Gällande vårdprogram

Fastställt av Regionala cancercentrum i samverkan 2017-06-14

7. Kategorisering av tumören

7.1 Stadieindelning

7.1.1 Stadieindelning av cervixcancer enligt TNM och FIGO år 2009 (98)

TNM

FIGO

 

T1

Stadium I

Tumör begränsad till cervix. Ingen hänsyn tas till utbredning i corpus.

T1a

Stadium IA

Endast mikroskopiskt identifierad stromainvasion.

T1a1

Stadium IA1

Invasionsdjup ≤ 3 mm. Utbredning ≤ 7 mm.

T1a2

Stadium IA2

Invasionsdjup ≤ 5 mm. Utbredning ≤ 7mm.

T1b

Stadium IB

Mikroskopiska lesioner större än stadium IA eller makroskopiska lesioner begränsade till cervix.

T1b1

Stadium IB1

Makroskopiska lesioner ≤ 4 cm i utbredning.

T1b2

Stadium IB2

Makroskopiska lesioner > 4 cm i utbredning.

 

 

 

T2

Stadium II

Utbredning utanför cervix/corpus, men har inte nått bäckenväggen eller nedre 1/3 av vagina.

T2a

Stadium IIA

Växt i övre 2/3 av vagina men inte i parametrier.

T2a1

Stadium IIA1

Klinisk tumör med största diameter ≤ 4 cm.

T2a2

Stadium IIA2

Klinisk tumör med diameter > 4 cm.

T2b

Stadium IIB

Utväxt i parametrier.

 

 

 

T3

Stadium III

Utbredning till bäckenväggen eller nedre 1/3 av vagina. Hydronefros eller tyst njure utan annan känd orsak.

T3a

Stadium IIIA

Tumör har nått nedre 1/3 av vagina men inte bäckenväggen.

T3b

Stadium IIIB

Tumör har nått bäckenväggen och/eller hydronefros och/eller tyst njure.

 

 

 

T4

Stadium IV

Tumörutbredning utanför lilla bäckenet och/eller klinisk överväxt på blås- eller rektalslemhinna.

T4a

Stadium IVA

Överväxt på intilliggande organ.

T4b

Stadium IVB

Fjärrmetastasering. Även paraaortala lymfkörtelmetastaser räknas som fjärrmetastaser.

Endast klinisk undersökning och konventionell bilddiagnostik får ligga till grund för stadieindelningen.

Ockult cervixcancer (oväntad diagnos av cervixcancer vid kirurgi med annan indikation) kan inte stadieindelas. Kan beskrivas i enlighet med TNM-klassifikationen som t.ex. pT1b1 för adekvat informationsöverföring mellan vårdgivare, men registreras som okänt stadium.

7.1.2 Stadieindelning av vaginalcancer enligt TNM (99) och FIGO år 2002 (100)

TNM

FIGO

 

TX

 

Primärtumör kan inte bedömas

T0

 

Inga hållpunkter för primärtumör

Tis

0

Cancer in situ, intraepitelial neoplasi grad III (VaIN III)

T1

I

Tumören begränsad till vaginalväggen

T2

II

Tumören engagerar subvaginal vävnad, men når inte bäckenväggen

T3*

III

Tumören växer ut på bäckenväggen

 

IV

Tumören har spridit sig utanför bäckenet eller involverar angränsande organ (blåsa och tarm)

T4

IVA

Tumören växer över på närliggande organ (blåsa och/eller tarm)

M1

IVB

Fjärrmetastaser föreligger

*Om det föreligger lymfkörtelmetastaser i T1–T2 klassificeras dessa som T3 (motsvarande FIGO stadium III).

TNM: T = Tumör, N = Nodes (lymfkörtlar), M = Metastaser 

 

7.1.3 Patologi

Klassifikationen inom histopatologi för cervix- och vaginalcancer grundar sig på World Health Organization Classification of Tumours of the Female Genital Tract, 2014 (101). För utförlig information, se vidare bilaga 7, KVAST-dokument, Cervix histopatologi.

 

7.1.4 Patologins roll i den diagnostiska processen

Patologens uppgift är att utifrån insänt material komma fram till en histopatologisk diagnos som klinikerna kan använda till att bedöma prognos och därmed vidare handläggning av patienten. Patologen gör en sammantagen morfologisk bedömning av förändringarnas utbredning och gradering som förutsätter kliniska data på remissen samt tillräcklig mängd och kvalitet på det insända materialet. I den diagnostiska processen är därför kommunikation mellan klinikerna och patologen av största vikt.

7.1.5 Anvisningar för provtagarens hantering av provet

7.1.5.1 Biopsi

Biopsier och skrapmaterial bör omedelbart fixeras i 10 % neutral buffrad formalin (4 % formaldehyd). Storleken är ofta 47 mm i största diameter och cirka 24 mm i tjocklek. Om så önskas kan man skicka materialet på papper orienterat. Vid allt för små biopsier kan man missa en HSIL-förändring.

7.1.5.2 Slyngkon

Det är optimalt om en "hel" slyngkon öppnas vid kl. 12 i färskt tillstånd och nålas på korkplatta. Om detta görs av operatören eller på labb beror på om konen kan skickas färsk till labb inom tillräckligt kort tid för att inte riskera autolys. Hantering av en oöppnad och fixerad kon är mindre optimalt. Om konen går sönder eller tas ut i flera delar är ändå montering av värde, för att underlätta orienteringen av preparatstyckena. I så fall anges orienteringen av de uppnålade fragmenten av inremitterande läkare. 

Små och tunna slyng- eller laserpreparat uppvisar ofta termiska skador i resektionsytorna. Slemhinnan och underliggande stroma krymper olika mycket vid fixering vilket leder till att preparatet kan deformeras. Preparatet blir då svårt att orientera vid hanteringen på laboratoriet, och detta kan inverka negativt på bedömbarheten, i synnerhet avseende HSIL/AIS relation till resektionsytorna. 

I en ”hel” kon orienterad enligt remiss och uppnålad på kork, kan resektionsytorna oftast bedömas och orienteras på ett bra och säkert sätt.

7.1.5.3 Hysterektomi 

Det är optimalt om rutiner finns för transport av färskt operationspreparat från operationssalen till patolog-labb, och att labbet får resurser och utrymme för säkert omhändertagande av färska preparat. Om transporten kan ske under samma dag kan preparatet skickas direkt. Om labbet är stängt kan preparatet förvaras i kylskåp i +4° C under natten och sedan transporteras till nästa dag. 

Det är viktigt att ett preparat inte står ofixerat i rumstemperatur. Ett preparat bör inte heller stå i +4° C mer än 24 timmar. Uterus bör öppnas för att möjliggöra bra fixering med formalin. 

Om preparatet är tjockt eller om tumören är stor (>2 cm) bör man snitta in i den så att formalin kan komma in i preparatet.  Det finns flera sätt att öppna en uterus och i bästa fall utvecklas lokala rutiner för detta.

7.1.6 Anamnestisk remissinformation

Informationen på remissen bör vara läslig och rätt placerad i enligt med lokala bestämmelser. 

För optimal morfologisk bedömning krävs i anamnesdelen:

  • Klinisk frågeställning och indikation för åtgärden.
  • Ev. tidigare behandling
  • Relevanta tidigare PAD och relevanta uppgifter om cervikal screening-sjukhistoria (om tillgänglig). 
  • Ev. graviditet, smittsamma sjukdomar, amningsatrofi, gestagenbehandling.
  • Klinisk beskrivning av förändringen/förändringarna.
  • Kolposkopiskt fynd (ev. SWEDE-score), alt “blinda” biopsier och eventuell kolposkopisk misstanke om invasivitet.
  • Vid biopsier: om patienten är 27 år eller yngre och det behövs indelning i HSIL(CIN2) och HSIL(CIN3) anges det med fördel i anamnesen.

7.1.7 Klassificering av tumören

Differentieringsgrad och subtyp av skivepitelcancer samt även adenocarcinom har ingen prognostisk betydelse, och har heller ingen betydelse för stadieindelningen, som är basen för terapin. Ovanliga histologiska subtyper (annat än skivepitel-, adeno- och andenoskvamös cancer) bör diskuteras på multidisciplinär konferens (MDK) samt då det slutgiltiga PAD-svaret avviker från det ursprungliga, vilket kan ha betydelse för behandlingen. Patologen ansvarar för att anmäla förändrad bedömning till MDK. Man får då möjlighet att väga in även andra variabler, som kärlinväxt, storlek och invasionsdjup. Multifokal tumör vid såväl skivepitelcancer som adenocarcinom bör diskuteras på MDK. 

Figur 6. Cervixepitel med olika dysplasi-grader och övergång i cancer (102).

7.1.8 Skivepitelförändringar i cervix

7.1.8.1 Icke-invasiva skivepitelförändringar i cervix

Utvecklingen av skivepitelcancer i cervix sker huvudsakligen i två steg (103). Det första steget är HPV-infektion, vilket är vanligt och förekommer hos många kvinnor. De flesta infektioner försvinner spontant. Dessa kallas ”övergående” infektioner. Ett litet antal infektioner kommer att kvarstå och genomgå neoplastisk transformation av den infekterade cellen (figur 6). Dessa kallas ”persisterande” infektioner och innebär en betydande risk för cancerutveckling. Utvecklingen av skivepitelcancer i vagina följer en likadan process.

År 1968 beskrev Richart skivepitelförändringar utifrån deras mikroskopiska utseende och delade upp dem i ”cervical intraepitelial neoplasi” (CIN). Han graderade dem CIN 1 för lätt skivepiteldysplasi, CIN 2 för måttlig skivepiteldysplasi och CIN 3 för grav skivepiteldysplasi/skivepitelcancer in situ. Samma trestegs-nomenklatur har anpassats till vagina, med benämningen ”vaginal intraepitelial neoplasi” (VaIN).

År 2014 publicerade WHO den senaste ”Classification of Tumours of the Female Genital Tract” (101) där den tidigare trestegs-nomenklaturen CIN 1, 2, 3, är ersatt med en tvåstegs-nomenklatur: 

  • låggradig skvamös intraepitelial lesion (LSIL), som motsvarar CIN 1 
  • höggradig skvamös intraepitelial lesion (HSIL), som motsvarar CIN 2 och CIN 3. 

Biologiskt motsvarar LSIL en ”övergående” infektion och HSIL en ”persisterande” infektion. Samma gäller vagina, där LSIL motsvarar VaIN 1 och HSIL motsvarar VaIN 2 och VaIN 3.

För närvarande används CIN 1, 2, 3-nomenklaturen i Sverige. Det pågår diskussioner om att övergå till den ovannämnda tvåstegs-nomenklaturen.

De flesta HSIL är makroskopiskt osynliga, förutom papillärt växande varianter. Synliga förändringar gör att man måste överväga invasion, särskilt tillsammans med blödningssymtom eller ulceration.

7.1.8.1.1 Invasiv skivepitelcancer i cervix

 

Skivepitelcancer, UNS

         Keratiniserande

         Icke-keratiniserande

         Papillär

         Basaloid

         Vårtig

         Verrukös

         Skivepitel-Övergångsepitel

Lymfoepiteliom-lika

Glassy-cell carcinoma (adenoskvamös)

 

7.1.8.2 Glandulär neoplasi i cervix

7.1.8.2.1 Adenocarcinom in situ (AIS)

Merparten av cervikala adenocarcinom, minst 94 %, är HPV-relaterade, vanligast är typerna 16 och 18. HPV-typ 18 är vanligare i den glandulära neoplastiska processen än typ 16. Det finns dessutom varianter med intestinal, gastrisk m.fl. differentiering som ofta är HPV-negativa. ”Minimal deviation adenocarcinom” är också HPV-negativ. 

Noteras att term "glandulär dysplasi" rekommenderas ej. Epiteliala förändringar som inte uppfyller kriterier för adenocarcinom in situ har oklar biologi och låg reproducerbarhet. De flesta är reaktiva i sin natur på grund av inflammation.

7.1.8.3 Invasivt adenocarcinom, UNS

 

Endocervikalt adenocarcinom, vanlig typ

Mucinös cancer, UNS

Mucinös cancer, gastrisk typ

Mucinös cancer, intestinal typ

Mucinös cancer, signetringscell-typ

Villoglandulär cancer

Endometrioid cancer

Klarcellig cancer

Serös cancer

Mesonefrisk cancer

7.1.9 Övriga epiteliala tumörer

 

Adenoid basalcellscancer

Adenoidcystisk cancer

Neuroendokrina tumörer

7.2 Patologi vid vaginalcancer

För övrig text om vaginalcancer, se kapitel 11 Primär vaginalcancer.

7.2.1 Vid operation

Preparatet nålas upp på en korkskiva för att minska deformering. (OBS! Använd inte frigolitplatta som inte släpper fram formalinet och inte håller nålarna på plats.) Bifoga en skiss över orienteringen. Preparatet fixeras i formalinmängd (4–6 % buffrad formalin) motsvarande 10 ggr volymen (sedvanlig metod).

Vid utskärning: Mät preparat och tumör samt minsta avståndet till resektionskanterna. Bitar tas från djupaste tumörväxten, största tumörutbredningen samt minsta resektionskanterna mot sidokanterna och mot djupet.

I PAD-svaret bör anges:

  • Tumörtyp och differentieringsgrad
  • Yt-utbredning
  • Invasionsdjup
  • Tumörfria marginaler mot djupet och sidoresektionskanterna.
  • Antal lymfkörtlar totalt resp. med metastas, från respektive lymfkörtelstation.

7.2.2 Skivepitelcancer

Data är otillräckliga för att definiera superficiellt invasiv skivepitelcancer i vagina (LAST project, Lower Anogenital Squamous Terminology) (103).

Makroskopiskt: Oftast exofytiskt växande, ulcererad tumör. Mindre frekvent är ett endofytiskt växtsätt. 

För diagnos krävs frånvaro av samtidig cancer i vulva eller vagina, vilket ses i 30 %, samt 5–10 års marginal till tidigare cervix- eller vulvacancer. 

In situ-komponent är mindre vanlig än i cervix. 

Olika subtyper finns, t.ex. verrukös, vårtig, papillär och basaloid. Den mest frekventa tumörtypen är medelhögt differentierad icke keratiniserande skivepitelcancer.

Prognos: Kliniskt stadium är viktigast. 

7.2.3 Klarcellscancer

Vaginal klarcellscancer är mycket sällsynt. Två tredjedelar av patienterna är yngre än 40 år. Viss koppling finns till DES-påverkan in utero (diethylstilbestrol).

Tumörer utvecklas vanligen anteriort och i övre tredjedelen av vagina. 

Oftast tubulocystiskt alternativt solitt eller blandat växtsätt. Den dominerande celltypen är vanligen celler med ljus/klar cytoplasma som innehåller riklig mängd intracytoplasmatiskt glykogen eller ”hobnail-celler” med sparsam cytoplasma, men flata celler. Vakuoler eller eosinofil, granulär cytoplasma finns också. Cellkärnan visar varierande grad av atypi. Låg mitotisk aktivitet.

Slem kan ses i lumen men inte intracytoplasmatiskt.

Differentialdiagnoser: Mikroglandulär hyperplasi, Arias-Stellas fenomen, endodermal sinustumör, metastatisk njurcancer.

Immunhistokemi: Positiv för CK7, CAM5.2, 34beta E12, CEA, CA-125 och HNF-1b med varierande positivitet för ER och negativitet för CK20 och PR. 

7.2.4 Övriga adenocarcinom

Övriga adenocarcinom i vagina är ovanliga:

  • Endometrioid cancer 
  • Mucinös cancer
  • Mesonefrisk cancer
  • Adenoskvamös cancer
  • Höggradig neuroendokrin cancer 

7.2.5 Övriga

Övriga tumörer i vagina är mycket ovanliga.

7.2.5.1 Mesenchymala tumörer

  • Leiomyosarkom 
  • Rhabdomyosarkom 
  • Embryonalt rhabdomyosarkom 
  • Odifferentierat sarkom

7.2.5.2 Bifasiska tumörer

  • Adenosarkom 
  • Carcinosarkom

7.2.5.3 Malignt melanom 

Ovanlig tumör i vagina (ca 4 % av maligna tumörer i vagina). 

Hanteras som motsvarande vulvatumör.

Tumören utvecklas oftast i anterior och lateral vaginal vägg i distala vagina. Oftast ses ett nodulärt eller polypoitt växtsätt. 

Prognos och prediktiva faktorer: Prognosen är dålig. Bästa prediktiva faktorn är tumörstorlek. Tumörens tjocklek har mindre signifikans i prognosen. 

 

7.3 Referenser

1. Kurman RJ, Carcangui ML, Herrington CS, Young RH, eds. WHO Classification of Tumours of the Female Reproductive Organs. Lyon: IARC; 2014.

2. Blomberg M, Friis S, Munk C, Bautz A, Kjaer SK, The Journal of infectious diseases 205 (10) (May 15, 2012).

3. Darragh TM, Colgan TJ, Cox JT, et al., Journal of lower genital tract disease 16 (3) (Jul, 2012).

4. Stoler MH, JAMA : the journal of the American Medical Association 287 (16) (Apr 24, 2002).

5. Galgano MT, Castle PE, Stoler MH, Solomon D, Schiffman M, American journal of clinical pathology 130 (1) (Jul, 2008).

6. Stoler MH, Vichnin MD, Ferenczy A, et al., International journal of cancer. Journal international du cancer 128 (6) (Mar 15, 2011).

7. Moscicki AB, Ma Y, Wibbelsman C, et al., Obstetrics and gynecology 116 (6) (Dec, 2010).

8. W Glenn McCluggage: Histopathology 2013, 62, 138-160. 

9. Crum-Nucci-Lee : Diagnostic Gynecologic and Obstetric Pathology, 2011. 

10. Conner MG, Richter H, Moran CA et al. Small cell carcinoma of the cervix: A     clinicopathologic and immunihistochemical study of 23 cases. Ann Diagn Pathol 2002;6:345-8

11. Klaes R, Tibor Friedrich, Dimitry Spitkovsky et al. Overexpression of p16INK4A as a  specific marker for dysplastic and neoplastic epithelial cells of the cervix uteri. Int J Cancer 2001;92(2):276-84)

12. Rosai J, Sobin LH (Eds.) Tumors of the Cervix, Vagina, and Vulva. Armed Forces Institute of Pathology, 1992.

Ref: Diagnostic Gynecologic and Obstetric  Pathology, Crum et. Al 2nd ed.13. Ref. Sobin LH, Wittekind Ch (Eds.) TNM Classification of Malignant Tumours. Sixth ed., Wiley-Liss, 2002

14. Kurman: Tumors of the Cervix, Vagina, and Vulva (Vol 13)

By Robert J. Kurman, Brigitte M. Ronnett, Mark E. Sherman, and Edward J. Wilkinson, ,2010, 431 

15. Lynn Hirschowitz, Marisa Nucci, Richard J Zaino : Problematic issues in the staging of endometrial, cervical and vulval carcinomas. Histopathology, 2013: Vol 62, 176-202.

16. Kurman et al.: WHO Classification of Female Reproductive Organs, 2014.

17. Teresa M. Darragh et al.: The Lower Anogenital Squamous Terminology Standardisation Project for HPV-Associated Lesions: Background and Concensus Recommendations From the College of American Pathologists and the American Society for Colposcopy and Cervical Pathology 

18. Galgano MT et al: 2008 Can HPV-16 genotyping provide a benchmark for cervical biopsy specimen interpretation? Am J Clin Pathol 130:65-70.

19. Pathology of the Female Reproductive Tract, Mutter, Prat, 3rd ed.