Gällande vårdprogram

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2017-06-14

10. Primär behandling

10.1 Kirurgi

Rekommendationer för primär kirurgisk behandling av cervixcancer:

Stadium IA1 utan lymfkärlinväxt (LVSI)

  • Enkel hysterektomi eller konisation
  • Ingen lymfkörtelutrymning


Stadium IA1 med LVSI

  • Enkel hysterektomi med vaginalmanschett eller enkel trachelektomi
  • Pelvin lymfkörtelutrymning


Stadium IA2, IB1 samt IIA1

  • Radikal hysterektomi +/- salpingo-ooforektomi 
  • Pelvin lymfkörtelutrymning
  • Radikal trachelektomi kan övervägas som fertilitetsbevarande åtgärd vid tumörstorlek < 2 cm och avsaknad av högriskhistologi
  • Ovarier som kvarlämnas clipsmarkeras om de transponeras 

10.1.1 Kirurgiska metoder

  • I väntan på randomiserade studier mellan robotassisterad och öppen radikal hysterektomi (RH) går det i dagsläget inte att rekommendera någon metod framför en annan. 
  • Med rådande kunskapsläge går det inte heller att rekommendera någon specifik kirurgisk metod för radikal trachelektomi.

Vid primär, kurativ kirurgisk behandling av cervixcancer finns ett flertal metoder som innefattar konventionell laparotomi, konventionell laparoskopi, vaginal radikal hysterektomi (Schauta), robotassisterad kirurgi samt hybrider av dessa metoder. I Sverige används uteslutande laparotomi samt robotassisterad kirurgi och det finns inte anledning att värdera andra metoders lämplighet. Laparotomi får ännu betraktas som gold standard, och övriga metoder ska ställas mot denna metod avseende onkologisk säkerhet, morbiditet samt kostnadseffektivitet. 

Vid fertilitetsbevarande ingrepp (trachelektomi) grundas nuvarande kunskapsläge till absolut största del på studier av vaginal radikal trachelektomi (VRT). Emellertid kan även öppen kirurgi (ART) användas liksom laparoskopisk och robotassisterad. I Sverige används vaginal, öppen och robotassisterad kirurgi.

I en Cochraneanalys från 2013 analyseras evidensläget beträffande laparoskopisk radikal hysterektomi jämfört med öppen radikal hysterektomi (144). Man fann en randomiserad studie som dock endast innefattade 15 patienter (145). Man konkluderade att evidensläget är alltför svagt för att kunna dra några slutsatser avseende operationsmetod. Beträffande robotassisterad kirurgi finns inga randomiserade studier i dagsläget. Det pågår emellertid en internationell multicenterstudie och resultat väntas 2016 (61). 

Det finns ett flertal studier med lägre evidensgrad (fall–kontroll-studier, fallserier, case reports) som jämför robotassisterad kirurgi med både laparoskopisk och öppen kirurgi. Majoriteten av dessa studier talar för att robotassisterad radikal hysterektomi har flera fördelar jämfört med öppen kirurgi, såsom mindre peroperativ blödningsvolym, kortare vårdtid samt färre komplikationer (146, 147). Kostnaden förefaller dock vara högre även om det går att uppnå ett jämförbart kostnadsläge mellan robotassisterad och öppen RH vid större patientvolymer (148, 149). Ett fåtal icke-randomiserade studier har jämfört det onkologiska utfallet mellan robotassisterad och öppen kirurgi och den sammantagna bilden talar för att recidivfrekvens och överlevnad är jämförbar mellan metoderna (150) (66-68).

Beträffande radikal trachelektomi är evidensläget ännu svagare. Det finns ett fåtal studier som jämför öppen och vaginal trachelektomi. I en relativt stor studie från Kina som innefattade 150 patienter (73 ART och 77 VRT) tyckte man sig se ett bättre onkologiskt utfall i ART-gruppen medan det obstetriska utfallet föreföll bättre i VRT-gruppen (151). Det finns inga jämförande studier mellan robotassisterad trachelektomi och ART/VRT.

10.1.2 Kirurgiska principer för radikal hysterektomi (RH)

  • Kirurgins omfattning beror på stadium, tumörstorlek och lokalisation. 
  • Risken för spridning till ovarier är liten men ökar vid adenocarcinom. 

10.1.2.1 Generella kirurgiska principer

Målet med primär kirurgisk behandling är att uppnå radikalitet avseende cervixtumören samt identifiera eventuella lymfkörtelmetastaser. Det är viktigt att anpassa omfattningen av hysterektomin efter stadium, tumörstorlek och tumörlokalisation. Det finns i dag relativt mycket data som talar för att radikal hysterektomi är att betrakta som överbehandling för tumörstorlek < 2 cm. Vid stadium IA2 har ett flertal större analyser inte kunnat påvisa tumörinfiltration i parametrierna i samband med radikal hysterektomi (141, 152, 153). Liknande siffror finns redovisade även vid stadium IB1 (< 2 cm) där relativt stora retrospektiva studier funnit parametrieengagemang hos < 1 % (128, 143). Dessa resultat ligger till grund för den internationella multicenterstudien SHAPE, där kvinnor med tidig cervixcancer (< 2 cm) randomiseras till enkel eller radikal hysterektomi. I väntan på resultat från denna studie rekommenderas emellertid radikal hysterektomi (typ B) även vid mindre tumörer.

Operationen inleds med inspektion av buk- och bäckenorgan. Metastaser i bukhålan är mycket ovanligt och bör verifieras med fryssnitt. Vid konstaterad disseminerad sjukdom bör operationen avbrytas till förmån för palliativa åtgärder. Operationen inleds med lymfadenektomi (se nedan) då eventuella fynd av körtelmetastaser påverkar resten av ingreppet. I samband med lymfadenektomi öppnas de paravesikala och pararektala utrymmena och det laterala (vaskulära) parametriet identifieras. Blåsperitoneum öppnas och den centrala delen av urinblåsan mobiliseras i kaudal riktning för att exponera de främre parametrierna (lig. vesikouterina). Efter delning av dessa parametrier öppnas peritoneum dorsalt, och septum rektovaginale friprepareras. Vid typ C-ingrepp frias även mesouretärerna bilateralt för att sedan kunna dela sakrouterinligamenten utan att skada n. hypogastricus. Nivån för kolpotomin avgörs av tumörens storlek och lokalisation, men bör i de flesta fall omfatta minst 10 mm (se även klassifikation nedan). Efter avslutat ingrepp bör urinblåsan avlastas ca 5 dagar. Detta kan uppnås med ordinär KAD, suprapubisk KAD eller RIK (ren intermittent katetrisering, självkatetrisering). 

En relativt ny kirurgisk metod, total mesometrial resektion (TMMR), beskrevs 2010 av Michael Höckel (154). Grunden till TMMR utgörs av omfattande embryologiska studier där relationen mellan cervix och omkringliggande strukturer delas in i compartments. Hysterektomin, som i vissa avseenden är mindre radikal än traditionell RH, kombineras med terapeutisk lymfadenektomi. Oavsett lymfkörtelstatus ges ingen adjuvant radioterapi. Trots att kvinnor med lokalt avancerade tumörer ingick i studien är resultaten exceptionellt goda med en 5-årsöverlevnad på 96 %. Tekniken har sedan modifierats för att även kunna utföras minimalinvasivt och en observationsstudie pågår i Tyskland (155). 

10.1.2.2 Nervsparande kirurgi (156-158)

Radikal hysterektomi vid tidiga stadier av cervixcancer är associerat med postoperativa besvär relaterade till nervskador i lilla bäckenet. Dessa komplikationer utgörs främst av urinretention, obstipation samt sexuell dysfunktion. Se även Kapitel 13.11 Råd vid övriga fysiska biverkningar efter cervixcancer. De nerver som främst löper risk att skadas är sympatiska nervfibrer från plexus hypogastrikus och parasympatiska nerver från det splankniska systemet (S2-S4). Plexus hypogastikus delas i promontoriehöjd till n. hypogastricus som följer uretären förbi sakrouterinligamenten. Vid kardinalligamenten sammanflätas hypogastrikusfibrerna med n. splanknicus nedom den djupa vena uterina. Skador på hypogatrikus i samband med delning av sakrouterinligamenten förklarar sannolikt merparten av problemen även om studier talar för att framförallt postoperativ urinretention orsakas av skador på splanknikusnerverna. Redan på 1960-talet beskrev Kobayashi vid universitetet i Tokyo en nervsparande teknik som sedan förfinats och även anpassats till minimalinvasiva tekniker. Tillgänglig evidens tyder på att nervsparande kirurgi förbättrar objektiva utfall såsom residualurinsvolym, urodynamiska parametrar och vaginalt blodflöde. Patientrapporterade data ger en mer splittrad bild där några mindre studier talar för mindre upplevda besvär efter nervsparande kirurgi. Den största studien hittills som publicerades från Holland, kunde dock inte påvisa några patientupplevda skillnader mellan konventionell och nervsparande kirurgi (159). Studien har flera svagheter såsom hög andel adjuvant radioterapi och författarna menade att resultaten inte talar emot nervsparande kirurgi då tekniken är så pass enkel. Ett flertal studier kring patientupplevda besvär pågår. 

10.1.2.3 Salpingo-ooforektomi (SOE)

Risken för metastaser till ovarierna ökar med storleken på tumören, och metastaser är vanligare vid adenocarcinom än skivepitelcancer. Risken för metastaser till ovariet vid stadium IB1 var i en japansk studie 1,1 % för adenocarcinom och 0,4 % för skivepitelcancer (n = 578). Risken för ovarialmetastaser ökade påtagligt vid stadium IB2 (160). Detta bekräftades i en studie där man analyserade 130 patienter med adenocarcinom där 12 hade ovarialmetastaser, samtliga i stadium IIB (120). Liknande resultat redovisades i en större retrospektiv studie där 3 500 kvinnor med cervixcancer i stadium IB till IIA opererades med radikal hysterektomi och bilateral SOE (161). I en nyligen publicerad metaanalys av förekomsten av och risken för ovarialmetastaser vid adenocarcinom i cervix (10 studier, totalt 1204 patienter) konstateras att förekomsten var 2 % i stadium IB (162). Av totalt 31 patienter med ovarialmetastaser hade 30/31 (96,7 %) åtminstone en av riskfaktorerna: ålder > 45 år, FIGO-stadium > IB, lymfkörtelmetastaser, djup stromainvasion, LVSI, överväxt till corpus, parametriespridning eller tumörstorlek > 4 cm. I sex av artiklarna analyserades över 100 fall av adenocarcinom (cancer in situ-IIA) där ovarierna bevarats. Ingen fick ovarialmetastaser under uppföljningen (median 56 månader).

Vid prematur menopaus (< 45 år) utan HRT (hormone replacement therapy) ökar risken för långsiktiga allvarliga effekter (osteoporos, Alzheimers sjukdom, hjärt-kärl-sjukdom, stroke, sexuell dysfunktion) och förtida död (163). I en studie konstateras att SOE vid cervixcancer i stadium IB adenocarcinom innan 45 års ålder utan HRT innebär högre risk för kardiovaskulär död än risken för död i cervixcancer (164). Vi rekommenderar HRT vid ooforektomi < 45 år. Se vidare avsnitt 13.10 HRT (hormone replacement therapy) och lokal östrogenbehandling.

Vår grundrekommendation är att inte operera bort ovarierna hos premenopausala kvinnor. Vid skivepitelcancer är det fullt rimligt att lämna kvar ovarierna om det inte finns någon annan indikation för att ta bort dem. För patienter med adenocarcinom är det rimligt att informera om att risken för spridning till äggstockarna är 1–2 % och överväga att ta bort dem om tumören är mer än 2 cm. Postmenopausala kvinnor rekommenderas SOE oavsett histologi.

10.1.2.4 Ooforopexi

Kurativ definitiv eller adjuvant radiokemoterapi resulterar i ovariell insufficiens om ovarierna ingår i strålfältet. Ovarialfunktion efter behandling är emellertid individuell och beror på patientens ålder, given stråldos, strålfält, teknik och eventuell kemoterapi (165). Inför primär radioterapi kan profylaktisk laparoskopisk ooforopexi utföras i syfte att bevara ovarialfunktionen. Kvarlämnade ovarier vid radikal hysterektomi kan fästas lateralt ovan bäckeningången för att öka möjligheterna till bevarad funktion vid eventuell adjuvant radioterapi (166). Vid radioterapi med VMAT-teknik (se avsnitt 10.2.1 Definitiv radiokemoterapi och bilaga 5) finns större risk att ovarierna ändå får en viss stråldos jämfört med IMRT-teknik, varför det är av stor vikt att så långt möjligt fästa ovarierna högt upp. 

Transponerade ovarier bör clipsmarkeras för att kunna identifieras som riskorgan vid targetritning och dosplanering. 

Efter transposition av ovarier förekommer problematik i form av ovariell insufficiens, cystbildning och smärtor (166, 167), speciellt om adjuvant radioterapi givits. Huruvida ooforopexi ska utföras rutinmässigt är inte studerat och frågan om ooforopexi bör sannolikt individualiseras.

10.1.2.5 Lymfadenektomi

Förekomst av lymfkörtelmetastaser ändrar inte stadieindelningen, men är den enskilt starkaste postoperativa prognostiska faktorn. Vid tidig cervixcancer (FIGO-stadium IA2–IIA) rekommenderas alltid en systematisk lymfkörtelutrymning i bäckenet. Omfattningen har beskrivits i klassifikationen av radikal hysterektomi (168) och ska innefatta utrymning av lymfkörtelvävnad i fossa obturatorius samt vävnaden kring iliacakärlen (kaudalt t.o.m. v. circumflexa) upp ett par centimeter på iliaca communiskärlen (nivå 1–2). Rekommenderat minimiantal exstirperade lymfkörtlar har dock inte definierats (169). 

För att bättre styra eventuell adjuvant radioterapi bör exstirperad vävnad separeras för respektive lymfkörtelstation (fossa obturatorius, iliaca externa och iliaca communis). 

Tumörspridning till lokala lymfkörtlar är associerat med LVSI vilket medför att lymfkörtelutrymning även bör utföras vid stadium IA1 med konstaterad LVSI. Vid konstaterade lymfkörtelmetastaser peroperativt (fryssnitt) bör körtelutrymning utföras en nivå kranialt om metastasnivån för att bättre styra postoperativ radioterapi. Denna princip bör även tillämpas vid sentinel node-teknik när portvaktskörteln visar sig vara positiv, se avsnitt 10.1.5 Sentinel node-teknik (SN-teknik). Vid konstaterad spridning till lymfkörtlarna rekommenderas därefter att operationen avslutas och att hysterektomi inte utförs för att inte fördröja tiden till radiokemoterapi och p.g.a. risken för ökad morbiditet vid dubbla behandlingsmodaliteter. Se vidare avsnitt 10.2.1.5.

10.1.2.6 Peroperativa fynd av lymfkörtelmetastaser vid primär kirurgi

  • Det finns ingen säker vetenskaplig grund för att peroperativt rutinmässigt analysera lymfkörtlar i syfte att avstå från hysterektomi. Däremot bör man vid peroperativt PAD-verifierad spridning till misstänkt lymfkörtel avstå från primär kirurgi (hysterektomi och lymfkörtelutrymning).

Vid ökande stadium och tumörstorlek ökar risken för lymfkörtelmetastasering, varvid indikationerna för adjuvant radiokemoterapi ökar; se vidare avsnitt 10.2.2 Postoperativ adjuvant behandling och nedan. Kvinnor som genomgår både primärkirurgi och postoperativ radioterapi har minst dubbelt så hög frekvens av behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3–4 än kvinnor som enbart behandlas med ena modaliteten (159, 170-174). Därmed är det viktigt att undvika kombinationsbehandling, men frågan om huruvida man ska avbryta det kirurgiska ingreppet vid en konstaterad lymfkörtelmetastasering är kontroversiell. 

Förekomsten av positiva lymfkörtlar efter radikal hysterektomi varierar mellan ca 5 och 25 % (stadium IA2–IB1) med ett genomsnitt på ca 15 % (43). Om man konsekvent analyserar lymfkörtlarna innan hysterektomin skulle teoretiskt var sjätte kvinna slippa adjuvant radioterapi och i stället erhålla primär definitiv radiokemoterapi; se avsnitt 10.2.1 Definitiv radiokemoterapi. Det finns emellertid ingen randomiserad studie som visar att överlevnaden är densamma och att morbiditeten minskar om man avstår från radikal kirurgi vid positiva körtlar utan ger radioterapi i stället. Däremot finns det flera mindre retrospektiva studier där man menar att överlevnaden blir densamma vare sig man avbryter kirurgin vid positiva körtlar eller fortsätter med radikal kirurgi och sedan kompletterar med radioterapi (175, 176). 

I en studie av Marnitz och medarbetare ingick 448 patienter med cervixcancer i stadium IA–IIA som lymfkörtelutrymdes laparoskopiskt där det gjordes peroperativt fryssnitt. Av de 394 med negativa körtlar där radikal hysterektomi utfördes, erhöll 10 % ändå adjuvant behandling p.g.a. små marginaler, positiva lymfkörtlar i definitivt PAD och andra riskfaktorer som gjorde att man inte kunde avstå från adjuvant behandling (177). 

I andra studier utan peroperativ lymfkörtelundersökning sammanfattar Marnitz att motsvarande siffra är 20–30 % (177), vilket talar för att man med peroperativt fryssnitt kan minska andelen patienter som erhåller dubbla behandlingsmodaliteter. 

10.1.3 Fertilitetsbevarande kirurgi

  • Radikal trachelektomi är ett alternativ till radikal hysterektomi för att bevara fertiliteten hos yngre kvinnor med tumör < 2 cm.
  • Högriskhistologi utgör kontraindikation för radikal trachelektomi.

Tekniken för att bevara fertiliteten vid tidig cervixcancer beskrevs på mitten av 1990-talet och sedan dess har mer än 1 000 fall publicerats. Radikal trachelektomi innebär att en del av cervix med parametrier och vaginalmanschett avlägsnas, men corpus uteri sparas. Vanligen anläggs ett permanent cerklage för att minska risken för förtidsbörd. På detta sätt uppnås radikal kirurgi samtidigt som fertiliteten bevaras. Radikal trachelektomi kan utföras vaginalt (VRT), abdominellt (ART) eller robotassisterat laparoskopiskt (178-180). I en retrospektiv genomgång av patienter som opererats med radikal hysterektomi (RH) i New York, USA, under åren 1985–2001, fann man att 48 % av patienterna kunde varit aktuella för radikal trachelektomi om metoden hade varit etablerad (181). I Sverige är cirka 1/3 av cervixcancerfallen under 40 år. Således kan en stor del av de patienter som får cervixcancerdiagnos vara aktuella för fertilitetsbevarande kirurgi.

Ett flertal riskfaktorer för lokalrecidiv efter radikal trachelektomi har identifierats i retrospektiva analyser. I en studie från Frankrike 2002 fann man att en tumörstorlek på > 2 cm innebar en fyra gånger högre risk för recidiv jämfört med en tumörstorlek på < 2 cm (182). Liknande resultat har redovisats i senare studier (183). 

Risken för lokalrecidiv förefaller vara jämförbar mellan kvinnor med adenocarcinom och skivepitelcancer, även om en något högre recidivfrekvens sågs bland adenocarcinom i en sammanställning från Charitékliniken i Berlin (184). Småcellig neuroendokrin cervixcancer har dålig prognos, och denna samt annan högriskpatologi utgör kontraindikation för radikal trachelektomi (185, 186).

Om ovanstående urvalskriterier tillämpas är det onkologiska resultatet mycket gott med en recidivrisk på 1,9 % (ART) och 2,9 % (VRT) (183). I en fall–kontroll-studie från Toronto, Kanada, med 90 patienter där man jämförde VRT med RH var det ingen signifikant skillnad mellan metoderna med en 5-årsöverlevnad på 99–100 % (187).

Vid bedömning av obstetriskt utfall efter radikal trachelektomi bör man beakta i vilken grad kvinnorna aktivt försökt bli gravida, och i Speisers material från 2011 var denna andel endast drygt 35 % (188). Kvinnor som genomgått radikal trachelektomi har i första trimestern samma missfallsfrekvens som övrig befolkning, i vissa studier en lätt ökad risk för missfall i andra trimestern (5–14 % risk för missfall), men en klart ökad risk för prematurbörd relaterad till kort cervix (189,190). 

I en prospektiv studie omfattande 125 kvinnor som genomgått VRT blev 58 kvinnor gravida och totalt förekom 106 graviditeter. 20 % fick missfall i första trimestern, 3 % i andra. 4 % födde prematurt < 32 veckor (191). Resultaten är jämförbara, men något bättre än i uppföljande studier sammanfattade av Plante et al. 2013 (192).

10.1.4 Komplikationer efter primär kirurgi

Närheten till stora kärl, uretär, blåsa, tarm och nerver medför risker för såväl peroperativa som postoperativa komplikationer. Olika operationstekniker (öppen, laparoskopisk med eller utan robotassistans) har ett varierande spektrum av komplikationer. Den peroperativa mortaliteten är mycket låg, < 1 % (193).

Allmänna komplikationer såsom tromboembolism och ytliga och djupa infektioner förekommer, men har minskat med profylax samt minimalinvasiv kirurgi (194). Större blodförluster liksom behov av blodtransfusion var tidigare relativt vanligt, men har minskat kraftigt efter implementering av minimalinvasiv kirurgi (10–20 %). Robotassisterad kirurgi förefaller vara associerad med lägre blodförluster än traditionell laparoskopisk teknik (195). Skador på nerver som tillhör det autonoma nervsystemet är vanligt med funktionsstörningar av blåsa, tarm och sexuell funktion. Initial avlastning av urinblåsan med noggrann kontroll av residualurin är viktig i det tidiga postoperativa förloppet. 

10.1.4.1 Skador på urinvägar och tarm

Cirka 1–2 % av patienterna med radikal hysterektomi utvecklar uretärfistlar. Robotassisterade ingrepp förefaller vara associerade med lägre frekvens urinvägskomplikationer än konventionell laparoskopisk teknik (195). Tarmfistlar är sällsynta och är associerade med peroperativ skada av rektum. Postoperativa adherenser ledande till ileus har beskrivits hos upp till 5 % efter öppen kirurgi (196).

10.1.4.2 Skador på nerver

Skador på nerver i lilla bäckenet rapporteras vara 1–2 %. Vanligast är skador på n. obturatorius vid lymfkörtelutrymningen medan andra skador har med uppläggning och självhållande retraktorer att göra (197). N. genitofemoralis är också utsatt vid pelvin lymfadenektomi och skador är relativt vanliga. (198).

På grund av det autonoma nervsystemets närhet till cervix finns stor risk för peroperativa skador med effekter på blås-, tarm- och sexualfunktion. Påverkad blåsfunktion med olika grader av neurogen blåsrubbning ses hos upp till 80 % av opererade kvinnor. Den kan variera från en minskad känsla av blåsfyllnad till en komplett förlust av blåsfyllnadskänsla. Successiv förbättring sker inom första året men i en enkätstudie hade 16 % kvarvarande symtom 5 år efter operation och behövde använda bukpress för att tömma blåsan (199). Nervsparande kirurgisk teknik minskar sannolikt riskerna för påverkan på det autonoma nervsystemet, åtminstone gällande blåsfunktion (156).

Ansträngningsinkontinens kan uppstå efter radikal hysterektomi med successiv förbättring under det första året. Eftersom många använder bukpress vid blåstömning måste man ta hänsyn till detta inför en eventuell inkontinensoperation.

Störningar av tarmfunktionen inkluderar förstoppning, lös avföring och besvärande trängning till defekation. Även dessa störningar är kopplade till skador på det autonoma nervsystemet (200).

Se även avsnitt 13.11 Råd vid övriga fysiska biverkningar efter cervixcancer.

10.1.4.3 Vaginaltopp

Defekter i vaginaltoppen, eventuellt med framfall av tunntarm, varierar mellan olika operationsmetoder med en genomsnittlig frekvens på ca 0,4 % vid laparotomi och en betydligt högre förekomst efter minimalinvasiv kirurgi (201). Efter robotkirurgi finns rapporter på upp till 10 % och man har spekulerat i om detta kan vara ett resultat av elektrokirurgi (202, 203).

10.1.4.4 Lymfvägar

I det tidiga förloppet är läckage av lymfvätska vanligt men upphör av sig självt.

Symtomgivande lymfocelen uppstår i 5–34,5 % (193, 204) men behöver inte åtgärdas om de inte påverkar uretären eller ger symtom. Ultraljudsledd perkutan punktion med inläggning av dränerande kateter kan prövas, men medför viss risk för infektion. Eventuellt kan kirurgisk fenestrering behövas.

Lymfödem kan uppstå efter lymfkörtelutrymning och då ge svullnad, tyngdkänsla, värk och i vissa fall rörelseinskränkningar. I en enkätstudie angav 25 % måttliga till svåra besvär 5 år efter operation (199). Vissa studier har visat att ett ökat antal exstirperade lymfkörtlar ökar risken för lymfödem (205, 206), medan andra studier inte kunnat bekräfta detta. Stora lymfocelen (> 50 mm) förefaller öka risken för framtida lymfödem (207). Se även avsnitt 13.14 Lymfödem.

10.1.5 Sentinel node-teknik (SN-teknik)

  • I dagsläget saknas vetenskapligt stöd för att rutinmässigt använda SN-teknik i stället för komplett pelvin lymfadenektomi. 

Sentinel node-teknik används för att peroperativt identifiera de körtlar som har störst risk för spridning. Tekniken kan även användas för att identifiera lymfkörtlar utanför de definierade utrymningsområdena (t.ex. presakralt, högt i communislogen och paraaortalt). SN kan inmärkas genom en subepitelial injektion av radioaktiv isotop (99mTC) runt tumören. Identifiering av SN förbättras när blåfärg (Patent Blue, Methylen Blue) injiceras samtidigt med den radioaktiva tracern, eftersom man då har möjlighet att optiskt identifiera lymfbanor och SN (208, 209). En metod som blir allt vanligare vid minimalinvasiv kirurgi är injektion av ICG (indicyanin green) runt tumören. SN kan sedan identifieras med hjälp av near infrared light (NIR) som får färgen att fluorescera. En fördel med metoden är att även parametrienära lymfkörtlar kan detekteras, eftersom metoden färgar både lymfbanor och lymfkörtlar. Efter identifiering av SN, exstirperas dessa och skickas peroperativt för fryssnitt och bedömning av patolog. Om körteln visar sig positiv kan man överväga att lämna uterus intakt, men utvidga körtelutrymningen till nästa kraniala körtelstation för att styra den adjuvanta radioterapin. 

I en större metaanalys presenterades 167 studier om SN vid cervixcancer (Wu et al 2013). För hela gruppen med 1 112 patienter var detektionsnivå, sensitivitet och negativt prediktivt värde 92,2 %, 88,8 % respektive 95 %. Analyser av subgrupper visade att laparoskopi, kombinerad markör- och immunhistokemisk teknik var förenade med högre sensitivitet. I en retrospektiv multicenterstudie inkluderades 645 patienter och i gruppen där bilateral SN detekterades var sensitiviteten för metoden 97 % (210). Författarna föreslog att SN-tekniken kan användas vid bilateral negativ sentinel node efter ultrastaging. I dagsläget finns inga randomiserade multicenterstudier där SN-teknik ställs mot systematisk körtelutrymning. 

SN-teknik är teoretiskt mycket tilltalande då fullständig lymfadenektomi skulle kunna undvaras. Detta skulle i sin tur leda till minskning av lymfatiska biverkningar, men även förkorta det kirurgiska ingreppet. Problemen med peroperativ SN-teknik är dels att den diagnostiska säkerheten vid fryssnitt av SN är relativt låg (ca 60–70 %), dels att bilateral detektion av SN krävs för att undvika falskt negativa resultat (210, 211). Ett alternativ är att använda SN-teknik enbart för att avbryta ingrepp vid konstaterad positiv SN och fortsätta med fullständig lymfadenektomi om SN är negativ. 

10.1.6 Kirurgi vid lokalt avancerad sjukdom

Enligt ovanstående rekommendationer ska patienter med lokalt avancerad sjukdom i första hand erhålla radiokemoterapi. Ett undantag kan emellertid utgöras av lokalt avancerad sjukdom utan engagemang av bäckenväggar (stadium IVA). I dessa relativt sällsynta fall kan kurativ exenteration övervägas som alternativ till radiokemoterapi om patientens allmänna tillstånd tillåter detta mer omfattande kirurgiska ingrepp; se vidare avsnitt 15.1 Kirurgisk behandling av recidiv och 16.5 Tarm- och urinvägshinder, fistlar. Retrospektiva analyser från europeiska centrum talar för en relativt god 5-årsöverlevnad på drygt 50 % (212, 213). 

10.1.7 Hysterektomi vid resttumör efter primär radioterapi

  • Där histologi visar resttumör i cervix 3(–6) månader efter genomgången radiokemoterapi bör man överväga i första hand enkel hysterektomi även om det inte finns några randomiserade studier som visar förlängd överlevnad. Målet är ökad lokal kontroll. 

Effekten av radioterapi fortgår i minst 3 månader efter behandlingen avslutats. Efter definitiv radiokemoterapi (avsnitt 10.2.1) görs en första behandlingsevaluering efter 3 månader med MRT och PET-DT. Vid misstanke om resttumör görs en individuell bedömning som kan innebära histologisk verifiering av viabel tumör alternativt expektans och ny bilddiagnostik efter ytterligare 3 månader för nytt ställningstagande till histologisk verifiering av resttumör.

Få studier redovisar värdet av kompletterande kirurgi efter primär radioterapi. En randomiserad studie där patienter med cervixcancer i stadium IB2–IIB behandlades med radiokemoterapi följt av antingen brachyterapi eller radikal hysterektomi med lymfkörtelutrymning pelvint och paraaortalt visade samma överlevnad i bägge grupperna. Kirurgin utfördes 4–6 veckor efter avslutad extern radioterapi (214). Eftersom brachyterapi är av avgörande betydelse vid adekvat radioterapi, behöver resultaten tolkas med försiktighet.

En retrospektiv multicenterstudie från Frankrike 2010 inkluderade 171 patienter med cervixcancer i stadium IB2 och IIA2–IVA. Dessa behandlades på tre centrum där alla fick radiokemoterapi, men sedan skiljde sig behandlingen åt. Antingen gavs preoperativ brachyterapi följt av enkel eller radikal hysterektomi alternativt enbart brachyterapi. Man fann inga statistiskt säkerställda skillnader i grupperna, men en tendens till bättre överlevnad i kirurgigruppen. Däremot fann man ingen tendens till förbättrad överlevnad i den grupp av patienter som genomgått radikal kirurgi jämfört med enkel hysterektomi och fler biverkningar i den förra gruppen. Konklusionen var att om man ska göra hysterektomi på grund av resttumör är enkel hysterektomi det som rekommenderas (215).

10.1.8 Kirurgisk lymfkörtelutrymning inför definitiv radiokemoterapi

  • Det saknas övertygande bevis för att rekommendera lymfkörtelutrymning på patienter med lokalt avancerad cervixcancer inför radioterapi.

Kirurgisk lymfkörtelutrymning inför radiokemoterapi kan syfta till att dels styra strålfältet (dvs. utvidgat fält vid spridning till körtlar vid iliaca communis eller paraaortalt), dels avlägsna bilddiagnostiskt upptäckta metastaser. 

Vid makroskopisk pelvin körtelmetastasering beskrev Kupets et al. en teoretisk överlevnadsvinst hos 1 % av patienterna med stadium IB, 2 % med stadium IIB och 4 % med stadium IIIB, och man konkluderade att randomiserade studier skulle behöva vara så stora för att visa signifikanta skillnader att de inte skulle kunna genomföras (216). 

En prospektiv randomiserad studie av lokalt avancerade tumörer i stadium IIB–IV där 29 patienter stadieindelades kliniskt och 32 patienter genomgick laparoskopisk lymfkörtelutrymning fick avbrytas i förtid då den progressionsfria överlevnaden var sämre i gruppen lymfkörtelutrymda. Uppföljningen visade att även överlevnaden var signifikant sämre i kirurgigruppen (217).

Det finns flera artiklar som beskriver lymfkörtelutrymning för att styra efterföljande behandling. Åttiosju patienter med lokalt avancerad cancer (stadium IB2, IIA2–IVA) opererades laparoskopiskt med paraaortal lymfkörtelutrymning. Tretton patienter av 87 hade positiva paraaortala körtlar. Dessa patienter fick förutom pelvin radioterapi även paraaortal radioterapi. Man fann ingen statistisk skillnad i överlevnad mellan patienter med eller utan positiva paraaortala körtlar. Författarna menade att detta är en säker procedur för att finna de patienter som behöver behandlas med utökat strålfält (218). 

266 patienter med lokalt avancerad cervixcancer opererades med extraperitoneal pelvin och paraaortal lymfkörtelutrymning. I denna grupp hade 50 % positiva körtlar på något ställe. Patienter med positiva körtlar delades upp i mikroskopiska, makroskopiska och icke resektabla körtlar. Det fanns ingen skillnad i överlevnad mellan grupperna med mikro- eller makroskopiska resektabla körtlar. Detta menar författarna talar för att lymfkörtelutrymning har ett terapeutiskt värde (219). Liknande resultat har även rapporterats av Marnitz som fann att hos de patienter där det gick att avlägsna mer än fem positiva körtlar levde dessa längre än de där operatören tog bort mindre än fem körtlar. Författarna menade att laparoskopisk kartläggning inklusive lymfkörtelutrymning har ett värde för patienten (220). I studien ingick inte utredning med PET-DT och omfattningen av radiokemoterapin framgår inte, varför resultaten är svårvärderade. Se vidare adjuvant behandling avsnitt 10.2.2 Postoperativ adjuvant behandling.

Det är ovanligt att patienter med cervixcancer endast har paraaortal lymfkörtelmetastasering utan samtidiga pelvina körtelmetastaser (97), utan paraaortal spridning är korrelerad till lymfkörtelmetastaser vid iliaca communis, bilateral körtelmetastaser och multipla pelvina körtelmetastaser (122).

10.1.9 Kirurgisk behandling efter incidentellt fynd av cervixcancer (ockult cervixcancer)

Incidentell eller ockult cervixcancer innebär att man oväntat diagnosticerar cervixcancer vid hysterektomi p.g.a. annan indikation. Förekomsten är några procent av alla fall av cervixcancer, enligt internationella studier 5–10 % (221, 222). Fullständig utredning, såsom vid nyupptäckt cervixcancer, rekommenderas inkluderande klinisk undersökning i anestesi och bilddiagnostisk utredning. Ockult cervixcancer kan inte stadieindelas enligt FIGO men kan klassificeras enligt TNM (99). PAD-verifierad ockult cervixcancer som klassificeras som mikroinvasiv (TNM-stadium T1a1) följs upp i linje med fall som diagnostiserats vid konisering (221). Fall med en tumörstorlek motsvarande FIGO-stadium ≥ IA2, dvs. TNM-stadium T1a2 eller mer, är otillräckligt behandlade med enbart enkel hysterektomi (221).

Det primära valet av behandling är kirurgi eller adjuvant radiokemoterapi. Behandlingsvalet bör följa samma principer som angivits för primärbehandling vid cervixcancer. Fall av ockult cervixcancer med tumörväxt i resektionsränder eller fynd av makroskopisk tumör i den vaginala resektionsranden (definitionsmässigt motsvarande FIGO-stadium II, dvs. TNM-stadium T2) rekommenderas radiokemoterapi. Den kirurgiska behandlingen har både diagnostiskt och kurativt syfte och bör därför inbegripa radikal parametrektomi, övre kolpektomi och utrymning av pelvina lymfkörtlar. Kirurgisk behandling anses ge mindre morbiditet än radiokemoterapi (223-225). Dock behöver risken för adjuvant radioterapi efter kompletterande kirurgi ingå i den totala bedömningen. Dessa fall bör diskuteras på MDK. 

10.1.10 Stumpcancer

Rekommendationer

Stadium IA1 med LVSI

  • Primärkirurgi med exstirpation av cervixstump samt pelvin lymfkörtelutrymning.


Stadium IA2–IB1

  • Primärkirurgi med exstirpation av cervixstump, om möjligt radikal operation inkluderande parametrier samt pelvin lymfkörtelutrymning.
  • Postoperativ behandling enligt samma riktlinjer som för övrig cervixcancer.


Övriga stadier samt icke-operabla patienter

  • Radiokemoterapi enligt riktlinjer för övrig cervixcancer. Brachyterapi bör ingå. 

Cancerutveckling i cervix efter subtotal hysterektomi utgör en liten men ej försumbar andel av all cervixcancer. Få studier finns publicerade om stumpcancer. I två svenska retrospektiva studier anges andelen till cirka 2 % av all cervixcancer och att den har varierat över tiden men inte överstigit 3 % (226, 227). I två franska retrospektiva studier anges andelen stumpcancer något högre: 5,5–6,6 % (228, 229), men här har man också inkluderat fall av cancer in situ.

I en stor svensk retrospektiv studie från Radiumhemmet, omfattande över 8 000 patienter med cervixcancer, hade 161 stumpcancer (2 %). Tiden mellan operationen med subtotal hysterektomi och diagnosen av stumpcancer var i medel 17,6 år, men varierade mellan 1 och 46 år (227). 

Över 80 % av patienterna med stumpcancer har symtom i form av olaga blödningar (intermenstruella blödningar, coitusblödningar eller postmenopausala blödningar) eller flytningar. Symtomen har i genomsnitt funnits 3–4 månader innan diagnos. Åldern vid diagnos är cirka 10 år högre än för patienter med intakt uterus. Stadierna vid diagnos är också högre hos patienter med stumpcancer jämfört med patienter med cervixcancer med intakt uterus (226). Dessa patienter har i stor utsträckning inte gått på cytologikontroller, vilket är en faktor att uppmärksamma, dvs. kvinnor som genomgår subtotal hysterektomi behöver tydligt informeras om behovet av fortsatt cellprovskontroll.

Invasiv cervixcancer i en cervixstump diagnostiseras, såsom övrig cervixcancer, med PAD från riktad biopsi vid kolposkopi eller konisering. Utredningen följer därefter den vid cervixcancer med bevarad uterus, dvs. klinisk stadieindelning inklusive bilddiagnostik. 

Den kirurgiska behandlingen av stumpcancer finns publicerad huvudsakligen i form av fallbeskrivningar(230-235). De stora retrospektiva studierna innefattar huvudsakligen radioterapi som primär behandling.

Patienter med kliniskt stadium IA1 där PAD från konisering visar skivepitelcancer utan LVSI där konen avlägsnats utan tumör i resektionsranden, kan opereras med exstirpation av kvarvarande cervix utan radikal parametrektomi, i enighet med all mikroinvasiv cervixcancer i stadium IA1 där det finns indikation för enkel hysterektomi. I stadium IA2–IB1 rekommenderas operation med radikal parametrektomi medtagande kvarvarande cervix och övre vagina samt utrymning av pelvina lymfkörtlar enligt samma riktlinjer som vid intakt uterus.

Prognosen hos patienter med skivepitelcancer i cervix är densamma hos fall med stumpcancer jämfört med fall som diagnostiseras med cervixcancer med intakt uterus, baserat på patienter som huvudsakligen fått radioterapi som primär behandling. Fall av stumpcancer med adenocarcinom rapporteras ha en sämre prognos (225-227), men detta är baserat på små material. Risken för komplikationer av radioterapi är dock större hos fall med stumpcancer jämfört med fall där uterus är intakt. Det beror på förändrad anatomi och adherenser i buken efter subtotal hysterektomi, åtminstone med dåtidens behandlingsmetoder.

10.1.11 Neoadjuvant kemoterapi (NACT)

Den rådande behandlingen för lokalt avancerad cervixcancer (stadium IB2, IIA2–IIB) i dag i Sverige är radiokemoterapi (se avsnitt 10.2.1 Definitiv radiokemoterapi). Vid dessa stadier finns ofta lymfkörtelmetastasering (varierar mellan 19 och 44 %(208, 234, 235) eller ytterligare högre siffror, se avsnitt 9.2.1 Spridning till lymfkörtlar) och av den anledningen rekommenderas adjuvant radioterapi, varför man har övergett primär kirurgi vid stadium IB2 till förmån för radiokemoterapi. Tanken är att minimera antalet patienter som får genomgå både kirurgi och radioterapi för att minimera biverkningar från behandlingen (171). I Landonis studie erhöll totalt 64 % och vid tumörstorlek > 4 cm 84 % adjuvant radioterapi. 

Ett flertal singelcenter-studier och icke randomiserade studier finns att tillgå vad gäller NACT. Man har funnit en god tumörreduktion och kunnat minska det kirurgiska traumat och kunnat genomföra operationen med minimalinvasiv teknik. En Cochrane-översikt visar dock att i många studier har ett betydande antal patienter (45–100 %) även fått postoperativ adjuvant radioterapi (238), vilket medför 2–3 gånger ökad risk för biverkningar av ≥ grad 3 (170). Enligt denna Cochrane-review är radiokemoterapi den rekommenderade behandlingen, men NACT kan vara ett alternativ vid bristande tillgång till modern radioterapi, såsom i utvecklingsländer. 

Nyligen presenterades en fas II-studie från Japan där 51 patienter med cervixcancer i stadium IB2–IIB fått tre kurer neoadjuvant cisplatin och dose-dense (veckovis) paklitaxel. Vid komplett eller partiell respons utfördes radikal hysterektomi efterföljt av ytterligare två kurer cisplatin och paklitaxel. Denna metod gav en 2-årig sjukdomsfri överlevnad på 88 % och en total överlevnad på 94 % (239). 

I en retrospektiv genomgång av 333 neoadjuvant behandlade patienter med lokalt avancerad cervixcancer (stadium IB2–IIB) diskuteras postoperativ adjuvant behandling (240). För patienter som svarade optimalt på den neoadjuvanta behandlingen gick det lika bra vare sig de fick postoperativ radioterapi eller kemoterapi eller ingen behandling alls (240), vilket talar för en generell känslighet för eller resistens mot cytotoxisk terapi. 

För att kunna jämföra NACT mot modern radiokemoterapi inväntas resultat från en pågående europeisk randomiserad fas III-studie (EORTC protocol 55994) vid stadium IB2–IIB om bäckenstrålning (45–50 Gy) och brachyterapi (totalt till punkten A ≥ 75 Gy) och konkomitant kemoterapi gentemot minst tre cykler neoadjuvant cisplatin-baserad kemoterapi och radikal hysterektomi inom 6 veckor efter kemoterapi. Studien är nu stängd efter inklusion av 686 patienter där det primära utfallsmåttet är total överlevnad. Ytterligare två internationella randomiserade studier rekryterar patienter. Studien baserad i Indien (id NCT 00193739 på clinicaltrials.gov) hade i december 2014 rekryterat 620 av 734 planerade. 

Det pågår en fas III-studie utgången från Cancer Research UK, där man studerar kemoterapi innan radiokemoterapi (INTERLACE). Patienter med cervixcancer i stadium IB2–IVA (n = 770) randomiseras till direkt start av radiokemoterapi alternativt sex veckor veckovis karboplatin AUC 2 + paklitaxel 80 mg/ m2 efterföljt av radiokemoterapi. Inklusionen till studien beräknas vara avslutad 2016. 

10.1.12 Väntetid till kirurgi

Det finns endast begränsad kunskap om betydelsen av väntetiden från behandlingsbeslut till kirurgi, avseende tumörprogress. I en studie vid cervixcancer i stadium ≤ IB1 (n = 123) sågs tumörprogress (storlek) hos 9 % i hela gruppen. Alla dessa hade en väntetid på > 28 dagar från bedömning av gynekologisk tumörkirurg till kirurgi, medan man inte såg progress hos någon vid en väntetid på < 28 dagar (241). Endast en patient hade ett högre stadium vid kirurgi än vid diagnos (stadium IIB vs. IB1). Baserat på denna enda studie förefaller det ändå rimligt att eftersträva operation inom 1 månad, även om risken för progress är måttlig vid längre väntetid. Dock bör utrednings- och väntetiden minimeras även av psykologiska skäl, varför ingen definitiv maximalt acceptabel tidsgräns kan rekommenderas.

Tabell 1 Klassifikation av radikal hysterektomi enligt Querleu and Morrow (Q/M)

 

Typ av hyster­ektomi

Uretär-mobili­sering

Lateral dissektion

Vagina

Sacrouterin-ligament

Vesi­couterin- ligament

A

Extra­fasciell

Ingen

Nära cervix

Minimal resektion

Cervixnära dissektion

Cervixnära dissektion

B

Modifierad radikal

Partiell

Medialt om uretärtunneln

Ca 10 mm

Partiell resektion

Partiell resektion

C

Klassisk radikal

Komplett

Lateralt om uretärtunneln

15–20 mm

Rektumnära dissektion efter friläggning av plexus hypo­gastricus

Blåsnära resektion och sparande av nerv­strukturer

D

Lateralt utvidgad resektion

Komplett

Direkt vid avgång av a. iliaca interna, friläggning av roten till n. ischiadicus

 

 

 

Tabell 2 Klassifikation av lymfkörtelutrymning enligt Querleu/Morrow

Nivå 1

Arteria iliaca externa, interna, n. obturatorius

Nivå 2

Arteria iliaca communis

Nivå 3

Aorta nedanför arteria mesenterica inferior

Nivå 4

Aorta ovanför arteria mesenterica inferior till v. renalis

10.2 Radioterapi

10.2.1 Definitiv radiokemoterapi

Rekommendationer

  • Patienten bör erhålla en total slutdos (EQD2) från extern radioterapi och cervikal brachyterapi motsvarande D90% > 85 Gy till primär­tumören/cervix (HR-CTV) om möjligt med hänsyn till riskorgan.
  • Brachyterapins del utgörs optimalt av D90% = 35–40 Gy (EQD2) till HR-CTV, t.ex. 4 fraktioner HDR-BT, 7 Gy/fraktion, beroende på fraktionering och dos från extern radioterapi och dos till riskorgan.
  • Patienten bör erhålla extern radioterapi 1,8–2,0 Gy/fraktion till en slutdos av minst 45 Gy (EQD2) mot elektiv bäckenlymfkörtel- och parametrievolym.
  • Bilddiagnostiskt misstänkta lymfkörtelmetastaser bör erhålla en total stråldos (EBRT + BT) motsvarande 55–64 Gy (EQD2) beroende på storlek.
  • Vid bilddiagnostiska tecken på spridning till lymfkörtlar vid iliaca communis och/eller paraaortalt bör paraaortal bestrålning övervägas till en slutdos av minst 45 Gy (EQD2) mot elektiv paraaortal lymfkörtelvolym.
  • IMRT-/VMAT-teknik bör användas för att minska toxiciteten med beaktande av dosbegränsningar till riskorgan.
  • Patienten bör erhålla konkomitant veckovis cisplatin 40 mg/ m2 under pågående EBRT, optimalt 6 cykler, maxdos 70 mg per behandling.
  • Vid anemi inför och under pågående EBRT bör patienten transfunderas till ett Hb‑värde på ≥ 120 g/L.
  • Patienten rekommenderas rökstopp.
  • Behandlingen bör vara avslutad inom 50 dagar från behandlingsstart.

10.2.1.1 Bakgrund

Radioterapi är grunden för behandling av lokalt avancerad cervixcancer på grund av den höga risken för lymfkörtelmetastasering och på grund av att man med kirurgi sällan kan uppnå tumörfria marginaler vid lokalt avancerad sjukdom. Endast radioterapi är potentiellt botande vid lokalt avancerad eller lokoregionalt metastaserande cervixcancer. Dubbla behandlingsmodaliteter (både kirurgi och radioterapi) bör undvikas för att minimera biverkningar från behandlingen (159, 171-173) och fördröja tiden till radioterapi. Behandlingen baseras i dag på extern radioterapi i kombination med brachyterapi. Sedan 1999 har tillägg av konkomitant kemoterapi under pågående radioterapi ansetts vara gold standard.

10.2.1.1.1 Internationella rekommendationer

I europeiska riktlinjer från ESMO rekommenderas kirurgi för tidiga stadier, stadium IA. Stadium IB1 och IIA1 kan behandlas med antingen kirurgi eller radioterapi (112). Denna rekommendation baseras på en randomiserad studie för patienter med stadium IB till IIA som inte visar någon skillnad i progressionsfri eller absolut överlevnad efter fem år (171). I denna studie erhöll totalt 64 % adjuvant radioterapi, och 84 % av patienterna med tumörstorlek > 4 cm. För stora tumörer och mer avancerade stadier, stadium IB2 och IIA2 till IVA, rekommenderar man radioterapi tillsammans med kemoterapi, alltså radiokemoterapi (RCT). För denna rekommendation finns inga randomiserade studier, utan endast retrospektiva studier som vid resektabel sjukdom (stadium IB2–IIB) visar på bättre eller likvärdiga resultat med radiokemoterapi jämfört med kirurgi efterföljt av adjuvant radioterapi (173, 242). Dubbla behandlingsmodaliteter leder till ökad morbiditet (minst dubblerad risk för grad 3–4 gastrointestinal, urologisk, vaginal morbiditet och lymfödem (159, 172-174) och fördröjer tiden till kurativ radioterapi. De amerikanska riktlinjerna från NCCN är i linje med ESMO:s, med undantag för att man i första hand rekommenderar kirurgi för stadium IIA1 (utöver stadium IA och IB1) och radiokemoterapi för övriga stadier  (243).

10.2.1.1.2 Extern radioterapi (EBRT, external beam radiation therapy)

Sedan 1960-talet har flera studier för olika tumörsjukdomar visat att stråldoser till mellan 45–50 Gy är effektivt för att eradikera subklinisk mikrometastasering med acceptabel toxicitet (244). Resultat från en samlad analys av amerikanska så kallade ”patterns of care”-studier visar att en total stråldos motsvarande D90% > 85 Gy omräknat i 2 Gy-fraktioner (EQD2) till HR-CTV (high risk clinical target volume; makroskopisk resttumör vid tiden för brachyterapi) behövs för att uppnå lokal kontroll i bäckenet (245). Liknande data har visats i en retrospektiv analys från Wien där Dimopoulos och medarbetare konstaterar att en dos på D90% > 87 Gy (EQD2) till HR-CTV minskar risken för lokalt återfall från 20 % till 4 % (246).

Vid bilddiagnostisk misstanke om lymfkörtelmetastaser bör dessa erhålla högre stråldos, så kallad boost. Det finns inga randomiserade studier som belyser vilka dosnivåer som anses tillräckliga för att eradikera makrometastaser. I enlighet med tidigare erfarenheter, dos-kontrollstudier vid radioterapi, samt rekommendationer inom ramen för de pågående EMBRACE-studierna rekommenderas en sammanlagd dos (EBRT + brachyterapi) på 55–60 Gy för körtelmetastaser ≤ 2 cm och 60–64 Gy för körtelmetastaser > 2 cm (216). Boost kan ges sekventiellt (direkt i anslutning till den initiala radioterapin) eller integrerat (SIB, simultan integrerad boost). SIB anses kunna minska dosen till OAR med bibehållen god dosfördelning till target.

10.2.1.1.3 Konkomitant kemoterapi

Radiokemoterapi (RCT), tillägg av kemoterapi under pågående radioterapi, syftar till att dels öka tumörcellernas känslighet för radioterapin, dels utplåna eventuell subklinisk spridning utanför strålfältet. 1999 publicerades fem studier som visade att tillägg av platinumbaserad kemoterapi under pågående radioterapi förbättrade möjligheten till lokal kontroll och total överlevnad för samtliga stadier av cervixcancer (247). Detta har senare bekräftats i två metaanalyser av 24 respektive 15 studier (248, 249). Generellt sett gäller att studierna är relativt heterogena, att försöksarmarna innehåller delvis olika kemoterapiregimer och att i två fall även adjuvant kemoterapi givits efter avslutad radiokemoterapi. I en fördjupad analys av Vale och medarbetare finns en trend till att effekten på 5-årsöverlevnaden är större i tidiga än i sena stadier med en tioprocentig överlevnadsvinst för stadium IA–IIA jämfört med tre procent för stadium III–IVA. För hela populationen ses dock en signifikant åttaprocentig sjukdomsfri överlevnadsvinst (från 50 % till 58 %) och en sexprocentig total överlevnadsvinst (från 60 % till 66 %) efter fem år (249).

Radioterapin är grunden för behandlingen och tillägg av konkomitant kemoterapi får inte äventyra att radioterapin kan fullföljas. Vid påverkat allmäntillstånd eller påverkade blodvärden prioriteras således radioterapin över kemoterapin, med undantag av strålfältet till paraaortala lymfkörtlar. Se vidare avsnitt 10.2.1.3 Radioterapi riktad mot paraaortala lymfkörtelstationer (PA-fält).

När platinumbaserad kemoterapi planeras är det nödvändigt med adekvat njuravflöde, vilket medför indikation för nefrostomi vid hydronefros även i avsaknad av symtom eller förhöjt kreatinin.

10.2.1.1.4 Brachyterapi

Brachyterapi (BT) är av avgörande betydelse i en framgångsrik behandling av cervixcancer (250, 251). Ordet brachy kommer från grekiskan och betyder ”nära”, dvs. brachyterapi är närbestrålning. Se vidare avsnitt 10.2.1.5 Brachyterapi (BT).

10.2.1.2 Targetdefinition EBRT

Dosplanering ska enligt SSM göras på underlag från DT eller MRT. Dosplanerings-DT utförs i behandlingsposition från diafragma till nedom tuber ischiadikum, i max 3 mm tjocka snitt. Intravenöst kontrastmedel underlättar definition av target och riskorgan (organs at risk, OAR) om DT används som enda planeringsmetod. Om MRT för volymsdefinitioner finns som tillgänglig metod utförs även denna i behandlingsposition. Även diagnostisk MRT-undersökning kan fusioneras med DT i dosplaneringsprogrammet, men det kräver noggrant överensstämmande undersökningsprotokoll med samma planvinklar och snitt-tjocklek, utförd i behandlingsläge. Om MRT används som dosplaneringsunderlag avstår man från i.v. kontrastmedel vid DT. Bilddiagnostikunderlagen sparas om möjligt i lokalt PACS.

Ett internationellt samarbete mellan de större radioterapiorganisationerna har lett fram till riktlinjer för definition av targetvolymer vid planering av EBRT vid avancerad cervixcancer (252). Författarna konstaterar att cervix inklusive primärtumören, uterus, del av vagina, parametrier, samt pelvina och ev. inguinala eller paraaortala lymfkörtelstationer ska betraktas som målorgan och ingå i ”clinical target volume” (CTV).

Under förutsättning att det inte finns indikation för paraaortal körtelbestrålning, se nedan, eller konstaterad cancerväxt i vagina bör övre begränsning av CTV vara 7 mm under L4–L5-disken och nedre begränsning av CTV 3 cm nedom vaginaltoppen eller 1 cm ovan foramen obturatorius nedre gräns, vilket som är mest kaudalt. CTV får i medellinjen aldrig vara mindre än 1,5 cm i anterior – posterior riktning. Vid FIGO-stadium IIIA bör hela vagina samt inguinala lymfkörtelstationer inkluderas i CTV. Vid PA-fält (paraaortalt fält) är den övre gränsen för elektiva lymfkörtlar som regel i njurkärlsnivå, alternativt 3 cm ovan makroskopiskt misstänkt lymfkörtelmetastas. Se vidare bilaga 1. Marginaler från CTV till den volym som används vid dosplanering för att säkerställa dosen till CTV för EBRT, ”planning target volume” (PTV), skapas utifrån lokala förutsättningar (253). Se vidare bilaga 1 och bilaga 4.

För definitionen av CTV för lymfkörtelstationer i bäckenet har Taylor och medarbetare utarbetat riktlinjer som i korthet innebär att med en modifierad 7 mm-marginal kring de större bäckenkärlen täcks 99 % av berörda pelvina lymfkörtlar (254). Makroskopiska körtlar ska inkluderas och CTV bör nå ut till bäckenväggar och psoasmuskulaturen. En liknande definition av CTV för lymfkörtelstationerna i bäckenet vid adjuvant postoperativ radioterapi har formulerats av Small och medarbetare inom ramen för RTOG (253). För utförligare definitioner av respektive CTV, se bilaga 1 och bilaga 4.

10.2.1.3 Radioterapi riktad mot paraaortala lymfkörtelstationer (PA-fält)

Rekommendationer

  • Vid bilddiagnostiska tecken på eller konstaterad spridning till lymfkörtlar vid iliaca communis och/eller paraaortalt bör man ge ett förlängt paraaortalt strålfält med beaktande av dosbegränsningar till riskorgan inklusive benmärg.
  • Patienten bör erhålla extern radioterapi 1,8–2,0 Gy/fraktion till en slutdos av D90% > 45 Gy (EQD2) till elektiv paraaortal lymfkörtelvolym.
  • Bilddiagnostiskt misstänkta paraaortala lymfkörtelmetastaser bör erhålla en total stråldos (sekventiell eller simultan integrerad boost) motsvarande 55–64 Gy (EQD2) beroende på storlek och med beaktande av dosbegränsningar till riskorganen.
  • Paraaortal EBRT mot elektiv lymfkörtelvolym får inte ske på bekostnad av den konkomitanta kemoterapin.
  • Vid uttalade biverkningar som medför behandlingspaus bör den paraaortala bestrålningen omvärderas.

Risken för paraaortal (PA) lymfkörtelmetastasering ökar med stadium. I en stor retrospektiv studie med 621 patienter konstaterar författarna 5 % PA metastasering vid stadium I, 16 % vid stadium II och 25 % vid stadium III. Det är ovanligt att patienter med cervixcancer endast har paraaortal lymfkörtelmetastasering utan samtidiga pelvina körtelmetastaser (97), utan detta är korrelerat till lymfkörtelmetastaser vid iliaca communis, bilaterala körtelmetastaser och multipla pelvina körtelmetastaser (122). Misstänkta körtelmetastaser enligt MRT/DT bör verifieras med punktion och ändrar stadieindelningen endast vid histologiska eller cytologiska belägg. Om ökat upptag ses vid FDG-PET-CT rekommenderas att detta betraktas som metastaser även utan punktion. Detta ändrar inte stadieindelningen.

Det finns inga samstämmiga studier om värdet av profylaktisk paraaortal körtelbestrålning vid cervixcancer. Den största prospektiva randomiserade studien inkluderade 367 patienter mellan åren 1979 och 1986. Patienterna randomiserades till pelvin och paraaortal EBRT eller enbart pelvin EBRT och författarna konstaterade en 10-årig total överlevnadsvinst på 11 procentenheter till förmån för armen med pelvin och paraaortal EBRT (55 % mot 44 %). Däremot sågs ingen signifikant skillnad med avseende på sjukdomsfri överlevnad eller antalet lokoregionala återfall. Vidare var antalet grad 4/5-biverkningar dubbelt så hög i experimentarmen (8 % mot 4 %) (255). I en amerikansk studie från 1999 (RTOG 90-01) randomiserades 389 patienter med stadium IB eller IIA med en tumördiameter större än 5 cm, eller stadium IIB till IVA, till radiokemoterapi (RCT) med bäckenfält upp t.o.m. kota L4, eller bäcken- och paraaortalt fält utan konkomitant kemoterapi. En uppdaterad analys av studien visade en tydlig fördel för radiokemoterapiarmen med en beräknad 5-årsöverlevnad för stadium IB och II respektive III och IVA på 79 % respektive 59 %, jämfört med 55 % respektive 45 % i armen som enbart erhållit EBRT (256).

Därefter har endast mindre, oftast enkelarmade, studier publicerats. I en studie av Liang och medarbetare erhöll 32 patienter med PET-DT-positiva pelvina lymfkörtlar pelvin och paraaortal EBRT med IMRT-teknik till en dos av 45 Gy (1,8 Gy/fr, 25 fraktioner) respektive 40 Gy (1,6 Gy/fr, 25 fraktioner) och veckovis konkomitant cisplatin. I ett fall avbröts den paraaortala bestrålningen p.g.a. gastrointestinala biverkningar, och hos 18 patienter (56 %) såg man myelotoxiska biverkningar av grad 3, alla dock sent i behandlingen (femte behandlingsveckan). Utöver ovanstående gavs extern boost mot positiva pelvina körtlar upp till 64 Gy och HDR-BT till en genomsnittlig dos till punkten A motsvarande 76,3 Gy. Jämfört med 47 matchade historiska kontroller konstaterar författarna en total respektive sjukdomsfri 3-årsöverlevnad på 87 % respektive 82 %, jämfört med 62 % respektive 54 % till förmån för patienterna som behandlats med paraaortal EBRT. Vidare konstaterar man inga PA-metastaser i gruppen som behandlats med PA-fält, jämfört med 22 i den historiska kontrollgruppen och fem patienter med distansmetastasering, mot 24 bland kontrollerna (varav 18 även hade PA-metastaser)(257).

I en retrospektiv studie av 36 patienter med avancerad cervixcancer, 19 med positiva bäckenkörtlar och 10 av dessa även med spridning paraaortalt, som erhöll radiokemoterapi och PA-fält med IMRT-teknik, fann man att den lokoregionala kontrollen förbättrades medan fjärrmetastaseringen kvarstod (258). Både den akuta och den sena toxiciteten var acceptabel. Emellertid hade man inga bestämda dosbegränsningar till benmärgen vilket sannolikt bidrog till långa totala behandlingstider orsakade av behandlingsuppehåll på grund av benmärgstoxicitet.

Indikationerna för vilka patienter som bör erhålla profylaktisk PA-radioterapi varierar i litteraturen. Multipla bäckenlymfkörtelmetastaser, bilaterala körtelmetastaser även om de är få och metastaser vid iliaca communis ökar risken för paraaortala körtelmetastaser (122).Enligt NCCN:s riktlinjer bör patienter med metastasering till lymfkörtlar vid iliaca communis eller paraaortalt rekommenderas PA-fält. Studieprotokollet för EMBRACE II har dock liberalare indikationer. Där rekommenderas PA-fält vid metastasering till iliaca communis, vid metastasering till fler än två pelvina lymfkörtlar, vid körtelmetastas över två cm eller vid bilateral pelvin körtelmetastasering.

Vid konstaterad paraaortal lymfkörtelmetastasering ges traditionellt PA-fält samt eventuell boost mot positiva körtlar till en sammanlagd dos av 60–64 Gy. Risken är dessvärre stor för distansmetastaser i denna patientgrupp med en treårsöverlevnad på ca 40 %, varför behovet av ytterligare studier för att utvärdera effekten av postradioterapeutisk kemoterapi är stort (97, 259). Behandling med PA-fält ökar även risken för biverkningar av ≥ grad 3 till 34–84 % för akuta biverkningar och till 14–40 % för seneffekter med konventionell teknik. Med IMRT-teknik mot bäckenet har man i små studier sett att biverkningsfrekvensen reduceras till ca 23–76 % (akuta) respektive 10 % (sena) (258, 259).

10.2.1.4 Toleransnivåer och riskorgan vid EBRT

1991 publicerades en av de första artiklarna som försökte definiera toleransnivåerna för olika organ vid EBRT utifrån hur stor volym av organet som bestrålades (260). Därefter har flera retrospektiva studier analyserat förhållandet mellan stråldos, organvolym och komplikationer, inklusive seneffekter. År 2010 publicerades en omfattande genomgång av studier och litteratur på området inom ramen för QUANTEC-nätverket, ”quantative analyses of normal tissue effects in the clinic” (261). Vid EBRT av bäckenet är det framför allt rektum, urinblåsa, tunntarm och höftleder som traditionellt har betraktats som riskorgan, ”organs at risk” (OAR) (262). Ovarierna har en så pass låg toleransnivå att de vid definitiv radiokemoterapi sällan går att ta hänsyn till, men väl vid postoperativ radiokemoterapi (avsnitt 10.2.2) om patienten opererats med ooforopexi. Laparoskopisk ooforopexi inför definitiv radiokemoterapi kan även övervägas. Ett ökat intresse finns även för att definiera toleransnivåer för benmärg och vagina inklusive den integrerade dosen från brachyterapi (262, 263). Vid PA-fält måste man dessutom ta hänsyn till njurar och medulla. Se tabell i bilaga 5.

Flera studier har visat att EBRT med IMRT-teknik innebär fördelar jämfört med konventionell fyrfältsteknik med avseende på doser till OAR utan att dosen till PTV påverkas (264, 265). I en metaanalys av Yang och medarbetare av 13 studier med sammanlagt 222 patienter behandlade med IMRT-teknik jämfört med 233 med konventionell EBRT, konstateras att rektumvolymen hos dem som erhöll 45 Gy (V45Gy) var 39,5 % mindre till förmån för IMRT-gruppen och motsvarande tunntarmsvolym (V45Gy) 17,3 % mindre. Man kunde dock inte konstatera någon signifikant skillnad för motsvarande volymer till urinblåsa eller benmärg (264). Flera retrospektiva studier antyder även att IMRT-teknik leder till lägre frekvens akuta och sena biverkningar från gastrointestinalkanalen (60 % mot 91 %, respektive 3 % mot 20 %), akuta hematologiska biverkningar (31 % mot 60 %) och akuta urogenitala biverkningar (30 % mot 60 %) jämfört med konventionell EBRT (266).

För utförligare definitioner av toleransnivåer och risken för biverkningar för respektive OAR, se bilaga 2 (BT) och bilaga 5 (EBRT).

10.2.1.5 Brachyterapi (BT)

Brachyterapi är av avgörande betydelse i en framgångsrik behandling av cervixcancer (250, 251). Då tumörvolymen (gross tumour volume, GTV) är en av de mest betydelsefulla prognostiska faktorerna för lokal kontroll är det av väsentlig betydelse att behandla hela GTV med tillhörande subklinisk tumörvolym (clinical target volume, CTV) till en tillräckligt hög dos. Det snabba dosfallet hos brachyterapi medger en mycket hög dos centralt i bäckenet medan blåsa, rektum, sigmoideum och tunntarm kan sparas till en del.

Intrakavitär brachyterapi (IC BT) vid cervixcancer har tidigare baserats på punktdoser och standardiserade planer, men det senaste decenniet har MRT-baserad tredimensionell planering av IC brachyterapi vunnit fotfäste med förankring i publicerade europeiska data (GEC-ESTRO Recommendations I-IV (267-270) och amerikanska guidelines för 3D-baserad brachyterapi (271-274), så kallad image-guided brachytherapy, IGBT, eller image-guided adaptive brachytherapy, IGABT, när man tar hänsyn till tumörkrympning över tiden.

En arbetsgrupp inom GEC-ESTRO introducerade år 2000 3D-baserad dosplanering för brachyterapi. En gemensam terminologi utarbetades och MR-baserad behandlingsplanering infördes. Då tumörvolymen ändras påtagligt under den externa behandlingen specificeras den vid dels diagnos (GTVD och CTVD), dels tiden för brachyterapi (GTVBT och CTVBT). Beroende på återfallsrisken och därmed targetdosen delar man in target i högrisk-CTV (HR‑CTV) och intermediärrisk-CTV (IR-CTV) (267). IR‑CTV är den tumörvolym som föreligger vid start av den externa radioterapin. HR-CTV är den tumörvolym som föreligger vid start av brachyterapi (267) se bilaga 3

Den primära vinsten vid denna teknik är möjligheten att anpassa och konformera den höga dosen från brachyterapi till anatomin och tumörutbredningen hos varje individuell patient, anpassad till både eventuell tumörkrympning från extern radioterapi och kemoterapi, samt läge av närliggande riskorgan (blåsa, rektum, sigmoideum och vagina). Seneffekter grad 3–4 från tarm och blåsa har minskat från 10 % med 2D brachyterapi till 2 % med 3D brachyterapi (275, 276). Det är även möjligt att kombinera intrakavitär (IC) och interstitiell (IS) brachyterapi och uppnå en betydande förbättrad täckning av target vid avancerad tumörutbredning (277, 278).

Förutom kliniska undersökningar, med angivande av tumörvolym i tre dimensioner (+ teckning), görs i dag MRT för bedömning av tumörstorlek och tumörutbredning både vid diagnos, ”pre-RT-MRT”, och inför brachyterapi, ”BT-MRT”. Marginalerna för targetvolymen bestäms med hänsyn till tumörkrympning.

Brachyterapi ges antingen parallellt under den senare delen av den externa radioterapin eller efter avslutad extern behandling. Bildunderlaget för dosplanering utgörs av MR-bilder eller DT-bilder.

MRT-undersökning spelar en avgörande roll vid bilddiagnostik inför en lyckad implementering av 3D brachyterapi vid cervixcancer. Med överlägsen bildåtergivning av mjukvävnad visualiseras targetvolymer och riskorganen bättre. Apparatur, patientförberedelser och bildtagningsprotokoll behövs, se nedan och bilaga 2.

Gold standard för bildåtergivning är T2-viktade bilder med transversell, sagitell, coronal och oblique bildorientering. Para-axiala, sagitella och para-coronala bilder är orienterade utmed längsaxeln på cervikala applikatorn:

Figur 9. Hämtat ur: Dimopoulos et al, R&O, 2012 (268).

Vid repetitiva MR-undersökningar bör samma bildåtergivning användas för att underlätta orientering och bedömning av tumörrespons under pågående radioterapi. För applikatorrekonstruktion rekommenderas en para-transversell bildserie med 1–3 mm mellan snitten. Helst bör targetritning och applikatorrekonstruktion utföras på samma bildserie för att undvika osäkerhet vid fusion av bilder.

I GEC-ESTRO:s rekommendationer för 3D IGABT för brachyterapi vid cervixcancer ingår kumulativa dos-volymhistogram (DVH). Dos-volym-parametrarna D90 % och D98 % för GTV, HR-CTV och IR-CTV är den lägsta dosen som givits till 90 och 98 % av respektive volym: (268). Ekvivalent stråldos i 2 Gy/fraktion  (EQD2 )beräknas för extern radioterapi och brachyterapi sammantaget.

För riskorganen (tarm, blåsa och vagina) beräknas den lägsta dosen i den med högst dos bestrålade vävnadsvolymen närmast applikatorn i 0,1 cm3, 1 cm3 och 2 cm3.

Lokal tumörkontroll på 96 % för stadium IIB och 86 % för stadium IIIB vid 3-årsuppföljning har rapporterats med 3D ”conformal” EBRT +/- kemoterapi plus MRT-ledd intrakavitär brachyterapi inklusive interstitiella nålar vid avancerad sjukdom, D90% ≥ 85 Gy. Cancerspecifik 3-årsöverlevnad var 84 % för stadium IIB och 52 % för stadium IIIB (279).

Det pågår multicenterstudier av IGABT utgångna från Universitetssjukhuset i Wien, Österrike: EMBRACE (European study on MRI-guided brachytherapy in locally advanced cervical cancer). I juni 2014 var 1 140 patienter registrerade i EMBRACE. Under 2016 startar EMBRACE II baserat på klinisk evidens från tidigare EMBRACE-studier (EMBRACE I, retro-EMBRACE).

Typiska biverkningar från brachyterapin såsom lokal inflammation, fibros, telangiektasier, ulceration, nekros och fistlar uppstår huvudsakligen i begränsade volymer i anslutning till applikatorn och vid höga doser (>70-80 Gy), medan biverkningar från hela organ i form av generell inflammation, fibros och telangiektasier uppkommer efter bestrålning av helt organ med intermediära eller höga doser (60-70+ Gy).

10.2.1.5.1 Teknik

Brachyterapi ges med efterladdningsteknik med en stegande strålkälla, där olika dosrater (stråldos per tidsenhet) kan användas. I Sverige används i dag endast högdosrat brachyterapi (HDR-BT) och pulsad dosrat brachyterapi (PDR-BT) där iridium (192Ir) används som strålkälla. HDR-BT ges på en radioterapiavdelning och själva behandlingen tar kort tid, vanligtvis 15–20 minuter, medan PDR-BT ges i strålskyddade rum på en vårdavdelning och där behandlingstiden varierar, beroende på targetdos och antalet pulser. Se vidare avsnitt 13.4 Omvårdnad i samband med brachyterapi. För båda teknikerna tillkommer tid för applikation, bilddiagnostik, targetdefinition och dosplanering.

För tredimensionell (3D) IGABT, med bestämning av tumörutbredning, tillhörande targetvolym och riskorgan samt optimering av dosfördelningen i tre dimensioner, krävs MRT-undersökning med applikatorn på plats, optimalt inför varje fraktion (267), eller som minimum vid första brachyterapi-fraktionen följt av DT vid efterföljande fraktioner (280). Diagnostisk MRT (T2-viktad) utförs därutöver nära före första brachyterapin för utvärdering av tumörutbredning.

Targetvolymen för brachyterapi definieras utgående från bilddiagnostisk information, inspektion och palpation vid start av EBRT och vid applikationstillfället, och dokumenteras på mallar (teckning), som stöd vid planering och monitorering under hela behandlingsförloppet (EMBRACE), se figur 5, avsnitt 6.2 Palpation i narkos (PIN) och nedladdningsbar bilaga.

Patienten är i generell eller spinal anestesi vid applikation av instrumenten.

För optimalt resultat används applikatorer anpassade till patientens anatomi och tumörutbredning tillsammans med en individuellt optimerad dosplan, där dosplanen är baserad på ett 3D-bildunderlag med inritade strukturer (targets och OAR); se bilaga 2 och bilaga 3.

En tandemapplikator med intrauterin sond och vaginal ringapplikator används som standard. Vid tumörutbredning i parametrier där stråldosen inte täcks av endast dessa instrument används tillägg av interstitiella nålar. 

Figur 10. Tandemapplikator med intrauterin sond och ringapplikator, utan och med interstitiella nålar (Elekta).

Vid tumörutbredning vaginalt (stadium IIIA, utbredd stadium IIA) används ofta en intrauterin sond och vaginalcylinder eventuellt med tillägg av interstitiella nålar.

Vid applikation bör transabdominalt ultraljud användas som guide, detta för att undvika perforering av uterus. Packning av vagina med tamponad ska göras för att öka avståndet från applikatorn till riskorganen (blåsa och rektum) och för att säkerställa att applikatorn inte glider ur läge.

10.2.1.5.2 Targetdefinition brachyterapi (BT)

Targetvolymen utgörs av tumörvolymen och hela cervix så som den bedöms vid en gynekologisk undersökning med inspektion och palpation, samt på MRT inklusive ”grey zones” (intermediär signal på MRT representerande risk för resttumör) vid tiden för brachyterapi (HR-CTVBT) och IR-CTVBT baserad på IR-CTV (initial makroskopisk tumörutbredning) samt HR-CTVBT + 5–15 mm säkerhetsmarginal beroende på tumörstorlek och läge, potentiell tumörspridning, tumörregression, bildunderlag, organrörelser och behandlingsstrategi (fördelning EBRT vs. brachyterapi och beaktande av OAR) (267). Se bilaga 2. Även OAR (blåsa, rektum, sigmoideum samt optimalt vagina) ska definieras.

Figur 11. Frontal och transversell schematisk bild av lokalt avancerad cervixcancer med partiell remission efter extern radioterapi (266).

10.2.1.5.3 Total behandlingstid och total dos

Brachyterapi startas tidigast efter 20–30 Gy EBRT, när tumörens storlek har krympt. Brachyterapi och extern radioterapi ges vanligen inte samma dag, men i sådana fall med minst sex timmars intervall.

10.2.1.5.4 Stråldoser vid brachyterapi

Den totala stråldosen, D90%, inklusive EBRT, till HR-CTVbör vara > 85 Gy (5). Brachyterapins del utgörs optimalt av 35–40 Gy (EQD2).

Enligt den kommande studien EMBRACE II har följande minimi-dosgränser satts upp:

HR-CTV

D90% > 85 Gy (EQD2, α/β = 10), D98 > 75 Gy (EQD2, α/β = 10)

GTVBT1---

D98% > 90 Gy (EQD2, α/β = 10)

Ett förslag på fraktioneringsschema för HDR-BT kan vara 4 fraktioner, 7 Gy/fraktion. För PDR-BT kan motsvarande antal fraktioner och dos per fraktion räknas fram, se bilaga 2 under dosberäkningar vid brachyterapi. Se vidare bilaga 2, där det även finns en länk till ett beräkningsark (Excel). 

10.2.1.5.5 Toleransnivåer och riskorgan vid brachyterapi (BT)  

Man bör uttrycka dosen till riskorganen som den lägsta dosen i den delvolym som erhåller högst dos (se figur 12). Dessa volymer bör vara 2 cm3 (D2cc), 1 cm3 (D1cc) och 0,1 cm3 (D0,1cc).

Figur 12. Schematisk bild som visar de mest bestrålade vävnadsvolymerna i anslutning till applikatorn för rektum, sigmoideum och blåsa för 0,1, 1 och 2 cm3 (266)

Dosbegränsningar till riskorgan, doser baserade på (EQD2, α/β  = 3:

 

Pötter et al. (5)

EMBRACE II

Blåsa

D2cc <90 Gy

D2cc <90 Gy

Rektum

D2cc <70-75 Gy

D2cc <75 Gy

Sigmoideum

D2cc <70-75 Gy

D2cc <75 Gy

Om intrauterin brachyterapi inte kan ges (cervixstenos, tumörutbredning där intrauterin brachyterapi inte är möjlig) övervägs i första hand interstitiell brachyterapi (enbart ringapplikator och interstitiella nålar, alternativt enbart interstitiella nålar) eller i andra hand fortsätts behandlingen med adaptivt krympande EBRT-boost med måldos 80 Gy (EQD2) mot HR-CTVBT {Lindegaard, 2013 #473} med beaktande av dos till OAR. Vid fortsatt extern boost rekommenderas ny MRT, ny dosplanerings-DT och omplanering. Fall för interstitiell boost utan samtidig intrauterin brachyterapi är en högspecialiserad verksamhet; se vidare avsnitt 17 Underlag för nivåstrukturering

10.2.1.5.6 Resurser för IGART

Dosplanerings-DT (EBRT), diagnostisk MRT x 2 (innan behandlingsstart och strax innan brachyterapi), dosplanerings-MRT (BT) samt PET-DT-diagnostik.

Övergång från standarddosplaner baserade på punktdoser till volymbaserad intrakavitär brachyterapi är svår och resurskrävande, och innefattar en betydande inlärningskurva. Intrakavitär volymbaserad brachyterapi bör initieras efter en period där ett dedikerat brachyteam lär sig principerna för targetritning, applikatorrekonstruktion och dosoptimering i dosplaneringssystemet (250, 268). Brachyverksamheten bör kunna genomföras hela året, även semestertid.

10.2.1.5.7 Kompetenskrav 

Enligt GEC-ESTRO: Minst två gynonkologer/brachyterapeuter och två sjukhusfysiker med erfarenhet av 3D-brachydosplanering för cervixcancer, minst 10 behandlingar/terapeut och år, minst 15 patienter per centrum och år {Tanderup, 2014 #468}. Det är nödvändigt med ett multidisciplinärt team som innefattar brachyterapeuter, sjukhusfysiker, bilddiagnostiker, onkologisjuksköterskor och assisterande personal. 

10.2.1.6 Protonterapi

Vid definitiv radiokemoterapi av cervixcancer ges optimalt en kombination av extern radioterapi och brachyterapi för att ge en så effektiv och riktad behandling som möjligt. Ett mål med behandlingen är också att minimera risken för seneffekter från urinblåsa, tarm och vagina, genom att undvika höga stråldoser till dessa organ. I framtiden är det möjligt att protonterapi på Skandionkliniken i Uppsala i vissa fall kan ersätta fotoner för att minska stråldosen till riskorganen (inom studieprotokoll) med mindre seneffekter än med konventionell radioterapi med fotoner. Även andra möjliga indikationer för protonterapi kan förutses i framtiden, t.ex. som boost mot den centrala tumören då brachyterapi inte kan ges av tekniska eller antatomiska skäl, vid rebestrålning eller vid metastasering till paraaortala lymfkörtlar. Skandionkliniken har börjat ta emot patienter september 2015, men ännu inte patienter med gynekologisk cancer.

10.2.1.7 Faktorer som påverkar resultatet vid radioterapi

10.2.1.7.1 Total behandlingstid, OTT

Flera retrospektiva studier har visat att den totala behandlingstidens längd är av betydelse för att uppnå lokal kontroll vid kurativt syftande radioterapi av cervixcancer. I den största retrospektiva analysen inkluderande 1 227 patienter med stadium IB–III som erhöll minst 70 Gy till punkten A, konstaterar man en minskad lokal kontroll om ca 0,6–0,9 % per dags förlängd behandling över 7 veckor (281). Man konstaterar en tydlig skillnad med avseende på lokalt återfall inom 10 år för respektive stadium mellan patienter som avslutat all behandling inom 7 veckor, mellan 7 och 9 veckor, respektive efter 9 veckor (7 %, 22 % resp. 36 % för stadium IB; 14 %, 27 % resp. 36 % för stadium IIA; 20 %, 28 % resp. 34 % för stadium IIB samt 30 %, 40 % resp. 50 % för stadium III).

I en retrospektiv analys av 830 patienter med invasiv cervixcancer, som erhållit kurativt syftande radioterapi ≥ 75 Gy till punkten A (EBRT + BT), fann man en minskad lokal kontroll på ca 1 % per dags förlängd behandling över 30 kalenderdagar (282). Vanligast var avbrott för helgdagar (förutom lördag–söndag), uppehåll mellan EBRT och BT, samt för apparatservice.

I en annan studie med 837 patienter som erhållit ≥ 65 Gy till punkten A hade de lokala återfallen efter 4 år ökat från 5 % till 20 % när den totala behandlingstiden gick från < 6 veckor till > 10 veckor (283). I de båda senare studierna var effekten tydligast vid stadium III.

I en översiktsartikel från 2007 belyser Bese och medarbetare effekterna av oplanerade uppehåll under pågående radioterapi för olika maligna diagnoser och konstaterar att en förlängd behandlingstid generellt minskar sannolikheten för lokal kontroll med 0,3–1,6 % per dags förlängd behandling vid cervixcancer. Man betonar dock att studiernas behandlingslängd varierar från 6 till 9 veckor varför siffrorna är något svårvärderade (284).

Oplanerade uppehåll i radioterapin bör så långt möjligt undvikas. Det är viktigt att både patienter, närstående och behandlingsteam är införstådda med detta och att man ger understödjande behandling vid nedsatt allmäntillstånd. Oundvikliga avbrott i planerad behandling och helgdagar kompenseras. Bäst är att behålla den totala behandlingstiden, den totala dosen och dosen per fraktion genom att behandla lördag eller annan helgdag alternativt ge två behandlingar på fredagar (tidiga avbrott) eller två behandlingar samma dag oavsett veckodag (sena avbrott), båda med tidsintervallet ≥ 6 timmar mellan fraktionerna (284). Vid SIB kan inte dubbelfraktionering ges. En intensifiering av behandlingen mot slutet av radioterapin kan anses ge minst risk för ökade komplikationer i normalvävnad. Då har normalvävnadens kompensatoriska reparationsmekanismer hunnit komma i gång och därmed minskas risken för både akuta och sena effekter (261, 285).

Det sämsta alternativet för att kompensera för utebliven behandling är att ge några extra fraktioner på slutet då detta förlänger OTT och ökar risken för minskad tumörkontroll. Se vidare bilaga 5.

10.2.1.7.2 Väntetid till start av radioterapi

Tiden från behandlingsbeslut till start av radioterapi har sannolikt stor betydelse för prognosen, extrapolerat från studier av huvud-halscancer som har en likartad tumörbiologi. Vid i median 4 veckors väntetid från behandlingsbeslut till behandlingsstart sågs i en dansk studie av huvud-halscancer en signifikant tumörprogress (286). Liknande resultat avseende väntetid till start av radioterapi har även setts vid andra tumörsjukdomar (287), men har inte studerats specifikt för cervixcancer. Förberedelser (bildunderlag, targetritning, dosplanering, etc) medför oundviklig tidsåtgång från beslut till behandlingsstart. Både av prognostiska och psykologiska skäl bör dock tiden till behandlingsstart minimeras. Målnivån är att 100 % har påbörjat radioterapin inom 6 veckor från behandlingsbeslut.

10.2.1.7.3    Anemi

Flera studier har visat att patienter med anemi har en sämre prognos vid kurativt syftande radiokemoterpi (288), beroende på hypoxi och därmed minskad radiosensitivitet. I ett norskt material från 1940-talet kunde författarna visa att ett lågt hemoglobinvärde (< 110 g/L) innan behandlingsstart var prognostiskt ogynnsamt. Dock finns det endast en randomiserad studie från 1980-talet i vilken patienterna i behandlingsarmen transfunderades till en Hb-nivå över 120 g/L under pågående radioterapi. Studien visade på en ökad lokal kontroll för den transfunderade gruppen, men avslutades i förtid och kritiserades för att inte ta hänsyn till bl.a. stadium eller tumörstorlek (289).

Ett flertal retrospektiva studier har visat att låga Hb-värden (< 120 g/L resp. < 110 g/L) under pågående radiokemoterapi förefaller vara en oberoende och starkare prognostisk faktor för lokal kontroll och total överlevnad än Hb inför behandlingsstart (288-290). I studierna förefaller blodtransfusioner öka sannolikheten för lokal kontroll och total överlevnad hos de patienter vars Hb-värden kan hållas normala under pågående radioterapi. Små randomiserade studier med erytropoietin under pågående radiokemoterapi har visat på en positiv effekt på Hb, men studierna har varit för små för att kunna visa skillnader i lokal kontroll eller total överlevnad. En metaanalys har även visat på en diskret ökning av tromboemboliska händelser vid användandet av erytropoietin  (291, 292). Transfusion rekommenderas därför till Hb-nivå ≥ 120 g/L.

10.2.1.7.4 Rökning

Det finns inga studier på cervixcancer och effekten av rökning under pågående radioterapi. Däremot finns studier på andra tumörsjukdomar såsom huvud-halscancer, lungcancer och prostatacancer som visar på försämrad lokal kontroll och/eller total överlevnad relaterat till rökning under pågående radioterapi (293, 294). Mekanismen antas bero på hypoxi och därmed minskad radiosensitivitet.

I en prospektiv studie av Hoff och medarbetare inkluderande 232 patienter med huvud-halscancer konstaterade författarna att rökare hade ett sämre resultat jämfört med icke-rökare med avseende på lokal kontroll (44 % mot 66 %), sjukdomsspecifik överlevnad (56 % mot 77 %) och total överlevnad (39 % mot 66 %) (293). Författarna konstaterade också att graden av rökning omräknat som paketår (’pack years’) var av betydelse för utfallet. Dessa data stämmer överens med tidigare retrospektiva analyser, där man konstaterar en 5‑årsöverlevnad på 23 % respektive 55 % för gruppen rökare jämfört med gruppen icke-rökare.

Vidare har studier visat att andelen sena komplikationer av ≥ grad 3 är signifikant högre hos gruppen rökare jämfört med icke-rökare (49 % resp. 31 %) (295). EBRT vid prostatacancer leder till 2–5 ggr ökad risk för gastrointestinala seneffekter inklusive anal inkontinens hos rökare jämfört med icke-rökare (296), vilket kan antas motsvarar förhållandena vid cervixcancer. Se vidare avsnitt 13.11 Råd vid övriga fysiska biverkningar efter cervixcancer.

10.2.1.7.5 Organrörelser

Den tekniska utvecklingen inom den externa radioterapin har medfört möjlighet att öka radioterapidosen till tumören och minska strålningen till riskorganen (OAR). Detta förbättrar möjligheten till bot och minskar risken för behandlingsrelaterade komplikationer och seneffekter. Tidigare användes standardiserade bäckenfält där radioterapin levererades med visserligen 3D-konform fyrfältsteknik men som gav full stråldos till hela bäckenvolymen inkluderande såväl tumör och lymfkörtlar som OAR. I dag används huvudsakligen IMRT (intensitetsmodulerad radioterapi) eller VMAT (Volumetric Modulated Arc Therapy, RapidArc) vid EBRT till cervixcancer. Detta ställer högre krav på targetdefinition, vilket i sin tur ställer högre krav på bilddiagnostik och medför en betydligt ökad tidsåtgång för strålplanering och behandling, inklusive kvalitetskontroll.

En utmaning i denna skräddarsydda behandling är att uppnå adekvat stråldos i target och minimal stråldos till OAR. Det finns en betydande organrörlighet mellan fraktioner som leder till varierande dosfördelning till target och OAR. Uterus och cervix läge och form påverkas av blås- och tarmfyllnad. Tumör­krympning medför också att targetvolymen ändras. På grund av tätare blås- och tarmtömningar under behandlingens gång minskar ofta organrörligheten samtidigt som en systematiskt minskande blåsvolym försvårar att behålla en konstant blåsvolym (297, 298).

Ett flertal studier har genomförts för att standardisera blåsfyllnaden (miktionsscheman, dryckesinstruktioner), med begränsad effekt (298). I EMBRACE föreslås ett standardiserat förfarande: Patienten uppmanas tömma blåsan och får sedan dricka 125 ml. Efter 1 timme görs DT/ges behandling (www.embracestudy.dk).

Diametern på rektum vid DT/behandling bör understiga 4 cm för att minska risken för att target hamnar utanför strålfältet (299). Rutin för bedömning av detta och åtgärder (mikrolavemang, ”pip”) vid bilddiagnostik inför targetdefinition och behandling rekommenderas.

Figur 13   

Övre bild: Uterus läge (röd) vid blåsfyllnad 550 ml (blå)

Nedre bild: Uterus läge vid blåsfyllnad 75 ml (296).

Övre bild: Vaginas läge (turkos) vid utspänd rektum (brun)

Nedre bild: Vaginas läge vid liten rektumvolym

Ett sätt att kompensera för osäkerhet avseende organrörelser är att inkludera generösa marginaler, men därmed förloras möjligheten att minska stråldosen till OAR.

Ett annat sätt att ha kontroll över detta är att göra omplanering en gång per vecka (300), men detta är resurskrävande och leder inte till kontroll över dagliga variationer. En annan möjlighet är att använda individualiserade strategier med flera strålplaner för varje patient, och använda den mest optimala planen vid varje behandlingstillfälle (”plan-of-the-day”) (301-305). Vår rekommendation är att organrörelser minimeras genom noggrann kontroll av standardiserad blås- och rektumfyllnad enligt lokala rutiner. Individualiserade strategier med flera strålplaner bör eftersträvas.

10.2.1.8 Adaptiv radioterapi (IGART)

Att anpassa radioterapin med hjälp av bilddiagnostik (image-guided adaptive radiotherapy, IGART) kan även användas för att optimera den externa radioterapin över tid med hänsyn till tumörkrympning, men används huvudsakligen för brachyterapi vid cervixcancer. Då inte brachyterapi kan ges, ges adaptiv central boost med EBRT; se vidare slutet av avsnitt 10.2.1.5 Brachyterapi (BT) och bilaga 5. Individualiserat val av dosplan (”plan-of-the-day”) kan också ses som en form av IGART.

10.2.2 Postoperativ adjuvant behandling

Rekommendationer (197, 305, 306)

Postoperativ radiokemoterapi med cisplatin

1. Indikation:

a) Lymfkörtelmetastaser

- Utökat paraaortalt strålfält bör ges vid lymfkörtelmetastaser paraaortalt eller i nivå med a. iliaca communis

- Boost till kvarvarande lymfkörtelmetastaser

b) Tumörstorlek ≥ 4 cm

c) Spridning utanför cervix (dvs. till parametrier)

d) Småcellig neuroendokrin histologi

e) Kirurgiska marginaler < 5 mm i vagina

f) Individuell bedömning vid övriga snäva kirurgiska marginaler där djupväxt i cervix, LVSI, tumörstorlek och histologi vägs in

2. Ordination:

a) Extern radioterapi bör ges till en dos av minst 45Gy (EQD2).

b) Vid snäva resektionsränder/ stor tumörstorlek övervägs boost med HDR-BT med ringapplikator till kraniella 1/3-delen av vagina. Exempelvis 10 Gy, uppdelat på 2-3 fraktioner, doserat 5 mm från applikatorytan.

c) Cisplatin bör ges i dosen 40 mg/ m2 (maxdos 70 mg) q1w under radioterapitiden, optimalt 5 cykler.

 

Postoperativ kemoterapi

3. Indikation:
Småcellig neuroendokrin histologi

4. Ordination:
Cisplatin 75–100 mg/ m2 d1 + etoposid 100 mg/ m2 d1-3, q3w, 3 cykler*
* Om ej givet neoadjuvant (NACT)

10.2.2.1 Bakgrund/indikation

Postoperativ adjuvant behandling har i flera studier visats signifikant minska risken för recidiv vid tidig cervixcancer med riskfaktorer. Såväl lokala recidiv som fjärrrecidiv förekommer i signifikant lägre grad hos de patienter som erhållit adjuvant behandling. Lymfkörtelmetastasering (306, 307) och tumörspridning utanför cervix (109, 110) är etablerade riskfaktorer för recidiv, men för övrigt finns inte någon internationell konsensus vad gäller exakt hur varje enskild riskfaktor ska värderas. 

Dubbla behandlingsmodaliteter (kirurgi och radioterapi) bör i enlighet med vad som anförts tidigare undvikas, p.g.a. ökad risk för morbiditet. Fördelarna med tillägg av adjuvant terapi avseende prognos gör att detta ändå rekommenderas vid indikationer enligt ovan. Dock understryks vikten av korrekt utredning, för att selektera patienter till om möjligt endast en behandlingsmodalitet.

I en Cochranerapport från 2011 som inkluderar två randomiserade kliniska prövningar med sammanlagt 397 patienter, konstaterar författarna att det finns måttlig respektive svag evidens för att adjuvant radioterapi minskar risken för lokalt återfall och död inom fem år efter avslutad behandling (174). Man fann att adjuvant radioterapi signifikant minskade risken för lokala recidiv (HR 0,6; 95 % CI 0,4–0,9) och ökade den progressionsfria överlevnaden (HR 0,6; 95 % CI 0,4–0,9), att förekomsten av recidiv hos patienter med adenocarcinom eller adenoskvamös cancer var 9 % efter adjuvant RT jämfört med 44 % utan adjuvant RT, men inte påverkade den totala överlevnaden. Det senare hänför man till de korta uppföljningstiderna som rapporterades. De inkluderade studierna hade heterogena populationer och radioterapin som gavs var ålderdomlig. Den större av de inkluderade studierna, GOG92 (308), hade inte överlevnad som primärt effektmått och i den mindre av studierna (309) rapporterades inte de postoperativa riskfaktorerna. Extern radioterapi gavs till en dos av 46–50,4 Gy. Risken för biverkningar föreföll något högre med den högre dosen. Som regel rekommenderas inte vaginal brachyterapi (140), men kan övervägas vid bristande vaginal radikalitet (308). Se även avsnitt 10.2.1.5 Brachyterapi (BT).

10.2.2.1.1 Radiokemoterapi

Radiokemoterapi (RCT), tillägg av kemoterapi under pågående radioterapi, syftar till att dels öka kvarvarande mikrometastasers känslighet för radioterapin, dels utplåna eventuell subklinisk spridning utanför strålfältet. Platinumbaserad kemoterapi har visat bäst respons vid cervixcancer och är därför mest studerad även som konkomitant behandling. En Cochraneanalys från 2012 slår fast att det finns måttligt stark evidens för att postoperativ adjuvant platinumbaserad radiokemoterapi förlänger överlevnaden för kvinnor med cervixcancer i stadium I–IIA med riskfaktorer (310). Tillägg av cisplatinbaserad radiokemoterapi jämfört med enbart radioterapi ger en absolut vinst i total överlevnad på 12 % och i progressionsfri överlevnad på 16 %. Risken för akuta biverkningar av grad 3–4 är högre vid radiokemoterapi än vid enbart radioterapi (311, 312), men det finns endast sparsam långtidsuppföljning (313, 314) och det är inte klarlagt om dessa biverkningar är relevanta på lång sikt.

Även om man inte för varje enskild riskfaktor undersökt nyttan med radiokemoterapi jämfört med enbart radioterapi, anses tillägget av kemoterapi vara motiverat, baserat på fallen med lymfkörtelspridning, där det klart har visats vara fördelaktigare med radiokemoterapi.

10.2.2.1.2 Lymfkörtlar, tumörstorlek, djupväxt, LVSI

Spridning till lymfkörtlar är en av de starkare prognostiska faktorerna efter FIGO-stadium (107). Risken för lymfkörtelspridning är hög vid en tumörstorlek på 4 cm eller större (114, 116, 136), och tumörstorlek > 4 cm är en oberoende prognostisk faktor i flera studier. Se vidare avsnitt 9.2.1 Spridning till lymfkörtlar och 9.2.4 Tumörstorlek. Den rekommenderade behandlingen för tumörer > 4 cm bör innefatta radiokemoterapi.

Adjuvant radiokemoterapi rekommenderas följaktligen vid verifierad spridning till lymfkörtlar, vid parametrieväxt samt vid överraskande upptäckt av tumörstorlek på 4 cm eller större (308, 315). Vid spridning till lymfkörtlar på iliaca communis-nivå eller paraaortalt finns ett fåtal mindre studier som undersökt genomförbarheten av att strålbehandla även paraaortalt. I dessa studier har man funnit att radiokemoterapi till detta utökade strålfält med doser upp till 50,4 Gy är genomförbart och inte behäftat med allvarlig toxicitet (316). Radiokemoterapi med utökat PA-fält bör därför övervägas vid lymfkörtelmetastaser paraaortalt eller i nivå med a. iliaca communis. Se vidare avsnitt 10.2.1.3 Radioterapi riktad mot paraaortala lymfkörtelstationer (PA-fält).

Graden av tumörinfiltration i cervixstromat samvarierar med lymfovaskulär infiltration (LVSI), men rapporteras trots det i flera studier vara en oberoende prognostisk faktor (47, 124, 317). Den oberoende prognostiska valören av djupväxt är dock kontroversiell, med argumentet att det är en surrogatmarkör, vilket stöds av studier där denna riskfaktor inte fallit ut signifikant (114). En hög andel av de studier som undersökt värdet av adjuvant behandling har använt graden av stromainfiltration som del i olika behandlingsalgoritmer med kombinationer av riskfaktorer, vanligen LVSI. I GOG92-studien fann man att adjuvant radioterapi signifikant minskade risken för recidiv för patienter med lymfkörtelnegativ cervixcancer i stadium IB och minst två av följande tre riskfaktorer: stromainfiltration mer än 2/3, LVSI och tumörstorlek på minst 4 cm (140). I långtidsuppföljningen av samma studie fann man vid subgruppsanalys fortfarande signifikant minskad recidivrisk för patienter med riskfaktorskombinationen djup stromainfiltration, LVSI och tumörstorlek över 4 cm, medan nyttan av adjuvant terapi inte kunde påvisas för övriga prognostiska subgrupper (308). Patienterna i GOG92 utreddes och behandlades på 1980- och 1990-talen vilket man måste beakta när man värderar resultaten och riskgrupperingarna.

Vad gäller LVSI är även detta associerat till risk för lymfkörtelspridning (318). De studier som rapporterat LVSI som riskfaktor har dock använt olika metoder för hur LVSI har analyserats, vilket kan vara en del av förklaringen till de skiftande resultat av dess prognostiska betydelse som presenterats (127). Sammantaget bedöms varken stromainfiltration eller LVSI vara tillräckligt starka prognostiska faktorer, ensamt eller i kombination, för att kvalificera patienter till adjuvant behandling. Det är emellertid önskvärt att dessa faktorer anges i PAD-utlåtanden, för en sammantagen riskbedömning inför att man tar ställning till eventuell adjuvant terapi. Dessa fall bör diskuteras på MDK.

Snäva kirurgiska marginaler är associerat till sämre överlevnad, liksom tumörväxt utanför cervix. Gränsen för vad som ska betraktas som snäva kirurgiska marginaler varierar mellan olika studier (139, 319). I internationella rekommendationer tar man sällan ställning till om det finns en specifik gräns för när adjuvant behandling bör rekommenderas. I avsaknad av tillräcklig evidens bedömer vi att åtminstone 5 mm kirurgisk marginal i vagina bör uppnås. Övriga marginaler får bedömas tillsammans med övriga riskfaktorer (LVSI, djupväxt, tumörstorlek och histologi).

10.2.2.1.3 Högmalign histologi

Neuroendokrin småcellig cancer (NEC) är en högmalign tumör där det föreligger stor risk för recidiv (185). Adjuvant radiokemoterapi rekommenderas därför trots avsaknad av randomiserade studier på denna histologiska undergrupp. Kombinations-kemoterapi (cisplatin + etoposid) rekommenderas alltid, antingen neoadjuvant eller adjuvant i operabla stadier, eller i kombination med radioterapi vid definitiv radiokemoterapi, se vidare avsnitt 10.6.1 Neuroendokrin cervixcancer (NEC).

För glassy cell carcinoma (GCC) anges i litteratursammanställningar en något lägre 5‑årsöverlevnad jämfört med cervixcancer generellt (320, 321). Det finns inte tillräckligt med evidens för att rekommendera adjuvant terapi enbart baserat på histologi vid GCC. 

10.2.2.2 Targetdefinition

Dosplanering ska göras på underlag från DT eller MRT. Dosplanerings-DT utförs i behandlingsposition från diafragma till nedom tuber ischiadikum, i max 3 mm tjocka snitt. Intravenöst kontrastmedel underlättar definition av target och OAR om DT används som enda planeringsmetod. Om MRT för dosplanering finns som tillgänglig metod utförs även denna i behandlingsposition. Diagnostisk MRT-undersökning kan fusioneras med DT i dosplaneringsprogrammet, men det kräver noggrant överensstämmande undersökningsprotokoll med samma planvinklar och snitt-tjocklek i behandlingsläge. Om MRT används som dosplaneringsunderlag avstår man från i.v. kontrastmedel vid DT. Bilddiagnostikunderlagen sparas om möjligt i lokalt PACS.

Ett internationellt konsensus-dokument har utarbetats som vägledning vid planering av adjuvant radioterapi för cervixcancer (253).

Övre begränsning av CTV_N (nodes) bör vara 7 mm under L4–L5-disken och nedre begränsning av CTV_N bör vara 3 cm nedom vaginaltoppen eller 1 cm ovan foramen obturatorius nedre gräns, vilket som är mest kaudalt. Vid utökat paraaortalt strålfält är övre begränsningen i nivå med njurkärlen. CTVN får i medellinjen aldrig vara mindre än 1,5 cm i anterior – posterior riktning. Marginaler från CTV_N till PTV_N skapas utifrån lokala förutsättningar.

Följande strukturer bör inkluderas i CTV:

  • Lymfkörtelstationer vid iliaca communis, iliaca externa, iliaca interna samt presakralt. Vid utökat PA-strålfält inkluderas även paraaortala lymfkörtelstationer upp till avgång för njurkärlen.
  • Eventuella lymfocelen.
  • Vaginas övre 3 cm samt paravaginal mjukvävnad lateralt om vagina.
  • Parametrier.

För detaljer, se avsnitt 10.2.1.2 Targetdefinition EBRT och bilaga 4.

Ev. kvarlämnade lymfkörtelmetastaser behöver stråldoser (boost) i nivå med vad som gäller vid primär definitiv radiokemoterapi, se avsnitt 10.2.1 Definitiv radiokemoterapi och bilaga 5.

Postoperativ adjuvant brachyterapi: Vid snäva marginaler i vaginaltoppen kan HDR-BT med ringapplikator övervägas adjuvant till kraniella 1/3-delen av vagina, 10 Gy, 2–3 fraktioner, doserat 5 mm från applikatorytan, i kombination med EBRT

10.3 Spridd sjukdom, fjärrmetastaser, kemoterapi vid recidiv

Rekommendationer

Individuell behandling

  • Cisplatin 50 mg/ m2 + paklitaxel 175 mg/m2, q3w i första hand
  • Cisplatin 50 mg/m2 d1 + topotekan 0,75 mg/m2 d1-3, q3w i andra hand
  • Ställningstagande till tillägg bevacizumab till kemoterapi
  • Cisplatin 50 mg/m2 alt. karboplatin AUC 5 vid nedsatt allmäntillstånd, q3–4w
  • Paklitaxel 80 mg/m2 vid platinumresistens, q1w
  • Ställningstagande till radioterapi
  • Ställningstagande till individuellt anpassad kirurgi

Vid primärt spridd sjukdom (fjärrmetastaser, dvs. stadium IVB) bör tumörutbredningen styra den primära behandlingen. Om det finns en symtomgivande lokal tumör med begränsad fjärrspridning ges primärt radioterapi i syfte att uppnå lokal kontroll, eventuellt i kombination med konkomitant cisplatin. Generellt rekommenderas då sedvanligt behandlingsupplägg i enlighet med avsnitt 10.2.1, men detta kan behöva modifieras utifrån individuella förutsättningar, där accelererad och begränsad radioterapi i syfte att uppnå lokal kontroll kan förordas (t.ex. 3 Gy x 10–11 mot central tumör enbart), för att därefter övergå till övrig palliativ behandling. Därefter ges kemoterapi i palliativt syfte. Om fjärrmetastaseringen är omfattande rekommenderas primär kemoterapi, för senare ställningstagande till eventuell radioterapi mot cervix för lokal kontroll och i symtomlindrande syfte. Se även Kapitel 15 Behandling av recidiv.

Vid bäckenrecidiv efter primärkirurgi där radioterapi inte tidigare givits övervägs i första hand kurativt syftande radiokemoterapi. Vid isolerat bäckenrecidiv efter definitiv radiokemoterapi övervägs kirurgi. Se Kapitel 15 Behandling av recidiv.

Vid recidiv där inte kirurgi eller radioterapi är möjlig bör man överväga kemoterapi. Vid bäckenrecidiv, tidigare given kemoterapi (konkomitant radiokemoterapi), recidiv inom tidigare strålbehandlat område eller kort tid (< 1 år) sedan primärbehandling, uppnås sämre respons än om dessa omständigheter inte föreligger (322). Vid tidigare cisplatinbehandling konkomitant bör man överväga kombinationskemoterapi vid recidivbehandling.

Förstahandspreparatet är cisplatin, där äldre studier visat en respons på upp till 38 %, med OS 7 månader, vid dosen 50 mg/m2 givet var 3:e vecka (323). Olika doser och dosintensitet har studerats med liknande resultat. Andra preparat har provats som singeldroger, med sämre respons alternativt oacceptabla biverkningar.

I en studie har föreställningen att cisplatin är överlägset karboplatin utmanats (324) och man såg här jämförbar effekt mellan de två preparaten (i kombination med paklitaxel). Dock framhålls att patienter som inte tidigare erhållit platinumpreparat bör rekommenderas cisplatin i första hand.

Kombinationsbehandlingar har studerats, där man i GOG 169 jämfört cisplatin 50 mg/m2 med cisplatin 50 mg/m2 + paklitaxel 135 mg/m2 24-timmarsinfusion, med respons 19 % vs. 36 %, PFS 2,8 månader vs. 4,8 månader (signifikant skillnad), men OS 8,8 månader vs. 9,7 månader (ej signifikant) (325). I GOG 179 jämfördes cisplatin 50 mg/m2 med cisplatin 50 mg/m2 + topotekan 0,75 mg/m2 (3 dagar) med respons 13 % vs. 27 %, PFS 2,9 månader vs. 4,6 månader (signifikant skillnad) och OS 8,6 månader vs. 9,4 månader (signifikant skillnad) (326). Dessa studier har dock kritiserats p.g.a. jämförelsevis sämre respons i både kontrollarmen och experimentarmen jämfört med andra GOG-studier (i median 12 månader OS).

I den uppföljande studien GOG 204, som avbröts i förtid, jämfördes fyra kombinationsbehandlingar (cisplatin 50 mg/m2 + paklitaxel/vinorelbin/gemcitabin/topotekan) där man inte såg några signifikanta skillnader mellan de fyra olika armarna, men en trend mot bäst effekt för kombinationen cisplatin + paklitaxel med PFS 8,7 månader och OS 12,9 månader och med bäst biverkansprofil. Kombinationen cisplatin + paklitaxel q3w är därför den rekommenderade standardbehandlingen (327), men även cisplatin och topotekan kan övervägas, speciellt vid besvärande neuropati efter tidigare behandling. Av tradition och extrapolerat från andra studier ges i Sverige paklitaxel i dosen 175 mg/m2 på 3 timmar, och inte paklitaxel 135 mg/m2 24-timmarsinfusion.

I studien GOG 240 har man studerat cisplatin + paklitaxel respektive topotekan + paklitaxel med eller utan tillägg av bevacizumab. Data talar för en förbättrad OS (16,8 månader vs. 13,3 månader) vid tillägg av bevacizumab till cisplatin + paklitaxel i utvalda fall (vid låg risk för perforationer och andra allvarliga komplikationer) (328). I selekterade fall rekommenderas därför tillägg av bevacizumab. Studien har dock kritiserats p.g.a. osedvanligt god effekt i kontrollarmen, där frågor kring inklusion och kostnadseffektivitet har framförts (329, 330).

Vid påverkat allmäntillstånd bör kombinationsbehandling undvikas och singelbehandling med cisplatin eller karboplatin övervägas som alternativ. Det finns klinisk erfarenhet av behandling med paklitaxel 80 mg/m2 veckovis, med god respons även inom tidigare strålbehandlat område, men denna behandling har bristande dokumenterad evidens. 

10.4 Adjuvant kemoterapi efter radiokemoterapi

I den pågående OUTBACK-studien (ANZGOG 0902/GOG 274/RTOG 1174) som ska inkludera 780 patienter, studeras tillägget av 4 cykler karboplatin AUC 5 + paklitaxel 155 mg/m2 efter avslutad radiokemoterapi vid cervixcancer i stadium IB1 med lymfkörtelmetastaser eller stadium IB2–IVA. Inklusionen beräknas preliminärt vara klar 2018.

 

10.5 NACT innan radioterapi

Det pågår en fas III-studie utgången från Cancer Research UK, där kemoterapi innan radiokemoterapi studeras (INTERLACE). Patienter med cervixcancer i stadium IB2–IVA (n = 770) randomiseras till direkt start av radiokemoterapi alternativt sex veckor veckovis karboplatin AUC 2 + paklitaxel 80 mg/m2 efterföljt av radiokemoterapi. Inklusionen till studien beräknas vara klar 2016.

 

10.6 Histologiska riskgrupper

10.6.1 Neuroendokrin cervixcancer (NEC)

Rekommendationer

  • Randomiserade, kontrollerade studier saknas som underlag för behandlings-rekommendationer vid neuroendokrin småcellig cervixcancer (NEC). Det finns bara små observationsstudier av låg evidensstyrka med osäkra skattningar (+)–(++).
  • NEC är en högmalign tumörtyp. Snabb remiss för eftergranskning av PAD av referenspatolog med kompletterande immunhistokemisk diagnostik är central.
  • PET-DT rekommenderas i primärdiagnostik p.g.a. hög metastaseringstendens (++).
  • NEC behandlas bäst med multimodal behandlingsstrategi med kirurgi, kombinationskemoterapi med etoposid/cisplatin (EP) + tillägg av radioterapi (++).
  • Kirurgi rekommenderas i tidigt stadium IA1–IB1 med resektabel tumör (++).
  • Radiokemoterapi rekommenderas vid stadium ≥ IB2 (++).
  • Cisplatin/etoposid rekommenderas alltid. Ges neoadjuvant och/eller postoperativt, eller övervägs inom definitiv radiokemoterapi vid primärtumör > 4 cm eller avancerad sjukdom (++).
  • Enbart kirurgi och/eller radioterapi utan kemoterapi rekommenderas inte p.g.a.nedslående behandlingsresultat (++).

 

Figur 14 Behandlingsstrategi vid neuroendokrin småcellig cervixcancer (NEC) (Modifierad efter Gardner 2011(332))

Neuroendokrina tumörer omfattar ett spektrum av olika tumörtyper som härstammar från det diffusa neuroendokrina cellsystemet. Gemensamt är att de uttrycker neuroendokrina markörer, oftast synaptofysin och kromogranin. Man särskiljer två huvudgrupper. Väl differentierade neuroendokrina tumörer (NET), dvs. carcinoid och atypisk carcinoid förekommer i ovarierna, men är sällsynta i cervix. Lågt differentierat högmalignt neuroendokrint carcinom (NEC) förekommer primärt i cervix eller corpus uteri. NEC kan förlora uttrycket av synaptofysin eller kromogranin. De allra flesta, upp till 90 %, uttrycker dock neuronspecifikt enolas (NSE) (331).

10.6.1.1 Differentialdiagnostik, klinik och utredning

Neuroendokrint småcelligt cervixcarcinom (SCNEC) är synonymt med småcellig cervixcancer, men måste skiljas från lågt differentierad skivepitelcancer med neuroendokrina inslag, samt från andra typer av småcelliga maligna tumörer, som kan uppstå i cervix som:

  • basaloid skivepitelcancer
  • embryonalt rhabdomyosarkom
  • lymfom
  • odifferentierat carcinom med ursprung i istmus uteri.

Differentialdiagnostiken bygger på immunhistokemiska färgningar. En sällsynt storcellig variant av neuroendokrin cervixcancer finns (LCNEC) (332, 333). SCNEC karakteriseras av hög mitosfrekvens, utbredda nekroser, lymfkärlsinvasion och ett starkt samband med HPV18.

SCNEC är nära besläktad med småcellig lungcancer morfologiskt, immunhistokemiskt och kliniskt. Tumörtypen kan förekomma samtidigt med vanlig skivepitelcancer eller adenocarcinom i cervix. Om inte enbart enstaka celler har neuroendokrin differentiering ska tumören klassas som neuroendokrint carcinom, eftersom det är den neuroendokrina komponenten som avgör prognosen om områden med karakteristiskt växtmönster och mikroskopisk bild ses.

NEC utgör cirka 1(–3) % av all cervixcancer (331, 334). Debutsymtomen är desamma som vid vanlig cervixcancer, men dessutom kan i sällsynta fall kliniska eller biokemiska tecken på ektopisk hormonproduktion förekomma, t.ex. av corticotropin (Cushings syndrom), vasopressin (SIADH, syndrome of inappropriate ADH secretion, ADH = antidiuretiskt hormon (vasopressin)), insulin, serotonin eller parathormon (331).

Diagnos kan ställas med cervixbiopsi, men blir uppenbar ofta först efter konisering eller hysterektomi. Utredning och stadieindelning är i princip densamma som vid vanlig cervixcancer, men risken för tidig lymfkärlsinvasion och tumörspridning är stor. Risken för hematogen spridning till lungor, lever, skelett och hjärna är också klart ökad. Därför rekommenderas PET-DT i den initiala diagnostiken (335). Däremot är inte DT hjärna nödvändig om inte lungmetastaser redan föreligger (336, 337). Observera att ordinarie FDG-PET avses och inte 5-HTP-PET (används vid t.ex. GI-/pankreas-NEC). 

10.6.1.2 Prognostiska faktorer

Tumörstorlek, stadium, förekomst av och antal lymfkörtelmetastaser samt ren neuroendokrin histologi och rökning är kopplade till prognos (338). Vid tidigt stadium av småcellig cervixcancer är cirka 36 % av patienterna långtidsöverlevare (339). Cirka 40 % av patienterna diagnostiseras i stadium I, 20 % i stadium II och cirka 50 % av patienterna har lymfkörtelmetastaser vid diagnos (334). Vid tidigt stadium behandlat med multimodal kombinationsterapi har en 3-årsöverlevnad på upp till 80 % rapporterats (337, 340), medan 3‑årsöverlevnaden vid lokalt avancerad eller spridd sjukdom är mycket låg (336).

10.6.1.3 Handläggning

Handläggningen av neuroendokrin småcellig cervixcancer influeras delvis av erfarenheterna från behandling av småcellig lungcancer. Kirurgi används dels för att få diagnos samt för att behandla tidig begränsad sjukdom. Publicerade data under senare år stöder användning av cisplatinbaserad kombinationskemoterapi, särskilt tillsammans med etoposid (EP) vid både småcellig och storcellig NEC. Initial responsrat är hög, 50–79 %, men recidiv eller progressiv sjukdom utvecklas ofta (334, 336, 341). Om radioterapi används, kombineras den oftast med EP-regimen, se avsnitt 10.6.1.5 Radiokemoterapi.

10.6.1.4 Kirurgi

Radikal hysterektomi med regional lymfkörtelutrymning rekommenderas vid tidigt stadium av NEC med resektabel primärtumör, som del i en multimodal behandlingsstrategi inkluderande kemoterapi och radioterapi (335, 336, 339, 340, 342).

10.6.1.5 Radiokemoterapi

Det finns inga prospektiva data som jämför kirurgi med primär radiokemoterapi vid små resektabla NEC-tumörer. Vid mer avancerad icke resektabel sjukdom är primär radiokemoterapi rimlig vid gott allmäntillstånd med samtidig etoposid/cisplatin (etoposid 40 mg/m2 + cisplatin 25 mg/m2/dag, 5 dagar/cykel, q2w, 4 cykler med start 2 veckor före RT) och brachyterapi. Hoskins rapporterade goda resultat med en sådan regim given vid NEC i stadium IA–IVB, men också mycket hög toxicitet (neutropeni grad 3–4: 70 %; emesis/diarré grad 4: 36 %). Fjärrmetastasering var den vanligaste formen av recidiv (28 %) och behandlingsresultatet var korrelerat till initial sjukdomsutbredning (337).

Ett alternativt behandlingsschema kan vara neoadjuvant etoposid/cisplatin 2–3 cykler enligt avsnitt 10.6.1.6, efterföljt av radiokemoterapi (alt. radioterapi), med beaktande av toxicitet, allmäntillstånd och tumörutbredning. 

10.6.1.6 Kemoterapi

Kemoterapi rekommenderas av många författare. Vid tidigt stadium rekommenderas adjuvant eller neoadjuvant kemoterapi. I första hand rekommenderas cisplatin/etoposid (EP) i enlighet med småcellig lungcancer, dvs. förslagsvis cisplatin 100 mg/m2 d1 + etoposid 100 mg/m2 d 1–3, q3w, men också regimer med cisplatindosen uppdelad på 3–5 dagar finns beskrivet.

Hos patienter som fick vinkristin/adriamycin/cyklofosfamid alternerande med etoposid/cisplatin (VAC/EP) rapporteras 68 % 5-årsöverlevnad jämfört med 33 % (p = 0,0078) i gruppen som fick cisplatin/vinblastin/bleomycin (PVB) (338). Andra författare har rapporterat liknande resultat. De förbättrades inte av radioterapi (336). I en sammanställning var 3-årsöverlevnaden 83 % efter adjuvant kemoterapi jämfört med 0 % om inte sådan gavs (340).

Vissa författare har föreslagit neoadjuvant kemoterapi, men jämförelser med enbart postoperativ adjuvant kemoterapi saknas (343, 344).

10.6.1.7 Radioterapi

Enbart adjuvant bäckenbestrålning efter kirurgi vid positiva lymfkörtlar eller andra högriskfaktorer visade nedslående resultat i en liten studie av 14 patienter. Alla fick recidiv och 12 av 14 rapporterades döda (345). I flera andra studier rapporterades liknande resultat. Endast patienter med små primärtumörer och som fick radioterapi överlevde (338, 339). Dessa studier inkluderade inte kemoterapi och stöder inte användning av enbart adjuvant radioterapi efter kirurgi vid NEC.

Profylaktisk radioterapi mot hjärnan används vid småcellig lungcancer och har föreslagits även vid NEC. Dock har studier visat en relativt låg frekvens av hjärnmetastaser vid NEC, och de har påvisats bara i närvaro av lungmetastaser, varför profylaktisk hjärnbestrålning endast rekommenderas i denna situation (331, 336, 337).

10.6.1.8 Behandling vid avancerad sjukdom och recidiv

Kombinationskemoterapi med etoposid/cisplatin i tillägg till samtidig radioterapi kan användas vid avancerad sjukdom (337). Stadium var enda prediktiva faktor för sjukdomsfri överlevnad. Treårsöverlevnaden var 80 % vid stadium I–II och 38 % vid stadium III–IV. Patienter med fjärrmetastasering eller recidiv kan behandlas med alternerande EP-/VAC-regim (kombinationen vinkristin/doxorubicin/cyklofosfamid) som vid småcellig lungcancer (190, 337). Även topotekan kan övervägas (346) och karboplatin/paklitaxel (337) vid recidiv eller spridd sjukdom.