snar framtid, vilket sannolikt också kommer att påverka fortsatta behandlingsrekommendationer kopplade till läkemedelsförmånen, vad gäller första linjens TKI-preparat för KML i kronisk fas.

En klar fördel med imatinib är, förutom den goda effekten och det nu låga priset, en lång uppföljningstid utan att ökad risk för sena biverkningar har kunnat påvisas. Generikapreparaten innehåller alla samma aktiva substans (imatinib) men har olika färg och form, olika bindemedel. Eftersom priset på dessa preparat även varierar över tid, är det vanligt att apoteket tillhandahåller olika preparat vid olika tillfällen. Ibland kan patienten i samband med generikabyte uppleva ett något förändrat biverkningspanorama, vilket kan motivera en separat biverkningsrapport till Läkemedelsverket.