MENY

Gällande vårdprogram äggstockscancer

Fastställd av Regionala cancercentrum i samverkan 2015-06-04

5. Symtom, tidiga fynd och diagnostik

Detta kapitel riktar sig till specialistsjukvården och tar vid från kapitel 4 när patienten har fått remiss eller söker akut på specialistklinik.

5.1 Symtom och kliniska fynd

Symtomen som beskrivits i kapitel 4 kan hänföras till ovarialcancerns spridningsvägar. Ovarialcancer sprider sig framför allt genom att cancerceller frigörs och implanteras längs med ytorna av peritoneum. Cancercellerna förs med bukvätskan längs med mesenteriet till framför allt höger diafragmakupol.

Metastaser uppkommer därför ofta på diafragmakupolens undersida och sedan genom diafragma till höger pleurarum med bildning av pleuravätska. Reaktiv pleuravätska kan emellertid förekomma varför prov för cytologi ska skickas vid pleuratappning. Metastasering kan ske till alla vävnadsytor i bukhålan, och det är vanligt med implantationsmetastaser i oment, på leverytan och tarmarnas peritonealytor. Sjukdomen invaderar sällan tarmlumen men inte sällan sker en sammanlödning av tarmslyngor vilket kan ge upphov till funktionella tarmhinder. Ascitesbildning är vanligt. I vissa fall kan en bäcken- eller bukexpansivitet vara det enda kliniska fyndet.

Lymfatisk spridning till lymfkörtlar i bäckenet och paraaortalt är vanligt, framför allt i avancerat stadium. Spridning via det retroperitoneala rummet kan leda till engagemang av lymfkörtlar ovanför diafragma, framförallt till dem som ligger i vänster fossa supraclavicularis (Virchows körtel). Cancerceller kan också följa det runda ligamentet och orsaka ljumskkörtelmetastaser. I en fransk studie har förekomsten av lymfkörtelmetastaser vid primär kirurgi rapporterats vara 20 % i förmodat stadium I, 40 % i stadium II och 55 % i stadium III–IV [125]

Metastasering via blodbanor är ovanligt vid tidpunkten för diagnos. Spridning till lungor och lever förekommer hos cirka 2–3 %. Fjärrmetastasering är vanligare hos kvinnor som levt med sin sjukdom under flera år. Spridning kan även ske till andra parenkymatösa organ, såsom mjälte, och till hud, skelett och centrala nervsystemet.

 

5.2 Diagnostik vid symtomgivande sjukdom eller nyupptäckt expansivitet

Nedanstående utredning bör utföras på specialistklinik i öppenvård eller slutenvård.

 Rekommendationer för diagnostik vid adnexexpansivitet

  • Gynekologiskt ultraljud är förstahandsmetod för att bedöma en adnexexpansivitet.
  • För att bedöma malignitetsrisken kan man använda sig av ”pattern recognition”, ”simple rules” eller RMI. Hos premenopausala kvinnor kan det vara en fördel att använda ”pattern recognition” eller ”simple rules”.
  • Ultraljud hos fertila kvinnor som visar sannolikt funktionell adnexexpansivitet undersöks med förnyat ultraljud efter 6 veckor om det finns diagnostiska tveksamheter, i övriga fall behövs ingen uppföljning.  
  • Asymtomatiska, sannolikt benigna, icke-funktionella förändringar följs upp efter 3 månader, 6 månader och 1 år. Hos postmenopausala kvinnor bör även CA 125 följas.
  • Vid symtomgivande expansivitet, förhöjt CA 125 eller expansivitet som tillväxer eller ändrar utseende rekommenderas kirurgi.
  • Adnexexpansivitet med oklar malignitetspotential bör undersökas med ultraljud av en bilddiagnostiker med stor erfarenhet av gynekologiskt ultraljud. MRT av lilla bäckenet är en kompletterande metod till ultraljud vid oklara adnexexpansiviteter. Vid låg malignitetsmisstanke bör handläggning ske enligt ovan. Vid hög malignitetsmisstanke bör snar handläggning ske enligt nedan. 

 

Rekommendationer vid symtom som ger misstanke om ovarialcancer eller vid malignitetsmisstänkt adnexexpansivitet

  • Vid symtom som ger misstanke om ovarialcancer eller vid malignitetsmisstänkt adnexexpansivitet ska följande utföras:
    • anamnes
    • kliniskt status och gynekologisk undersökning
    • ultraljud (vaginalt och eventuellt abdominellt)
    • provtagning för serum CA 125 och CEA, CA 19-9.
  • Vid malignitetsmisstänkt ultraljudsbild oavsett RMI eller vid RMI > 200, remittera kvinnan till ett gynekologiskt tumörkirurgiskt centrum vid en kvinnoklinik. 
  • Vid eventuell laparocentes, skicka prov för cytologisk diagnostik.
  • Palpatoriskt förstorade körtlar ska finnålspunkteras för cytologisk diagnostik.
  • Vid ascites, pleuravätska eller malignitetsmisstänkta expansiviteter i buk eller bäcken skickas omgående en remiss till ett gynekologiskt tumörkirurgiskt centrum.

Med gynekologiskt tumörkirurgiskt centrum (GTC) avses en enhet vid en kvinnoklinik där det finns certifierade gynekologer med subspecialistutbildning i gynekologisk tumörkirurgi med cancervård, eller ESGO-EBCOG:s ”subspecialist training program” eller motsvarande kompetens. Ett GTC bör ha regelbundna multidisciplinära konferenser och nära samarbete med gynonkolog, patolog, anestesiolog och bilddiagnostiker (se även kapitel 7 Multidisciplinär konferens och avsnitt 9.2 Primär behandling kirurgi)

5.2.1 Innehåll i utredningen

5.2.1.1 Anamnes

Ta reda på detaljerad sjukdomshistoria för att utröna möjliga riskfaktorer, annan cancer samt symtom. Cancer i familj och släkt bör efterfrågas.

5.2.1.2 Klinisk undersökning

Denna inkluderar bland annat inspektion och palpation av buk och bröst, gynekologisk undersökning inklusive palpation per rektum samt noggrann undersökning av ytliga lymfkörtelstationer. Palpatoriskt förstorade körtlar ska finnålspunkteras för cytologisk diagnostik. Vid eventuell laparocentes ska prov för cytologisk diagnostik skickas. Vid hereditet för bröst- eller ovarialcancer rekommenderas att mammografi utförs (om det inte har gjorts senaste året). 

5.2.1.3 Ultraljudsundersökning 

Ultraljudsundersökning av lilla bäckenet av tillräcklig kvalitet för att beräkna RMI (Timmerman et al. 2010). Punktion av ovarialcystor är kontraindicerat vid tidigt stadium av ovarialcancer på grund av risk för tumörspridning.

5.2.1.4 Tumörmarkörer

Analys av CA 125 ska göras vid utredning av misstänkt ovarialcancer, se även avsnitt 5.6 Tumörmarkörer i blod. Det är önskvärt att även CEA och CA 19-9 i serum analyseras eftersom det kan underlätta differentialdiagnostik av icke-primär gynekologisk malignitet [126]. Ovarialmetastaser härrör oftast från gastrointestinal-, endometrie- eller bröstmalignitet.

5.2.1.5 Risk of Malignancy Index (RMI) 

Vid adnexexpansivitet är det viktigt att skilja mellan malign och benign expansivitet. En av de prediktiva metoder som används mest i klinisk rutin för att bedöma malignitetsrisk vid adnexexpansiviteter är RMI, som använder produkten av serum CA 125-värde, menopausstatus och ultraljudsfynd [127]. Tingulstad och medarbetare har föreslagit en utveckling av RMI, kallad RMI II, och skillnaden består av ändrad poängsättning [128]. Därefter har RMI III och IV utvecklats och andra prediktiva modeller föreslagits. För att jämföra accuracyn mellan olika prediktiva modeller utfördes en systematisk översikt med god kvalitet [129]. De 109 studierna omfattade 83 validerade olika prediktiva modeller avseende risken för malignitet vid adnexexpansivitet. När data sammanställdes konkluderade författarna att RMI I enligt Jacobs och medarbetare [127] var överlägsen i sensitivitet och specificitet jämfört med övriga modeller. Vid brytpunkt på RMI = 200 var sensitiviteten 78 % (95 % CI 71–85 %) och specificiteten 87 % (95 % CI 83–91%).

Vid RMI > 200 eller vid malignitetssuspekt ultraljudsbild (oavsett RMI) ska patienten remitteras till ett gynekologiskt tumörkirurgiskt centrum.  

Beräkning av risk of malignancy index, RMI 

RMI kombinerar tre variabler:

  • serum CA 125
  • menopausstatus (M)
  • ultraljudspoäng (U).

RMI är produkten av dessa variabler enligt RMI = M x U x CA 125

  • Menopausstatus poängsätts som
    • M = 1 om premenopausal, eller < 50 år vid tidigare hysterektomi 
    • M = 3 om postmenopausal, eller ≥ 50 år vid tidigare hysterektomi
  • Ultraljudsfynden poängsätts med 1 poäng för var och en av följande karakteristika
    • Multicystisk
    • Solida områden
    • Ascites
    • Bilaterala tumörer
    • Metastaser 
    • U=0 (vid 0 ultraljudspoäng)
    • U = 1 (vid 1 ultraljudspoäng)
    • U = 3 (vid 2–5 ultraljudspoäng)
  • Serum CA 125 mäts i IU/ml och kan variera från 0 till flera hundra eller ibland flera tusen enheter.

Beräkna RMI här. 

5.2.1.6 OVA 1

Den amerikanska myndigheten FDA (Food and Drug Administration) godkände 2009 OVA 1 som metod för förbättrad diagnostik av malignitet vid ovarialresistens [130]. OVA 1 baseras på en kombination av värden på fem olika proteintumörmarkörer i blodet i en så kallad in-Vitro diagnostic multivariate assay (IVDMIA). Definitionsmässigt är IVDMIA enligt FDA en anordning som genom att kombinera värden av multipla variabler använder en tolkningsfunktion som ger ett enda patient-specifikt resultat, typ klassifikation, score eller index som uttryck för sannolikhet, och som är avsett att användas för diagnosticering av sjukdom eller åkomma, eller vid bot, lindring, behandling eller förebyggande av sjukdom [131]

I OVA 1 kombineras resultaten av de fem blodproteinbiomarkörerna CA 125, transtyretin (prealbumin), apolipoprotein A1, β2-microglobulin och transferrin. Bearbetningen av resultatet görs i mjukvaran OvaCalc®. Resultatet anges som ett index mellan 0 och 10. Ju högre index desto högre risk för malignitet. Pre- och postmenopausala har olika cut-offgränser, 5,0 respektive 4,4 för att klassificera hög respektive låg risk för malignitet.

Sensitiviteten och det negativa prediktiva värdet för OVA 1 är höga även vid tidiga stadier av ovarialcancer (> 93 %). Däremot är specificiteten och det positiva prediktiva värdet av OVA 1 något sämre (43 %) [132].

OVA 1 används inte i klinisk rutin i Sverige, men nya biomarkörer kombinerat med IVDMIA är ett spännande forskningsområde där det finns stora förväntningar på utveckling som leder till förbättrad diagnostik av ovarialtumörer [113, 133].

 

5.3 Fortsatt utredning vid specialistklinik

 Rekommendationer

  • Ta prov för tumörmarkör CA 125. Ta prov för CEA och CA 19-9 om det inte har gjorts. 
  • För kvinnor < 40 år, komplettera med provtagning för alfafetoprotein (AFP) och beta human chorionic gonadotrophin (beta-hCG). Spara ett fryst blodprov för eventuella kompletterande serumtumörmarkörer (till exempel inhibin, AMH, HE4, CA 15-3).
  • Vid markörprofil CA 125/CEA kvot < 25 eller tarmsymtom, eller om biopsi visat oklar histologi, rekommenderas gastrointestinal utredning.
  • Utför DT av thorax och buk. 
  • Utför pleurocentes och laparocentes med cytologi vid pleuravätska respektive ascites.
  • Vid spridd malignitet av oklar primaritet, bör ultraljudsledd mellannåls- eller finnålsbiopsi övervägas för att fastställa diagnos. 
  • MRT av lilla bäckenet/buken kombinerat med DT thorax utan iv kontrast kan vara ett alternativ om kontraindikation för kontrastförstärkt DT föreligger, och vara ett komplement inför avancerad bäckenkirurgi.
  • Positronemissionstomografi (PET)-CT kan vara ett alternativ om det finns kontraindikation för kontrastförstärkt DT, eller ett komplement om det finns oklara fynd vid preoperativ DT.
  • För kvinnor med misstänkt avancerad ovarialcancer och som kommer erbjudas primär cytostatikabehandling bör diagnosen ställas histologiskt. Detta bör göras genom ultraljudsledd mellannålsbiopsi. Om histologisk provtagning inte går att utföra bör malignitet bekräftas cytologiskt (finnålsaspiration). 
  • Om cytostatikabehandling planeras starta utan histologisk diagnos bör kvinnan informeras om tänkbara vinster och risker med behandlingen. 
  • Samtliga fall med misstänkt avancerad ovarialcancer bör diskuteras på en multidisciplinär konferens.

Preoperativ utredning syftar till att kartlägga tumörutbredningen, bedöma operabilitet och behov av samoperation med annan tumörkirurgisk kompetens (till exempel urolog, kirurg). Dessutom att försöka utesluta andra differentialdiagnoser. 

5.3.1 Metoder för fortsatt utredning

5.3.1.1 Laboratorieanalyser 

Gör kompletterande provtagning med blodgruppering, fullständigt blod- och elektrolytstatus inklusive albumin. Inhämta samtycke om provtagning för biobank (serum och tumörvävnad) och godkännande för registrering i kvalitetsregister (Svenska kvalitetsregistret för gynekologisk cancer och Nationella kvalitetsregistret för gynekologisk kirurgi). 

Vid misstanke om icke-epitelial ovarialtumör hos kvinnor < 40 år bör provtagning för serumanalys av alfafetoprotein (AFP) och β-hCG utföras. Laktat-dehydrogenas (LD) är ibland förhöjt vid dysgerminom. Inhibin och antimüllerskt hormon (AMH) kan vara förhöjt vid granulosacellstumörer [134]. Ett alternativ är att ett preoperativt serumprov fryses ned för senare analys.

5.3.1.2 Klinisk undersökning och ultraljud

Kompletterande klinisk undersökning och ultraljud av lilla bäckenet bör utföras för bedömning av allmäntillstånd, morbiditet och bäckentumörens utbredning. Ett högspecialiserat ultraljud i utredningen kan med hög säkerhet bedöma expansivitetens malignitetspotential. För en detaljerad beskrivning av vad som ingår i en högspecialiserad ultraljudsundersökning, se bilaga 1.

Den bild- och funktionsmedicinska bedömningen bör göras av en specialist med inriktning på onkologisk diagnostik.

5.3.1.3 Datortomografi av thorax och buk 

Till frågeställningarna hör tumörutbredning och eventuell överväxt på omkringliggande organ, avflödeshinder, förstorade lymfkörtlar, ascites och pleuravätska. Den radiologiska kartläggningen är en viktig del i den preoperativa bedömningen av operabilitet och planering av kirurgin vid en multidisciplinär konferens (se nedan). Vid pleuravätska ska pleuratappning utföras för cytologisk diagnostik eftersom pleurakarcinos påverkar stadieindelningen.

5.3.1.4 MRT av lilla bäckenet

MRT av lilla bäckenet kan komplettera datortomografi för en bättre preoperativ kartläggning vid utbredd tumörväxt i bäckenet och planerad extensiv kirurgi. Undersökningen kan påvisa om det finns tumöröverväxt på tarm, uretär och bäckenvägg. MRT av lilla bäckenet bör göras med deciderat protokoll på radiologisk klinik med inriktning på gynonkologisk diagnostik.

5.3.1.5 PET-CT

PET-CT bör i första hand vara en kompletterande metod vid oklara fynd på den preoperativa DT:n. Metoden kan också vara ett alternativ till MRT när det finns kontraindikationer mot kontrastförstärkt DT.

5.3.1.6 Histopatologisk diagnos

Det finns inga studier som direkt jämför bildvägledd och laparoskopisk biopsiprovtagning. Evidens från retrospektiva studier talar dock för en diagnostisk accuracy på 87–97 % för bildvägledd biopsiprovtagning [135, 136]. Det är också ovanligt med komplikationer efter bildvägledd biopsiprovtagning [137]

5.3.2 Kompletterande utredning vid behov

5.3.2.1 Endometrieprov

Om kvinnan har vaginala blödningar samt om uterus kvarlämnas vid operation på grund av till exempel fertilitetsönskemål eller operationstekniska svårigheter.

5.3.2.2 Palpation i narkos (PIN)

Om kvinnan är svårundersökt, för att bättre bedöma om tumören är fixerad. Fraktionerad abrasio vid PIN om diagnostiken är oklar.

5.3.2.3 Koloskopi/DT kolografi

Vid klinisk eller radiologisk misstanke om kolorektal malignitet såsom uttalade tarmsymtom eller högt CEA.

5.3.2.4 Gastroskopi

Om anamnes, kliniska fynd, CA 19-9 eller radiologi väcker misstanke om ventrikelcancer.

5.3.2.5 Kontrastförstärkt ultraljud eller MRT vid misstänkta levermetastaser

Om DT av buken visat misstanke om levermetastaser kan antingen kontrastförstärkt ultraljud eller MRT utföras. Vid inkonklusiv bild- och funktionsmedicinsk diagnos och om patienten inte opereras, bör mellannåls- eller finnålsbiopsi utföras för verifiering och stadieindelning. 

 

5.4 Bild- och funktionsmedicinsk diagnostik

5.4.1 Diagnostik vid adnexexpansivitet

Det är inte ovanligt att man finner en adnexexpansivitet vid en gynekologisk rutinkontroll, eller när man undersöker buken av någon annan anledning. Asymtomatiska adnexexpansiviteter upptäcks vid screening med ultraljud hos upp till 10 % av alla premenopausala kvinnor. 

Bilddiagnostik har en avgörande betydelse för den fortsatta handläggningen av patienter med adnexexpansiviteter [138]. Punktion bör undvikas eftersom punktion av en intakt cystisk tumör kan resultera i spridning av potentiellt botbar cancer i stadium I [139].

5.4.1.1 Ultraljud

5.4.1.1.1 Bedömning av malignitetsrisk vid adnexexpansivitet

Transvaginalt ultraljud (TVS) är förstahandsmetod för att bedöma misstänkt adnexexpansivitet. Med hjälp av ”pattern recognition” kan man klassificera cystor efter ultraljudsmorfologi och uppskatta malignitetsrisken (se bilaga 1). Enligt en multicenterstudie med 3 511 patienter [140], så kan en erfaren ultraljudsspecialist skilja på benigna och maligna adnexexpansiviteter med sensitivitet 90 %, specificitet 94 %, positivt prediktivt värde (PPV) 88 %, negativt prediktivt värde (NPV) 96 % och accuracy 92 %. I ett mindre antal fall (cirka 6 % i ett oselekterat material) är det omöjligt att med ultraljud avgöra om en förändring är malign eller inte. I denna ”oklara” grupp finner man framför allt borderlinetumörer, cystadenom/cystadenofibrom och fibrom/fibrotekom. Högspecialiserat ultraljud är ensamt bättre än RMI för att avgöra risken för cancer, om det utförs av en rutinerad ultraljudsexpert med god apparatur [141]

Man har visat att enkla ultraljudskriterier, ”simple rules” [142], är bättre än RMI på att korrekt klassa adnexexpansiviteter och att ”simple rules” fungerar även när det används av icke-experter [143, 144]. Man kan med ”simple rules” klassa drygt 3/4 av alla adnexresistenser som benigna eller maligna; man kommer korrekt att identifiera 92 % av kvinnorna med cancer med en andel falskt positiva på bara 4 % [145]. För att en resistens ska klassas som malign enligt ”simple rules” ska den ha minst ett malignt (M) kriterium (se nedan) men inget benignt (B) kriterium, och för att en expansivitet ska klassas som benign ska den ha minst ett B-kriterium men inget M-kriterium. Finner man både B- och M-kriterium så får man använda sig av en subjektiv bedömning, helst av en kollega med god ultraljudserfarenhet.

”Simple Rules” enligt Timmerman 2010

Maligna (M) kriterier: En förändring klassas som malign om den har minst ett av nedanstående kriterier men inget av de benigna kriterierna:

  • Oregelbunden solid expansivitet
  • > 4 papillära projektioner
  • Oregelbunden, flerrummig expansivitet med solid komponent > 10 cm
  • Förekomst av ascites
  • Kraftigt blodflöde


Benigna (B) kriterier: En förändring klassas som benign om den har minst ett av nedanstående kriterier men inget av de maligna kriterierna:

  • Enrummig
  • Saknar blodflöde
  • Har skuggbildning
  • De solida partierna är < 7 mm
  • Jämn flerrummig cysta < 10 cm

 

5.4.1.1.2 Handläggning av adnexexpansivitet

I enstaka fall kan funktionella cystor vara svåra att bedöma, framför allt för mindre erfarna undersökare. I dessa fall kan en uppföljande undersökning efter cirka 6 veckor reducera antalet falskt malignitetsmisstänkta expansiviteter hos premenopausala kvinnor. Enrummiga slätväggiga ekofria cystor med storlek mindre än 5 cm hos postmenopausala kvinnor är vanliga och ses hos var femte postmenopausal kvinna [146]. Dessa bör betraktas som ett normalfynd som inte behöver följas upp, då malignitetsrisken är mindre än 1 % [141]. Hos symtomfria kvinnor med expansiviteter som bedöms vara icke-funktionella, men av sannolikt benign genes, kan förnyat TVS utföras efter cirka 3, 6 respektive 12 månader och därefter årligen eller enligt överenskommelse med patienten. Hos postmenopausala kvinnor kan det vara värdefullt att dessutom följa CA 125. Vid symtomgivande expansivitet, förhöjt CA 125 eller vid expansivitet som tillväxer eller ändrar utseende rekommenderas kirurgi.

Vid initial stark misstanke om malignitet, såsom till exempel vid förekomst av ascites, bör vidare utredning påbörjas omgående. Vid konstaterad spridd malignitet av oklar primaritet är ultraljudsledd mellannålsbiopsi ett utmärkt alternativ, som kan fastställa tumörens histologiska ursprung i 94 % av fallen med en komplikationsfrekvens på cirka 1 % [147]. Punktion av ovarialcystor utan tecken till spridning är dock är kontraindicerat p.g.a. risk för tumörspridning vid tidigt stadium av ovarialcancer [139].  

För detaljerad beskrivning av vad som ingår i en högspecialiserad ultraljudsundersökning, se bilaga 1.

Vid initial stark misstanke om malignitet, till exempel vid förekomst av ascites, bör vidare utredning påbörjas omgående.

5.4.1.2 Datortomografi 

Datortomografi (DT) har ett begränsat värde avseende karaktäristik och avgränsning av expansiviteter i lilla bäckenet. Metoden är sällan specifik, med undantag för fett- eller kalkinnehållande dermoidcystor/teratom. Styrkan med DT ligger i stället i metodens potential att påvisa intraperitoneal spridning och extraabdominella metastaser.

5.4.1.3 Magnetresonanstomografi

Av de olika modaliteterna inom bild- och funktionsmedicin är MRT den metod som med högst vävnadsdistinktion och specificitet avbildar lilla bäckenet med organ. Exempelvis kan MRT oftast avgöra om en adnexexpansivitet utgörs av teratom, endometriom, fibrom, stjälkat myom eller en malignitet. Däremot kan metoden inte med säkerhet differentiera de olika typerna av ovarialcancer.

 Flera studier har visat att MRT har en god förmåga att differentiera benigna från maligna adnexexpansiviteter, med rapporterad sensitivitet på 67–100 % och specificitet på 77–100 % [148, 149]. Enligt en nyligen publicerad metaanalys [149], inkluderande 1 267 ovariella expansiviteter, har MRT en hög tillförlitlighet (sensitivitet 92 %, specificitet 85 %, AUC 0.95) i att detektera borderlinetumörer eller invasiva ovariella tumörer. 

Diffusionsviktade sekvenser (DWI) kan i kombination med morfologiska MRT-bilder öka den diagnostiska tillförlitligheten ytterligare (Thomassin-Naggara et al. 2011). Genom att addera dynamiska perfusionsviktade sekvenser under gadolinium-kontrasttillförsel och DWI till konventionella MRT-sekvenser kunde man öka tillförlitligheten i en diagnostisk beslutsalgoritm (accuracy 95 %). En erfaren granskare kunde differentiera mellan benign och malign adnexexpansivitet med sensitivitet 100 %, specificitet 88 %, PPV 95 %, NPV 100 % och accuracy 98 %.

Ett MRT-grundprotokoll av lilla bäckenet bör innefatta T2-viktade sekvenser i transaxiell, koronar och sagittal projektion samt T1-viktade sekvenser transaxiellt utan respektive med fettsuppression, den senare före och efter intravenös gadolinium-kontrasttillförsel (helst dynamiskt). Det är av stort värde att lägga till DWI-sekvenser.

MRT av lilla bäckenet kan komplettera TVS vid oklara adnexexpansiviteter, för att säkrare avgöra om de är benigna eller maligna och därmed undvika onödig eller felaktigt utförd kirurgi. En annan aspekt är att MRT kan påskynda diagnosen cancer om en expansivitet som är oklar vid TVS kompletteras med en MRT-undersökning, i stället för en förnyad TVS-undersökning efter 3 månader. Rimligen kan ”vänta och se-principen” tillämpas om det finns kliniska hållpunkter för benign diagnos hos framför allt premenopausala kvinnor utan förhöjt CA 125, men om malignitet kan befaras är det indicerat att omgående utföra kompletterande MRT om ultraljudskompetens saknas.

5.4.1.4 Malignitetskriterier

För de bilddiagnostiska modaliteterna talar följande kriterier för malignitet i en adnexexpansivitet: 

  • oregelbunden solid eller flerrummig cystisk med solid komponent 
  • > 4 papillära vegetationer 
  • nekros 
  • förekomst av tumörkärl med kraftigt flöde (ökad perfusion, kontrastuppladdning)
  • storlek (största måttet över 10 cm)
  • ascites.

Förtjockade väggar eller septeringar (> 3 mm) är mindre pålitliga tecken på malignitet, eftersom det även kan förekomma vid tuboovariell abscess, endometriom och vid en del ovanliga benigna neoplasmer. En enkel cysta som understiger 5 cm i storlek kan betraktas som benign (Timmerman et al. 2005).

Samtidig förekomst av förstorade lymfkörtlar, peritoneala lesioner, överväxt på bäckenväggar eller ascites eller pleuravätska ökar sannolikheten för malignitet. För MRT gäller att en låg T2-signal och låg signal på DWI (= 1 000 sec/mm2) i en solid komponent är bästa kriterierna för att prediktera att en adnexexpansivitet är benign [150]

 

5.4.2 Preoperativ bilddiagnostik vid misstänkt ovarialcancer

Målen för preoperativ bilddiagnostik av ovarialcancer är att

    1. bekräfta malign adnexexpansivitet
    2. få information om tumörbörda och lokalisation, kartläggning av metastaser och diagnostisering av möjliga komplikationer såsom tarmobstruktion, hydronefros eller venös trombos
    3. exkludera primärtumör i gastrointestinalkanalen eller pankreas vars metastatiska spridning kan imitera primär ovarialcancer.

5.4.2.1 Ultraljud

Vid misstänkt cancer ger en klinisk undersökning kombinerad med en ultraljudsundersökning av gynekolog med specialintresse för ultraljud en god initial information. För att mer detaljerat kartlägga spridning går man vidare med andra metoder.

Ultraljud med kontrast kan avgöra om leverförändringar som är oklara på DT utgörs av metastaser.

5.4.2.2 Datortomografi

Ovarialcancer stadieindelas kirurgiskt enligt FIGO-systemet, men preoperativ DT är av värde för att identifiera patienter med avancerad sjukdom. Kunskap om till exempel lokalisation av metastaser kan vara av stort värde för att rikta peroperativa åtgärder. Med bildgivande metoder kan kirurgen också informeras om eventuell spridning till mindre vanliga och svåråtkomliga platser, såsom vena porta, retroperitoneum/mediastinum eller cardiofreniska rummet.

DT har hög potential att påvisa intraperitoneal spridning och metastaser, eftersom metoden ger god överblick av hela buken och thorax. Patologisk kontrastuppladdning med eventuella tumörknottror i peritoneum talar för peritoneal metastasering. DT kan påvisa peritoneala metastaser med sensitivitet 92 % och specificitet 82 %. Det bör dock poängteras att små peritoneala metastaser (< 1 cm) kan vara svåra att detektera, och sensitiviteten för DT sjunker då till 25–50 % [151]. De vanligaste lokalerna för ovarialcancermetastaser är oment, fossa Douglasi, parakoliska rännor, tarmytor/mesenterium, leveryta och diafragmaytor. Tidig omentmetastasering kan visualiseras som en diskret ökad retikulonodulär teckning, medan mer avancerad sjukdom ger ökad täthet och volym, resulterande i en ”omentkaka”. Med avbildning i multipla plan går det i regel att avgöra om en metastas befinner sig på leverytan, subkapsulärt eller i leverparenkymet. Patologiskt förstorade lymfkörtlar (korta axeln i transversalplanet > 1 cm, eller för cardiofreniska lymfkörtlar > 5 mm) eller lymfkörtlar med patologiskt utseende kan visualiseras. Även små mängder ascites eller pleuravätska kan påvisas. Metastaser kan även upptäckas i exempelvis binjurar, pleura, lungor eller skelett.

DT av buken innefattar hela buken ned till och med ljumskarna med peroral och intravenös kontrast. Njurarna visualiseras väl och kontrastuppladdningen ger en grov uppfattning om funktionen. Hydronefros kan påvisas. Således finns det inte någon anledning att utföra urografi om DT planeras. Om det i ett enskilt fall är av intresse att visualisera urinvägarna i detalj och få information om utsöndring bör detta anges på remissen, så att undersökningen inkluderar bilder enligt DT-urografiprogram. Vid gravt nedsatt njurfunktion kan MRT besvara denna frågeställning.

Tumörgenomväxt i tarmen kan i viss mån påvisas med DT enligt rutin, men vid mer specifik frågeställning om tjocktarmsengagemang ska i första hand MRT utföras. 

5.4.2.3 Magnetresonanstomografi

Med sin goda vävnadsdistinktion är MRT överlägsen DT, när det gäller att påvisa överväxt av gynekologisk cancer på närliggande organ eller bäckenväggarna. MRT kan därför användas för att planera avancerad bäckenkirurgi.

Sensitiviteten för att påvisa peritoneala metastaser med MRT har rapporterats så hög som 95 % och kan sannolikt höjas ytterligare med kompletterande DWI [152]. Det är emellertid tidskrävande att visualisera hela buken med optimal teknik. MRT bör därför reserveras för situationer när DT med kontrast inte kan utföras på grund av kontraindikationer, såsom tidigare anafylaktisk reaktion på jodkontrast, njurinsufficiens eller graviditet. Vid gravt nedsatt njurfunktion (GFR < 30 ml/1,73 m2) med risk för nefrogen systemisk fibros (NSF) och vid graviditet kan DWI utföras i stället för kontrastförstärkta sekvenser.

MRT är också en problemlösande metod om andra undersökningar är inkonklusiva avseende till exempel leverförändringar.

5.4.2.4 Positronemissionstomografi (PET) och PET-CT

Vid undersökning med PET-kamera är isotopen fluor-18 kopplad till transportören fluoro-2-deoxyglukos (FDG) den vanligaste substansen. Kombinerad FDG-positronemissionstomografi/datortomografi-undersökning (PET-CT) möjliggör både funktionell och anatomisk kartläggning och kan öka den diagnostiska tillförlitligheten för att bedöma adnexexpansiviteter samt kartlägga spridningen av ovarialcancer, jämfört med enbart DT. Emellertid är sensitiviteten låg för små lesioner (< 0,5 cm) liksom specificiteten (benigna lesioner, såsom corpus luteum och endometrios, kan ta upp isotopen). 

I en metaanalys av 882 patienter konkluderades att PET eller PET-CT har en högre accuracy jämfört med DT respektive MRT i att detektera lymfkörtelmetastaser vid ovarialcancer, med sensitivitet 73 % och specificitet 97 % [153]. PET-CT har potential att påvisa metastasväxt i normalstora lymfkörtlar, men tillförlitligheten har inte utvärderats tillräckligt. 

PET-CT har i en studie av 133 patienter rapporterats ha en något högre accuracy än DT i att påvisa peritoneala/abdominella metastaser med sensitivitet 95 %, specificitet 83 %, PPV 88 % och NPV 92 % [154].

En dansk studie har visat att om PET-CT används i den preoperativa utredningen vid avancerad ovarialcancer, så ökar andelen patienter som diagnostiseras med stadium IV. Metoden kan således medföra stadiemigration [155]. Då erfarenheterna och resurserna ännu är begränsade, bör PET-CT i första hand utgöra en kompletterande metod vid oklara fynd på preoperativ DT för stadieindelning, till exempel för säkrare bedömning av lymfkörtlar och vid misstanke om stadium IV [156]. Metoden kan också vara ett alternativ till MRT när det finns kontraindikationer mot kontrastförstärkt DT. När PET-CT blir mer tillgänglig, kan den sannolikt i flertalet fall vara tillräcklig som enda bildgivande modalitet utöver ultraljud för att selektera patienter till primär kirurgi eller cytostatikabehandling. DT-delen av undersökningen ska i dessa sammanhang vara utförd med så kallad fulldos och med intravenös kontrast, vilket betyder att separat DT av thorax och buk då inte behöver utföras.

 

5.4.3 Utlåtanden

För utformning av svar på olika bild- och funktionsdiagnostiska metoder är en aktiv dialog mellan diagnostiker och kliniker viktig och standardisering önskvärd. 

Remissinformation

Anamnesen i remissen bör vara lättläst och innehålla följande uppgifter:

  • Vilken undersökning ska göras och varför?
  • Vilken typ av cancer? Ange typen så exakt som möjligt.
  • Vilken typ av behandling har patienten fått eller får?
  • När beräknas behandlingen avslutas?
  • Har patienten opererats och vad togs bort?
  • Har patienten fått strålbehandling? Vilka fält?
  • När önskas undersökningen utföras?
  • Ingår patienten i en studie? Finns det studiespecifika krav?
  • Är patienten informerad om undersökningen?

 

Svarsutlåtanden

Följande har betydelse för den primära behandlingsplaneringen och bör därför kommenteras i utlåtandet på primärundersökningen:

  • retroperitoneal presakral tumörväxt
  • förstorade lymfkörtlar ovan njurhilusnivå
  • inväxt i bukvägg
  • subkapsulära eller parenkymatösa levermetastaser
  • extraabdominella metastaser
  • tumör vid a. mesenterica superior, porta hepatis, infiltrativ tumörväxt i tunntarmsmesenterium, ventrikel, duodenum, pankreas, mjälte
  • beskrivning av karcinosutbredning på diafragma, pleura, tunntarmar, kolon, oment samt ascites och pleuravätska
  • förekomst eller avsaknad av hydronefros och nivå för eventuellt hinder.

Mätning av förändringar i tumörbördan är viktigt för att kliniskt kunna utvärdera effekten av den antitumorala behandlingen, både avseende minskning av tumörstorlek (objektiv respons) och sjukdomsprogress. Goda erfarenheter finns från sydöstra sjukvårdsregionen där standardiserade svarsutlåtanden som bygger på RECIST 1.1 [157] införts sedan 2010. Vårdprogramgruppen rekommenderar därför att standardiserade svarsutlåtanden som bygger på RECIST 1.1 införs nationellt.

Standardiserade svarsutlåtanden som bygger på RECIST 1.1 

Följande bör anges:

  • Tumörernas lokalisation samt längsta diameter i transaxiella planet. Misstanke om överväxt på intilliggande organ.
  • Alla lymfkörtlar inom det undersökta området med kort axel 10 mm eller större (vid diafragma även körtlar 5–10 mm).
  • Nytillkomna förändringar eller förändringar som försvunnit.
  • Vätska i buken (om mer än fysiologiskt) eller thorax med lokalisation.
  • Bekräfta eller negera tecken på peritoneal karcinomatos.
  • Bekräfta eller negera metastaser till parenkymatösa organ (t.ex. lever, lunga, mjälte) respektive skelett.

Vid upprepade undersökningar bör tumörer som påvisades vid utgångsundersökningen kommenteras, se även avsnitt 9.4 Tumörutvärdering och bilaga 2. Tumörutvärdering utförs av klinikern.

5.5 Patologins roll i pre- och peroperativ tumördiagnostik

Målet med morfologisk diagnostik är att säkerställa tumörens ursprung, typ och gradering, som är av vikt för rätt behandling och prognosbedömning.

5.5.1 Preoperativ diagnostik 

Vid peritoneal karcinomatos kan morfologisk diagnostik användas på tumörmaterial, som kommer från mellannålsbiopsi eller laparoskopisk biopsi, inför behandling av ovarial cancer med neoadjuvant cytostatika och i fall där man är osäker på primärursprunget [158, 159]. Resultaten av immunhistokemiska undersökningar tolkas bäst på histologiskt material. 

Cytologisk undersökning kan användas vid ascites som uppkommer vid ovarialtumörer med peritoneal karcinomatos (alternativt buksköljvätska eller pleuravätska). På grund av att materialet är degenererat vid ascites är diagnostiken ofta svår. Reaktiv cellulär atypi vid till exempel inflammation eller endometrios kan vara svår att skilja från atypiska celler i maligna tumörer. I cytologiska svarsutlåtanden uppges i första hand om tumörceller finns eller inte. Om histologiskt material inte går att frambringa kan man använda cytologiskt material för att göra immunfärgningar för typning av tumören. Kvaliteten blir då bäst om det cytologiska materialet bundits i en paraffinklots (till exempel cellblock). Om man under utredningen av patienten påträffar patologiskt förstorade lymfkörtlar bör finnålsaspiration för cytologisk undersökning användas.

5.5.2 Peroperativ diagnostik 

Under operation kan fryssnittsdiagnostik göras [160, 161], i första hand för att avgöra det fortsatta kirurgiska ingreppet. Fryssnittstekniken ger dock ingen fullständig bild av tumören, särskilt med tanke på epiteliala tumörers heterogenitet i ovariet (13). Det är visat att fryssnittsdiagnosen ofta skiljer sig från slutdiagnosen efter en fullständig operation med histopatologisk undersökning [162, 163]. När det gäller gynekologiska sjukdomar får man den bästa bedömningen av fryssnittat material, av diagnostiker med stor erfarenhet av gynekologisk patologi [164]. Det gäller särskilt borderlinetumörer i ovariet. 

Eftergranskning av PAD

Eftergranskning av PAD bör begäras av den behandlande läkaren inför ställningstagandet till slutgiltig behandling om

  • fallet primärt diagnostiserats av en patolog som saknar subspecialisering i gynekologisk patologi (referenspatolog)
  • fallet saknar fullständiga uppgifter i utlåtandet som krävs för ställningstagande till behandling
  • patienten önskar en ”second opinion”.

Fall som är ovanliga eller svårvärderade bör diskuteras på en multidisciplinär konferens.

 

Fördjupningslitteratur/internationella riktlinjer:

ACOG Practice Clinical Guideline: management of adnexal masses. Am Fam Physicians 2008;77:1320-1323.

Anthoulakis C, Nikoloudis N. Pelvic MRI as the "gold standard" in the subsequent evaluation of ultrasound-indeterminate adnexal lesions: a systematic review.Gynecol Oncol. 2014 Mar;132(3):661-8.

Colombo N, Peiretti M, Parma G, Lapresa M, Mancari R, Carinelli S et al.Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010;21 Suppl 5:v23-30.

Dansk Gynækologisk Cancer Gruppe. Retningslinier for visitation, diagnostik og kontrol af 80

epitelial ovarie-, tuba- og primær peritonealcancer samt borderline tumorer, 3. udgave. Available online (accessed 1 November 2010).

Dodge JE, Covens AL, Laccetti C, Elit LM, Le T, Devries-Aboud M. Management of a suspicious adnexal mass: a clinical practical guideline. Curr Oncol 2012;19:e244-257.

Forstner R, Sala E, Kinkel K, Spencer JA. ESUR guidelines: ovarian cancer staging and follow-up. Eur Radiol 2010 Dec;20(12):2773-80.

Kaijser J, Vandecaveye V, Deroose CM, Rockall A, Thomassin-Naggara I, Bourne T, Timmerman D. Imaging techniques for the pre-surgical diagnosis of adnexal tumours.

Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2014 Jul;28(5):683-95. 

Kyrlazi S, Kaye S, deSouza NM. Imaging ovarian cancer and peritoneal metastases—current and emerging techniques. Nat Rev Clin Oncol 2010;7: 381–393.

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Ovarian cancer including fallopian tube cancer and primary peritoneal cancer.Version 2.2014.

Sala E, Rockall AG, Freeman SJ, Mitchell DG, Reinhold C. The added role of MR imaging in treatment stratification of patients with gynecologic malignancies: what the radiologist needs to know. Radiology 2013;266:717-740.

Spencer JA, Forstner R, Cunha TM, Kinkel K. ESUR Female Imaging Sub-Committee. ESUR guidelines for MR imaging of the sonographically in determinate adnexalmass: an algorithmic approach. Eur Radiol 2010;20(1):25-35.

 

5.6 Tumörmarkörer i blod

Rekommendationer

Indikationer för användning av CA 125 som markör för ovarialcancer:

  • Preoperativ malignitetsutredning eller differentialdiagnostik hos kvinnor med bukbesvär eller andra misstänkta symtom eller fynd, till exempel påvisad bäckenexpansivitet. (⊕⊕⊕)
  • Preoperativ karakteristik av tumörtyp och kartläggning av utbredning inför behandlingsplanering. (⊕⊕⊕)
  • Uppföljning under pågående behandling och efter behandling av ovarialcancer för att följa effekt, sjukdomsförlopp och upptäcka recidiv. För detta är ett preoperativt utgångsvärde angeläget. (⊕⊕⊕)
  • CA 125 för screening och tidig diagnostik rekommenderas inte. (⊕⊕⊕) 
  • Hos friska kvinnor är referensnivån för CA 125 < 35 enh/ml.
  • Ett enstaka förhöjt CA 125-värde bör som regel föranleda ett nytt prov.

Rutiner för provtagning och information till patienten

Under pågående behandling

  • Under behandling bör prov för CA 125 tas omedelbart (< 5 dagar) före en cytostatikakur. 
  • Provsvar med innebörd ges vid läkarbesök inför nästföljande cytostatikakur, helst av den behandlingsansvariga läkaren.

Vid uppföljning efter behandling

  • Prov för CA 125 bör tas en vecka före återbesök, så att svaret finns vid besöket.
  • Inte bara besked om provsvar bör ges, utan även om innebörd och eventuell utredning eller åtgärd.

Den kliniska nyttan av en diagnostisk undersökning eller testmetod kan definieras av fem basala kriterier: 

    1. tekniska prestanda 
    2. diagnostisk precision 
    3. diagnostisk betydelse eller vikt 
    4. terapeutisk betydelse 
    5. konsekvenser för patienten. 

En diagnostisk metod kan ge stort utbyte, men även medföra risker. Nytta och risk varierar mellan olika individer och situationer. Användningen av diagnostisk teknologi riktad mot ovarialcancer bör så långt möjligt baseras på evidens från kontrollerade studier av denna patientgrupp. 

Vid evidensgradering av diagnostiska metoder är viktiga begrepp sensitivitet, specificitet och prediktivt värde av metoden [165]. Dessa variabler påverkas i sin tur inte bara av metodens tekniska prestanda och precision, utan även i hög grad av strukturen hos den population som undersöks. Därför kan sensitivitet och specificitet variera i olika material. Det prediktiva värdet beror även på prevalensen av sjukdomen i den undersökta populationen. För tumörmarkörer finns publicerat ett särskilt ”tumor marker utility grading system” [166]. Det finns även flera olika rekommendationer utgivna för användning av CA 125 som tumörmarkör [167, 168].

 

5.6.1 CA 125 vid epitelial ovarialcancer

CA 125 är ett antigen i form av ett glykoprotein, som definieras av en monoklonal antikropp. Antigenet påvisas i tumörceller och serum hos mer än 80 % av alla fall med icke-mucinös ovarialcancer, men förekommer inte i lika hög grad vid de mucinösa formerna. Endast 30–40 % av patienterna med mucinös ovarialcancer har förhöjda värden i serum. 

CA 125 är inte specifikt för ovarialcancer. Antigenet kan påvisas i små mängder i normal vävnad från foster och vuxna. Det förekommer i celler som härstammar från det primitiva coelom-epitelet, det vill säga i mesotelceller som utkläder peritoneum, pleura och perikardium, särskilt i områden med inflammation och adherenser. Dessutom påvisas CA 125 normalt i det müllerska epitelet i tuba, endometriekörtlar och endocervix. Paradoxalt nog uttrycks inte CA 125 normalt i ovariets ytepitel, men däremot i inklusionscystor och benigna papillära exkrescenser på ovariets yta. Det finns många tillstånd där en CA 125-nivå över det normala inte beror på en malign tumörsjukdom. Tillstånd med förhöjda CA 125-nivåer redovisas i bilaga 2.

5.6.1.1 Provtagningsvariation och felkällor vid tolkning av analysresultat

Provtagningsvariation och metodfel orsakar variation i analysresultaten, som kan uppgå till 15–25 % av mätvärdet vid upprepad analys. Dessutom tillkommer intraindividuell variation om 15–25 % [169]. En förändring av mätvärdet med ≥ 50 % är kliniskt signifikant. En förändring av mätvärdet med < 50 % kan däremot inte anses säker, förrän den verifierats i ett nytt prov. I övre delen av mätområdet, > 500 enh/ml, är osäkerheten så stor att en fördubbling respektive halvering av mätvärdet krävs för att betraktas som säkerställd. Detta gäller även i normalområdet, < 35 enh/ml. 

Omdöme krävs därför vid bedömning av provsvar. Vid upprepad provtagning ska små förändringar av CA 125-nivån i serum tolkas försiktigt och kritiskt. Det finns dessutom flera olika varianter av laboratorietester för bestämning av CA 125, som ger resultat som skiljer sig åt. Det innebär att provsvar från olika laboratorier inte utan vidare kan jämföras utan kännedom om eventuella avvikelser laboratorierna emellan. Det har betydelse när patienter remitteras mellan olika sjukhus. 

Ett enstaka förhöjt CA 125-värde i serum kan orsakas av flera benigna tillstånd (se bilaga 2). Flera av dessa ger dock uppenbara kliniska symtom och erbjuder därför sällan diagnostiska svårigheter. Vid upprepade prov sjunker CA 125 i takt med respektive sjukdoms utläkning. Icke-gynekologiska maligniteter är oftast avancerade om CA 125 är förhöjt. Det är dock viktigt att känna till att inflammatoriska sjukdomar i bukhålan samt ascites utan malignitet kan ge ospecifikt stegrade, höga värden liksom tillstånd med pleuravätska, perikardvätska eller hjärtsvikt. Efter stor bukkirurgi kan ospecifikt förhöjda CA 125-värden ofta ses. Hos fertila kvinnor är fysiologiska tillstånd som menstruation och graviditet viktiga orsaker till ospecifik förhöjning av CA 125, samt i synnerhet endometrios eller andra inflammatoriska tillstånd och benigna cystor. 

CA 125 i serum är en relativt känslig metod för att påvisa ovarialcancer, och evidensen är stark för att använda CA 125 i diagnostiken vid misstänkta symtom. För avancerad ovarialcancer i stadium II–IV är sensitiviteten hög, ≥ 96 %. Känsligheten för tidig, lokaliserad ovarialcancer är dock låg, 50–70 %. Ospecifika förhöjningar av benigna orsaker är vanliga, särskilt premenopausalt, se bilaga 2. CA 125 bör därför inte användas som enda metod i preoperativ differentialdiagnostik, men är i kombination med vaginalt ultraljud av stort värde. Genom att använda RMI kan preoperativ differentialdiagnos mellan benign och malign bäckenexpansivitet ställas med relativt god säkerhet, se avsnitt 5.2

 

5.6.2 Kompletterande tumörmarkörer i preoperativ differentialdiagnostik

5.6.2.1 HE4 

Humant epididymisprotein 4 (HE4) är en prekursor till humant epididymisprotein. HE4 är en lovande tumörmarkör med högre sensitivitet för ovarialcancer än CA 125, särskilt i tidigt stadium. Även specificiteten är bättre, det vill säga färre falskt förhöjda HE4-nivåer ses vid benign sjukdom jämfört med CA 125. Det visar färska resultat i fem studier av 434 kvinnor med benign bäckenexpansivitet och 583 kvinnor med ovarialcancer [170-174]. I Moores studie var sensitiviteten för HE4 77,6 % och för CA 125 61,2 % vid given specificitet av 90 % i en logistisk regressionsmodell med ROC-analys för diagnos av ovarialcancer. Det var i den premenopausala gruppen skillnaden mellan markörerna var signifikant. Kombinationen HE4 och CA 125 hade högst sensitivitet (91,4 %). Motsvarande sensitivitet för ovarialcancer i stadium I var för HE4 46,2 %, för CA 125 23,1 % och kombinationen HE4 och CA 125 75,1 %, vid 90 % specificitet i samma studie. Fyra andra markörer eller kombinationer visade sämre resultat. 

Ytterligare studier har undersökt kombinationen av HE4 och CA125 i serum. Den största var en multicenterstudie som inkluderade 583 patienter varav 352 hade benign adnexexpansivitet, 129 epitelial ovarialcancer, 22 borderlinetumör, 6 annan ovarialmalignitet samt 22 annan form av cancer [175]. I Moores studie användes en kombination av CA 125, HE4 och menopausstatus för att beräkna risken för malign ovarialtumör (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm, ROMA). ROMA klassificerar patienter i hög respektive låg risk för ovarialcancer. Sensitiviteten för ovarialcancer var för kombinationen HE4 och CA 125 88,7 % och specificiteten 74,7 % i hela populationen. I den postmenopausala gruppen var sensitiviteten för HE4 och CA 125 92,3 % och specificiteten 74,7 %. I den premenopausala gruppen var motsvarande sensitivitet 76,5 %. Av alla 129 kvinnor med invasiv ovarialcancer missades 8 fall (6,2 %). Negativt prediktivt värde (NPV) var 93,9 %. Dessa studier talar för att kombinationen HE4 och CA 125 i serum har högre accuracy för att diagnostisera ovarialcancer än endera markören ensam, på grund av dels att fler patienter i tidigt stadium upptäcks, dels färre falskt positiva resultat vid benign sjukdom. 

I syfte att prospektivt validera ROMA genomfördes en studie som inkluderade 389 kvinnor med adnexexpansivitet [176]. Prestandan för respektive markör, HE4 och CA 125, jämfördes med ROMA. Resultaten visade att vare sig ROMA eller HE4 var signifikant bättre än enbart CA 125 i serum. 

5.6.2.2 Kombinationen HE4 och CA 125 i jämförelse med RMI-index

Kombinationen av HE4 och CA125 i algoritmen ROMA har i en ytterligare studie av 457 patienter med adnexexpansivitet visat högre sensitivitet (94,3 %) jämfört med RMI (84,6 %) och högre träffsäkerhet (ROMA accuracy 80,5 %, RMI accuracy 77,5 %) vid specificitet bestämd till 75 %. Negativt prediktivt värde för ROMA var 97,1 %, och för RMI 92,5 % [177]

Data för HE4- och CA 125-kombinationen behöver valideras i oberoende prospektiva studier med blind utvärdering innan de införs i klinisk rutin. Dessa båda markörer är dock godkända av amerikanska FDA för rutinbruk vid ovarialcancer [177]

5.6.2.3 CA 72-4

Tio studier inkluderande 933 kvinnor med ovarialcancer och 1 300 med benign sjukdom jämför CA 72-4 och CA 125 i serum. Aggregerade resultat visade att CA 72-4 och CA 125 hade tämligen likvärdig sensitivitet, 77–78 %, och specificitet vid optimal cut-off enligt ROC-kurvor. CA 72-4 hade dock något lägre sensitivitet men högre specificitet än CA 125. Evidens från ytterligare sex studier visar att kombination av dessa två markörer leder till ökad specificitet på bekostnad av sensitiviteten [178].

5.6.2.4 CA 19-9

Åtta studier inkluderande 576 kvinnor med malign sjukdom och 1 432 med benign sjukdom, jämförde den diagnostiska precisionen av CA 19-9 och CA 125 i serum hos kvinnor med bäckenexpansivitet. CA 19-9 hade relativt låg sensitivitet för ovarialcancer. Dock kan denna markör påvisa ovarialcancer av mucinös typ. Störst användning har man av CA 19-9 vid pankreascancer och gastrointestinal cancer. Vid förhöjda värden rekommenderas ytterligare differentialdiagnostisk utredning [178].

5.6.2.5 CEA 

Åtta studier inkluderande 1 172 kvinnor rapporterar den diagnostiska precisionen av CEA för att diagnostisera ovarialcancer. Serum CEA var förhöjt hos cirka 26 % av kvinnorna med ovarialcancer, framför allt vid de mucinösa formerna, men specificiteten varierade mycket mellan studierna. CEA är en markör för gastrointestinal cancer [178].

5.6.2.6 CA 15-3

CA 15-3 är ett membranbundet glykoprotein med flera olika epitoper som definieras av monoklonala antikroppar. CA 15-3 kallas även MUC-1 eller bröstcancerassocierat mucin och används som bröstcancermarkör. Det förekommer på ytan av epiteliala celler i flera organ som bröst, mage, tarmar och lungor. Flera olika serumtest finns. Det kan även påvisas vid cancer i tjocktarm, äggstockar, lunga och pankreas. Förhöjda serumnivåer av CA 15-3 kan motivera utredning av misstanke om bröstcancer, men denna markör har dock inget större värde i differentialdiagnostiken av adnexexpansiviteter [179].

5.6.2.7 AFP och beta-hCG

AFP och beta-hCG är viktiga markörer för endodermal sinustumör och malignt teratom i ovarierna, men har inte visats vara av värde vid epitelial ovarialcancer.

5.6.2.8 Inhibin

Inhibin är en viktig signalpeptid i den ovariella-hypofysära feedbackregleringen. Inhibin produceras av granulosacellerna i ovarialfollikeln. Efter befruktning hämmar inhibin hypofysens FSH-sekretion, vilket hindrar nya folliklar att utvecklas och menstruationscykeln hämmas och bryts vid graviditet. Inhibin uttrycks i granulosacellstumörer och påvisas i serum hos patienter med denna tumörform och kan användas som tumörmarkör i dessa fall. Förhöjda nivåer av inhibin i serum påvisas ofta även vid mucinös ovarialcancer.

5.6.2.9 Paneler med multipla tumörmarkörer

Tre studier [170, 172, 173] undersökte paneler med tre eller flera tumörmarkörer. Resultaten i dessa studier ger inget stöd för att en analys av multipla tumörmarkörer i serum är bättre än kombinationen av markörerna CA 125 och HE4.

5.6.2.10 Tumörmarkörer vid utredning av oklar bukmalignitet: kvoten CA 125/CEA (alternativt CA 19-9)

En i dag ganska vanlig situation är när ascites eller pleuravätska med maligna celler har påvisats hos en kvinna, men där kliniska undersökningar, ultraljud eller datortomografi inte kan påvisa primärtumören. I detta läge kan bestämning av kvoten CA 125/CEA i serum vara av värde. Ett kraftigt förhöjt CA 125-värde med låg eller normal CEA-nivå i serum (det vill säga kvoten CA 125/CEA är ≥ 25) talar i viss mån för möjlig primärtumör i inre genitalia eller i peritoneum. Påtagligt förhöjd CEA-nivå med endast lätt eller måttlig CA 125-stegring talar däremot snarare för gastrointestinalt ursprung (kvoten CA 125/CEA är < 25). Tolkningen måste göras med försiktighet, och kan inte användas som underlag för att ställa diagnos. 

En patient med ascites eller peritonealkarcinos enligt DT bör undersökas av erfaren gynekolog med palpation och vaginalt ultraljud. Även om en sådan undersökning inte påvisar bäckenexpansiviteter som ger misstanke om ovarialcancer, bör en kraftigt förhöjd CA 125-nivå i serum, men låg CEA-nivå, ge misstanke om primär peritoneal cancer av serös typ eller tubarcancer. Laparoskopi bör då övervägas för att få diagnos. 

5.6.2.11 Rekommendationer i primärdiagnostik av kvinnor med misstänkta symtom eller kliniska fynd

Klinisk evidens baseras på studier med metodologiskt begränsad till måttlig kvalitet. De flesta är fallserier med histopatologi som referensstandard, men utan renodlat prospektiv studiedesign. Tolkningen av testresultat är sällan blind. Data för HE4 visar relativt hög sensitivitet och specificitet, men den markören är ännu inte i rutinmässig klinisk användning och publicerade studier är färska. Dessa resultat behöver valideras i prospektiva studier och kan ännu inte oreserverat rekommenderas i klinisk rutin i stället för, eller i kombination med, CA 125.

 

5.6.3 Uppföljning med CA 125 under pågående cytostatikabehandling

CA 125-nivån i serum följer sjukdomsförloppet mycket väl i de allra flesta fall (cirka 90 %) av ovarialcancer. Undantag är vissa fall av mucinös respektive klarcellig typ. CA 125 används för att följa effekten av cytostatikabehandling, och är den känsligaste och mest specifika icke-invasiva metoden för att utvärdera effekten.

Ett preoperativt förhöjt CA 125-värde sjunker efter en radikal operation med en halveringstid av cirka 5–6 dygn, och har som regel normaliserats 4 veckor efter operationen. Ett kvarstående förhöjt CA 125-värde 4 veckor efter operation indikerar kvarvarande tumör eller ascites, såvida det inte föreligger postoperativ komplikation med peritonitretning. Efter avancerad kirurgi, där omfattande peritonektomi med diafragma-stripping ingår liksom utrymning av lymfkörtlar i bäckenet och paraaortalt, kan ospecifikt förhöjda CA 125-värden ses under längre tid även om all tumör avlägsnats. Inte sällan föreligger då postoperativ ascites, pleuravätska eller lymfocele. 

Prov för CA 125 ska tas omedelbart före varje av de 4 första cytostatikacyklerna. CA 125-nivåns förändring under dessa cykler avspeglar tumöreffekten av cytostatika, sjukdomsförloppet och patientens prognos. En förhöjd CA 125-nivå före kur nr 4 indikerar en kvarvarande tumörbörda. En normal CA 125-nivå vid kur nr 4 indikerar god effekt av cytostatikan, men utesluter inte kvarvarande sjukdom. 

Efter de 4 första cytostatikakurerna planeras analysen av CA 125 individuellt. Prov rekommenderas alltid före och efter kirurgi, vid utvärdering, behandlingsbyte eller avslutande av behandling. Enklast tas prov före varje cytostatikakur. Vid utvärdering av cytostatika i det enskilda fallet vägs markörtrenden i serum mot kliniskt tumörstatus, röntgenfynd, allmäntillstånd och symtom. Om man använder CA 125-trenden i serum som ensamt respons-kriterium, utan att beakta kliniska fynd, kan det leda till feltolkning med såväl ”falsk respons” som ”falsk progress” vid utvärdering. Observera till exempel att evakuering av ascites eller pleuravätska medför en temporär ”falsk” sänkning av CA 125-värdet i serum. En markörmässig komplett respons bör verifieras med ett nytt prov efter 4 veckor.

5.6.3.1 CA 125-kriterier för objektiv respons vid cytostatika enligt GCIG

Det räcker inte att använda enbart en sjunkande trend i serum av CA 125 för att definiera respons. Rustin och medarbetare har utarbetat specifika CA 125-kriterier, som definierar såväl tumörrespons vid cytostatika som recidiv eller progress, se avsnitt 9.4 Tumörutvärdering. Dessa kriterier har jämförts med kliniska responskriterier enligt WHO, och har accepterats av GCIG, den internationella samarbetsorganisationen för kliniska prövningar vid gynekologisk cancer. GCIG-kriterierna för CA 125 rekommenderas i kliniska prövningar och rutinpraxis, för responsevaluering. I definitionerna ska alla värden < 15 enh/ml betraktas som 15 enh/ml, för att inte förändringar i normalområdet ska tolkas som ”respons” eller ”progress”. Hos patienter som först opereras och sedan får cytostatika speglar markörtrenden i serum den sammanlagda effekten av kirurgi och cytostatika. Operation mellan cytostatikakurer kan orsaka en temporär markörförhöjning.

5.6.3.2 CA 125 vid uppföljning efter behandling

Stigande CA 125-nivå efter avslutad behandling indikerar oftast sjukdomsrecidiv eller progress, om benigna tillstånd såsom akuta inflammationer och hjärtsvikt uteslutits som orsak. Rustin och medarbetare har utarbetat specifika CA 125-kriterier, som även definierar recidiv eller progress efter primärbehandlingen (se bilaga 7). 

5.6.3.3 Handläggning vid påvisad förhöjd CA 125-nivå i serum

Var god se kapitel 10 Utredning och behandling av återfall.

 

5.6.4 Ovarialcancer av mucinös typ eller med normal preoperativ CA 125-nivå

5.6.4.1 Mucinös ovarialcancer

CA 125 är en osäker markör vid mucinös ovarialcancer, liksom i enstaka fall med klarcellig histologi. Mucinös ovarialcancer uttrycker ofta inte CA 125 i tumörvävnaden men däremot CEA. Lokaliserad mucinös ovarialcancer med normal preoperativ CA 125-nivå kan därför ha en klar förhöjning av CEA-nivån i serum. Även om CA 125-nivån i serum kan vara förhöjd vid avancerad mucinös tumör stämmer inte CA 125-trenden i serum alltid med sjukdomsförloppet. Vid mucinös cancer kan däremot ibland CEA följas som komplement till CA 125, men rekommenderas inte rutinmässigt. 

5.6.4.2 Lokaliserad ovarialcancer, stadium I

Vid lokaliserad ovarialcancer i stadium I är ofta den preoperativa nivån av CA 125 normal då antigenet stängs inne av kompartmentbarriärer i cystväggarna. I dessa fall bör ändå CA 125 följas postoperativt, eftersom CA 125-nivån regelmässigt stiger vid ett recidiv på grund av att CA 125 då lättare når cirkulationen som följd av sjukdomsspridning. I fall med normal preoperativ CA 125-nivå trots bevislig avancerad, spridd tumörbörda i buken, är fortsatt provtagning sällan av värde.

5.6.4.3 CA 125 vid borderlinetumörer

Vid borderlinetumörer är CA 125 en osäker markör med begränsat kliniskt värde. Dock är recidiv av borderlinetumörer ofta förenade med förhöjda CA 125-nivåer, liksom i de fåtaliga fall som har klar sjukdomsspridning initialt. CA 125-trenden kan då även spegla sjukdomsförloppet. Att följa CA 125 rekommenderas inte som rutin vid borderlinetumörer.

5.6.4.4 CA 125 vid tubarcancer eller primär peritonealcancer 

CA 125 uttrycks i princip i lika hög grad vid tubarcancer och primär peritonealcancer av typen seröst papillärt karcinom som vid epitelial ovarialcancer. Samma rekommendationer för användning av CA 125 i klinisk rutin gäller därför vid dessa tillstånd som vid ovarialcancer.

Fördjupningslitteratur

Moore RG, MacLaughlan S, Bast RC Jr. Current state of biomarker development for clinical application in epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2010;116(2):240-5. Review.

Moore RG, Miller MC, Disilvestro P, Landrum LM, Gajewski W, Ball JJ, et al. Evaluation of the diagnostic accuracy of the risk of ovarian malignancy algorithm in women with a pelvic mass.Obstet Gynecol. 2011 Aug;118(2 Pt 1):280-8.

Raza A, Mould T, Wilson M, Burnell M, Bernhardt L. Increasing the effectiveness of referral of ovarian masses from cancer unit to cancer center by using a higher referral value of the risk of malignancy index. Int J Gynecol Cancer 2010;20: 552-554.

Tingulstad S, Hagen B, Skjeldestad FE, Halvorsen T, Nustad K, Onsrud M. The risk-of-malignancy index to evaluate potential ovarian cancers in local hospitals. Obstet Gynecol 1998;77(5):448-52.  

Tågsjö EB, Andreescu G, Rosenberg P. Jacobs index - enkelt sätt att avgöra om bäckentumör hos kvinna är malign. Läkartidningen 2003;100(41):3231-3.